PL31687B1 - Sposób uwodorniania zwiazków szeregu cyklopentanowielohydrofenantrenowego, zawierajacych grupy ketonowe - Google Patents

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu uwodorniania zwiazków szeregu cyklo- pentanowielohydrofenantrenowego, zawie¬ rajacych grupy ketonowe, na drodze bio¬ chemicznej i otrzymywania zwiazków tegoz szeregu zawierajacych grupy wodorotle¬ nowe.Uwodornianie za pomoca procesów bio¬ chemicznych wykonywa sie metodami zna¬ nymi, na przyklad w ten sposób, ze mate¬ rial wyjsciowy, przeznaczony do uwodor¬ nienia, wprowadza sie stopniowo albo od razu do srodowiska, w którym odbywa sie fermentacja redukujaca. Jako srodki po¬ wodujace fermentacje redukujaca stosuje sie drobnoustroje wzglednie enzymy z nich otrzymywane, zwlaszcza korzystne jest np. stosowanie drozdzy górnych.Za pomoca biochemicznego procesu uwodorniania udaje sie wedlug wynalazku, zaleznie od rodzaju uzytego materialu wyj¬ sciowego, w sposób stosunkowo prosty i z dobra wydajnoscia wytwarzac produkty cenne pod wzgledem fizjologicznym, które na drodze czysto chemicznej mozna otrzy¬ mywac przewaznie z trudnoscia wzglednie z mala zaledwie wydajnoscia.Tak wiec np. za pomoca biochemiczne¬ go procesu uwodorniania mozna androste- ron przeprowadzic latwo w cis-androstan-diol, dehydroandrosteron zas — w andro- stendiol.Sposób biochemicznego uwodorninania jest w mysl wynalazku szczególnie odpo¬ wiedni w zastosowaniu do wielookso- zwiazków szeregu cyklopentanowielohydro- fenantrenowego, zwlaszcza w zastosowaniu do zwiazków, w których w polozeniu sprze¬ zonym wzgledem jednej z grup ketonowych znajduje sie podwójne wiazanie pomiedzy dwoma atomami wegla, jak to ma miejsce np. w A i,2-androstendionie-3,77 oraz w A^s-androstendionie^,./?.Z A4,5-androstendionu-3^7 otrzymuje sie za pomoca biochemicznego procesu uwo¬ dorniania wedlug wynalazku szczególnie cenny produkt, a mianowicie A4,5-andro- stenol-i7-on-3, czyli tak zwany testosteron.A wiec w tym przypadku nieoczekiwanie uwodorniona zostaje tylko grupa ketonowa, znajdujaca sie przy 17 atomie wegla, nato¬ miast grupa ketonowa, znajdujaca sie przy 3 atomie wegla, oraz podwójne wiazanie miedzy 4 i 5 atomami wegla zostaja nie¬ naruszone.Nizej podane przