PL32553B1 - Sposób wytwarzania zwiazków o dzialaniu kortyny wzglednie ich produktów - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku niniejszego jest sposób wytwarzania zwiazków o dzia¬ laniu kortyny wzglednie produktów po¬ srednich, sluzacych do wytwarzania tych zwiazków. Zwiazki wytwarzane wedlug wynalazku niniejszego naleza do szeregu pregnanowego, przy czym r-dzen eyklopen- tanowy posiada lancuch boczny z ugrupo¬ waniem —CO—CH2OH, które moze istniec równiez w formie enolowej o wzorze C[OR)=CH.OR,.przy czym litera R oznacza reszty kwasowe albo weglowodo¬ rowe, jak np. grupy alkylowe, arylowe iltd.; mmie(j lub bardziej uwodorniony szkielet fe- nanitremowy zawiera, jako podstawniki, dwie grupy metylowe, jedna wodorotleno¬ wa, albo jeden atom tlenu przy atomie we¬ gla 3 pierscienia A i ewentualnie inne je¬ szcze grupy wodorotlenowe wzglednie pod¬ stawione grupy wodorotlenowe albo pod¬ stawniki tlenowe. Jako przyklady zwiaz¬ ków wedlug wynalazku niniejszego moga sluzyc zwiazki o wzorach nastepujacyoh: CH2OH CH, CO CH3 ROCHJOH //\/\/ O CH2OH Cffa CO RO /\/%/ CH*OH CH» CO //\//\/ Y X W tych wzorach litera R oznacza wo¬ dór wzglednie -grape acylowa, mp. acety- lowa, propionylowa, albo reszte weglowo¬ dorowa, jak np. metylowa lub etylowa, al- kyloiwa albo arylowa, np. fenylowa, litera zas X wzfglednie Y oznacza wodór, tlcn, grupe wodorotlenowa albo podstawiona grupe wodorotlenowa wzglednie taka gru¬ pe, jiafca przez zamydlenie mozna przepro^ wadzic w grppe wodorotlenowa, przy czym podstawniki te moga sie znajdowac przy dowolnym atomie wegla szkieletu pierscie¬ niowego. A zatem litery X, ¥ oznaczaja za- H H H równo ,=o, jak i \ i. przy H OH Rf czym R' oznacza grupe, która przez hydro¬ lize mozna przeprowadzic w grupe wodo¬ rotlenowa.Wytwarzanie tego rodzaju zwiazków uskutecznia sie w ten sposób, ze na nasy¬ cone albo nienasycone w szkielecie pier¬ scieniowym zwiazki szeregu pregnanowego z nienasyconym lancuchem bocznym przy 17-ym atomie wegla o budowie nastepu¬ jacej CH2 CH, CH CH3\ OH y R— przy czym litera R oznacza / \ H wzgled- Off nie ugrupowanie dajace siie przeprowadzic H w przytoczone powyzej ugrupowanie <^ , R! w którym R' oznacza z kolei reszte estro¬ wa albo eterowa, albo tez litera R ozna¬ cza atom tlenu, dziala sie srodkami przy¬ laczajacymi tlen, zwlaszcza kwasem nad- benzoesowym C6H5COOOH albo nadftalo- COOH wym C6//4 \ W razie obecnosci COÓOH w szkielecie pierscieniowym innego wiaza¬ nia podwójnego, do którego przylaczanie - ? -tlenu albo grup wodorotlenowych nie jest pozadane, zaileoa sie zabezpieczyc to po¬ dwójne mazanie w pierscieniu w zwykly sposób, nip. przez przylaczenie chlorowca lub chlorowcowodoru.Na tak Otrzymane zwiazki, zawierajace pierscien tlenku etylenu i | 0 dziala -ex I sie srodkami hydrolizujacymi. Mozna jednak równiez jako materialy wyjsciowe siloso¬ wac odirazu zwiazki winylowe i bezposred¬ nio przeprowadzac je w zwiazki typu gli- kólowego dzialajac na nie np. nadtlenkiem wodoru, kwasem nadoctowym CH3COOOH w postaci roztworu w lodowatym kwasie octowym albo podobnymi srodkami, jak np. cziterojtlenkiem osmu, odpowiednimi do przylaczania dwóch grup OH do podwój¬ nego wiazania laczacego dwa atomy Wegla.Przy uzyciu czterotlenku osmu wytworzo¬ ny ester cyklopentanowielohydrofenantre- nowinyloosmowy rozklada sie w znany sposób przez potraktowanie srodkami re¬ dukujacymi, np. siarczynem sodu, i w ten sposób otrzymuje sie odpowiedni alkohol wielowartosciowy, 'bogatszy o 2 grupy wo¬ dorotlenowe.Równiez i w tym przypadku nalezy w razie obecnosci w szkielecie pierscienio¬ wym innego wiazania podwójnego, do któ¬ rego niepozadane jest przylaczanie grup' wodorotlenowych, zabezpieczyc je w zwy¬ kly wyzej opisany sposób. Jezeli jednakze w polozeniu 3 znajduje sie grupa ketonowa, a jakp srodek przylaczajacy tlen stosuje sie czterotlenek osmu, to zabezpieczanie wiazania podwójnego, laczacego ze soba dwa we^le znajdujace sie w polozeniu 4—5, jest zbyteczne, poniewaz tutfij przy¬ laczanie grup wodorotlenowych zachodzi jedynie w lancuchu bocznym, jak np. przy uzyciu 77-winyloandrosltenol-i7-onu-3. Moz¬ na równiez przylaczac np. kwas podichllo- rawy i zastepowac dhilorowiec grupa wo¬ dorotlenowa.W ten sposób otrzymuje sie zwiazki za¬ wierajace trzy sasiadujace ze soba grupy wodorotlenowe, a wiec stanowiace pochod¬ ne igliceryny CH2OH CH, CHOH I OH y Te pochodne gliceryny mozna poddawac procesowi odszczepiania wody, przy czym wyzyskuje sie mniej trwale zwiazanie trze¬ ciorzedowej grupy wodorotlenowej; przez podwyzszanie temperatury, np. przez ogrzewanie tych zwiazków pod zmniejszo¬ nym cisnieniem, albo przez dodawanie srodków odszczepiajacych wode, jak, np. bezwodnego siarczanu mifedzi, kwasów mi- neriaJlnyoh lub kwasu nirówkowego, albo tez przez stosowanie obydwu tych zabiegów powodulje sie odszczepienie tylko jednej czasteczki wody, przy czym mieszane aillko- hole przedhodza w ketonOalkohóle o wzo¬ rze nastepujacym: CHa CH2OH CO /' \ Podany tytulem przykladu przdbieg reak¬ cji mozna wyjasnic za pomoca wzorów na¬ stepujacych: — 3 —CH2 CH* CH H HO CH3 CH I OH \ kwas nadbenzoesowy H 17-winyloandrostandiol-3-17 HO CH, CH CH OH Tlenek Hydroliza CHJOH CH2. OH CHo CH.OH Glikol — 4 —CH, CH, CH% CH \—0H Br CH, CH CH, 2 HO Br | ? Br -OH -H.0 CH2. OH CH, CO CH, H OsO.CHs—OH CH,— OH HO CH, CH, CH.OH Loff Zn HO CH3 Br CHZ CH—OH \—OH BrWyzej podane materialy wyjsciowe mo¬ ga w szkielecie pierscieniowym zawierac jesizicze ponaldto grupy wodorotlenowe wzglednie podsltawione grupy wodorotleno¬ we albo podstawniki tlenowe. Moiga one byc pochodzenia dowolnego; np. mozna je Otrzymywac przez czesciowe uwodornianie odpowiednich potrójnie nienasyconych zwiazków, np. dzialajac na /7-ketoetiocho- lany acetylenem w obecnosci potasowców w postaci metalu, co jest przedmiotem pa¬ tentu nr 27930. Mozna te zwiazki otrzymy¬ wac jednak bezposrednio z odpowiednich zwiazków etiocholanowyah, jezeli np. spo¬ sobem wedlug patentu nr 27130 wprowa¬ dzi sie /7-ketoeltioeholany w reakcje z nie¬ nasyconymi zwiazkami metaloorganicz¬ nymi. ' * - .Nazwa,,zwiazki szeregu etiocholanowego" oznacza w niniejszym przypadku nasycone lub nienasycone w iszkielecie pierscienio¬ wym zwiazki wlasciwego szeregu etiochoia- noiwego, jak równiez tak zwanego szeregu etioallochólanowego. Na zwiazki winylowe, klóre mozna otrzymywac wedlug powyz¬ szych patentów, np. /7-winyloandrostan- dM-3,/7 w odpowiednim rozpuszczalniku, np. w chloroformie, dziala sie nadmiarem srodka utleniajacego, np. kwasu nadben- zoesowego w chloroformie, po reakcji skladników w ciagu dluzszego czasu prze¬ rabia sie mieszaninie reakcyjna w zwykly sposób i otrzymuje sie zwiazek bogatszy o" 1 atom tlenu, a mianowicie tlenek /7jwinyloaindrostandiolu-3,77.Jezeli jako material wyjsciowy bedzie sie stosowalo i7-winyloandrostenjdiol-3,i7, to z mieszaniny reakcyjnej da sie wyosob¬ nic zwiazek bogatszy o 2 atomy tlenu, któ¬ ry mozna uwazac za dwutlenek 77-winylo- androstendiolu-3,/7 i w którym oprócz mo¬ stku tlenowego w lancuchu bocznym pi-zy 17-yim atomie wegla znajduje sile ijeszcze 1 mostek tlenowy w szkielecie 'pierscienio- wym.Jezeli natomiast "wiazanie podwójne w pierscieniu zabezpieczy sie w odpowiedni sposób, np. przez przylaczenie chlorowca, jak np. bromu albo chlorowcowodoru, to równiez i w tym przypadku otrzymuje sie tylko jeden zwiazek bogatszy o 1 atom tlenu, a mianowicie w przypadku przyla¬ czenia bromu — tlenek 77-winylodfwuhro- mo-5,6-androstandilolu-3,i7, który mozna w zwykly sposób odbromowac, np. za po¬ moca pylku cynkowego, przy czym po¬ wstaje zwiazek nienasycony.Jezeli jako materialy wyjsciowe do wytwarzania zwiazków typu glikolowego stosulje sie takie tlenki zwiazków winylo¬ wych, jakie oprócz mostku tlenowego w lancuchu bocznym przy 17-ym atomie we¬ gla zawieraja jeszcze jeden mostek tleno¬ wy w szkielecie pierscieniowym, wzgled¬ nie takie zwiazki winylowe, jakie oprócz wiazania podwójnego, którym polaczone ze soba sa dwa atomy wegla w lancuchu bocz¬ nym, posiadaja jeszcze jedno wiazanie po- d^YÓjne, laczace ze soba dwa wegle w szkie¬ lecie pierscieniowym, to przy wykonywa¬ niu sposobu wedlug wynalazku mozna otrzymywac zwiazki z dwiema grupami $li- kolowymi w czasteczce. Na przyklad gru¬ pe wodorotlenowa, znajdujaca sie w szkie¬ lecie pierscieniowym w polozeniu 3, mozna w ciagu procesu, np. przes utlenianie, prze¬ prowadzac w grupe ketonowa.Mozna równiez otrzymywac zwiazki bo¬ gatsze w tlen vw Iten sposób, ze na zwiazki szeregu pregnanowego z nienasyconym lan¬ cuchem bocznym o wzorze CHa-Hal HO- \/\/ - 6 —dziala sie chlorowcowodorem przylaczajac go do podwójnego wiazania pomiedzy dwo¬ ma atomami -we^la w lancuchu ibocziiym i wytworzony dhlorek w znany sposób (po^ równac nip, Houben-Weyla „Die Methoden der Organisehen Chemie" 1923; tom III, str. 37^43), np. przez zmydlanie, prze¬ prowadza sie w alkohol drugorzedbwy.Przyklad I. 1,6 ,g 3,/7-dwuoksy-77-ete- nyloandrositanu rozpuszcza sie w 30 cm3 dwuoksamu i zadaje 1,5 g czterotlenku os- mu. Po kilkii godzinach wytraca sie mialki czarny osad, który po 4 dniach odsacza sie.Ten odsaczony ester osmu w roztworze alkoholowym ogrzewa sie z siarczynem so¬ dowym w ciagu godziny pod chlodnica zwrotna. Nastepnie osad odsacza sie i wy¬ gotowuje z alkoholem. Przesacze alkoho^ lowe zageszcza sie pod zmniejszonymi cis¬ nieniem i pozostalosc kilkakrotnie luguje eterem. Wyciagi te kilkakrotnie przemywa sie woda i odparowuje. Otrzymuje sie w ten sposób 3,/7,20,2i-czterooksyalilopreg- nan. Otrzymany zwiazek mozna oczyscic przez przekrystaliizowanie z octanu etylu.Wykazuje on wówczas punikt topnienia 230—232°C, Przyklad II. 3,69 g 3,/7-dwuoksy-/7- etenyloapdrostanu rozpuszcza sie w chlo¬ roformie i po dodaniu 7 g jednonadkwasu ftalowego w 90 cm3 chloroformu przecho- wuije w ciemnosci w /temperaturze pokojo¬ wej. Po uplywie 12 godzin zuzyta zostaje teoretyczna ilosc, tj. 2,1 g wspomnianego nadkwasu. Nastepnie produkt reakcji roz¬ puszcza sie w eterze i przemywa roztwór eterowy rozcienczonym lugiem. Po odpa¬ rowaniu eteru pozostalosc przekrystalizo- wuije sie z rozcienczonego etanolu. Otrzy¬ muje sie z wydajnoscia wynoszaca 2,6 g tlenek 3,/7-dwuoksy-77-etylenoandrosteno- wy o punkcie tcpniiemjia 182°C.Przyklad IIL 0,2 .g 3,J/7-dwuoksy-./7- tlenkoetylienoandirostanu ogrzewa sie z 4 cm3 wody w ciagu *20 godzin w piecu bombowym do 190—200°C. Wytworzony produkt reakcji rozpuszcza sie w eterze, » roztwór eterowy suszy sie i odparowuje wieksza czesc eteru. Podczas odparowywa^ nia wydziela sie powstaly czterooksyallo- pregnan, który siie odsacza. Mozna go oczyscic przez krystalizacje z eteru albo z mieszaniny metanolu z eterem.Przeklad IV. 1,1 g 45-/7-0tenylo-3,/7- -dwiuoksyandrostenu rozpuszcza sie w 100 cm3 czterochloricu wegla i 200 cm3 eteru.Do roztworu tego dodaje sie w ciagu 60 mi¬ nut 0,5687 g bromu (2 atomy) rozpuszczo¬ nego w 26 cm3 czterochlorku wegla, w tem¬ peraturze 0^5°C. Po dodaniu 1 g cztero¬ tlenku osmu pozostawia sie mieszanine re¬ akcyjna w spokoju w ciagu 4 dni. Po uply¬ wie* tetgo czasu powstaly osad odsacza sie.Otrzymuje sie 2 g osadu, który ogrzewa sie do wrzenia W ciagiu godziny w 300 on8 etanolu z 8 g pylku cynkowego. Nastepnie mieszanine reakcyjna odsacza sie od pyl¬ ku cynkowego i gotuje przesacz, jeszcze w ciagu 2 godzin po dodaniu wodnoalko- holowego roztworu siarczynu sodowego. Po uplywie tego czasu przesacza sie i prze¬ sacz luguje eterem. Roztwór eterowy prze¬ mywa sie woda, suszy, a pozostalosc otrzy¬ mana po odparowaniu eteru przekrystali- zowuje sie z octanu etylu. Otrzymany zf5-pregnenotetrol [3, 17, 20, 21) topnieje w temperaturze 229°C. <* \ Przyklad V, 2 g zl4-/7-etenyloandrosta- n ru i zadaje 1 molem (1,63 g) czterotlenku osmu. Wkrótce straca sie oliwkowozieloiny ester osmu. Po dwudniowym staniu powsta¬ ly osad odsacza sie i wytworzony ester osmu poddaje' sie rozszczepianiu. Do tego celu ester ogrzewa sie z 5 g siarczynu so- doweigo w 42 cm3 wody i 170 cm3 alkoholu w diiagu 2 godzin do wrzenia. Lug macie¬ rzysty wydzielonego siarczynu sódówo- osmowego zageszcza sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc kilkakrotnie lu¬ guje sie eterem. Roztwór eterowy podda¬ je sie odparowaniu, a pozostalosc stanowi — 7 —J4-pregnentrtol-J7,2(^2/-on-3l który po przekrysltailizowaniu z octanu etylu top- - nieje w temperaturze 232°C.Przyklad VL 80 mg /^-pregnentriol- -17,20,21- i 4 om3 rozwodnionego kwasu siarkowego ogrzewa sie w ciagu 2 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszaniine reakcyjna rozpuszcza sie w duzej ilosci eteru i roz¬ twór eterowy przemywa sie woda. oraz roz¬ tworem dwuweglanu. Pozostalosc, otrzy¬ mana po odparowaniu eteru, rozciera sie z eterem. Nierozpuszczona pozostalosc sta¬ nowi niezmieniony material wyjsciowy.Roztwór odparowuje sie ponownie, a na¬ stepnie rozciera sie z mala iloscia acetonu.Wydzielaja sie krysztaly, które po dalszej krystalizacji z acetonu topriieja w tempe¬ raturze 138°C. Otrzymany dezoksykortiko- steron wykazuje pelna aktywnosc w próbie dokonanej na kocie pozbawionym nadner¬ cza.Przyklad VII. 500 mg /i4-pregnentriol- •(17,20,21) -onu-3 zadaje sie 25 cm3 90%-owego kwasu mrówkowego i ogrzewa w ciagu dwóch godzin w temperaturze ka- piieTi glicerynowej 120°C w strumieniu azo¬ tu. Nastepnie produkt reakcji rozpuszcza sie w eterze i roztwór eterowy 'przemywa roztworem dwuweglanu i woda.Po odparowaniu eteru ogrzewa sie otrzymana pozostalosc w 42 cm3 metanolu w ciagu godziny z roztworem 0,5 g dwu¬ weglanu potasowego w 7 cm3 wody pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w eterze i roz¬ twór eterowy przemywa woda do odczynu obojetnego. Pozostalosc otrzymana po od¬ parowaniu eteru poddaje sie destylacji pod cisnieniem 0,00001 mm slupka rteci w tem¬ peraturze 200°C. Jasnozólty szklisty pro¬ dukt destylacji rozpuszcza sie w 5 cm3 pi¬ rydyny i pozostawia przez kilkanascie go¬ dzin z 3 cm3 bezwodnika kwasu octowego.Nastepnie odparowuje sie do sucha w prózni pod bardzo zmniejszonym cisnie¬ niem i pozostailiosc poddaje analizie chro¬ matograficznej.Jako srodek absorpcyjny stosuje sie 5 g tlenkiu glinowego, przygotowanego we¬ dlug Brockmanna. Otrzymana substancje rozpuszcza sie w mieszaninie benzenu i pentanu, uzytych w stosunku 1 : 1, i pod¬ daje absorpcji. Poczatkowo wymywa sie srodek absorbujacy (tlenek glinowy) rów¬ niez taka sama mieszanina rozpuszczalni¬ ków, a nastepnie benzenem. Odparowany wyciag benzenowy krystalizuje z miesza¬ niny benzenu i pentanu (uzytych w sto¬ sunku: 1:1) natychmiast po zaszczepieniu krysztalkami octanu dezoksykortikostero- nu. Punkt topnienia otrzymanego octanu dezdksykortikositeronu 154—156°C Punkt topnienia mieszaniny wytworzonego zwiaz¬ ku z octanem dezoksykortikosteronu nie uleiga obnizeniu. PL

Claims (11)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób wytwarzania zwiazków o dziar laniu kortyny wzglednie ich produktów po¬ srednich, znamienny tym, ze nasycone al¬ bo nienasycone w szkielecie pierscienioi- wym zwiazki pregnanowe, które miedzy 20-ym i 21-ym atomami wegla posiadalja wiazanie etylenowe, a przy 17-ym atomie weglla — grupe wodorotlenowa, przepro¬ wadza sie dzialaniem srodków przylacza¬ jacych tlen i ewenitualhuie dzialaniem srod¬ ków uwaidniajafcych w zwiazki typu glice¬ ryny, iktóre wskutek tego przy 17-ym, 20-ym i 21-ym atomie wegla zawieraja grupy wodorotlenowe, po czym od zwiaz¬ ków tych odszczepia sie wode.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie /Z^inyiloandrostandiol-S,/?.
3. 3. Sposób wedlttg zastrz. 1, znamienny tym, ze j^ko material wyjsciowy stosuje sie /7-winylo-5,6-dwubromoandrostamdioil- -3,17. - 8 —
4. 4. $posób wedlug zastrz. i, znamienny tym, ze jako material wyjsoibwy stosuje sie /7-winyloandirostenjoW7-on-3.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1—4, znamien¬ ny tym, ze jako srodek przylaczajacy tlen stosulje sie nadkwasy, jak np. kwas nad- benzoesowy albo nadftalowy.
6. 6. Spoisób wedlug zastrz. 1—5, znar- mienny tym, ze jako srodki utleniajace stosujje sie nadtlenek wodoru albo inne srodki zdolne do przylaczania dwóch grup wodorotlenowych do podwójnego wiazania miedzy atomami wegla, jak np. czteroitle- nek osmu.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 lub ,3, zna- iriienjny tym, ze nienasycone w szkielecie pierscieniowym zwiazki pregnanowe, za¬ wierajjaoe miedlzy 20-ym i 21-ym atomami wegla wiazanie etylenowe, a przy 17-ym alomie wegla — grupe wodorotlenowa, \przez przylaczanie chlorowca, jak np. bro¬ mu allfoo chlorowcowodoru do podwójnego wiazania w pierscieniu, przeprowadza sie w odpowiednie zwiazki zawierajace chlo- tfowiec i zwiazki te przez dzialanie srod¬ ków przylaczajacych tlen przeprowadza sie w odpowiednie tlenki wzglednie glikole.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do zawierajacych podwójne wia¬ zanie w lancuchu bocznym a w szkielecie pierscieniowym nasyconych albo nienasy¬ conych zwiazków pregnaiiowych, które miedlzy 20-ym i 21-ym atomami wegla za¬ wieraja wiazanie etylenowe, a przy 17-ym atomie wegla zawieraja grupe wodorotle¬ nowa, przylacza sie chlorowcowodór i tak wytworzony haloidek w znany sposób, np. £rzez zmydianie, przeprowadza sie w od¬ powiedni alkolhol.
9. 9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze otrzymane tlenki, zawierajace chlorowiec, w znany sposób odchlorowco- wuje sie, np. przez /traktowanie pylkiem cynkowym.
10. 10. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze otrzymane glikole, zawierajace chlorowiec, iv znany sposób odchlorowco- wuje sie, np. przez traktowanie pylkiem cynkowym, Sc hering A. G. Zastepca: M. Skrzypkowski rzecznik patentowy 40248—7547—I
11. II.44—10U PL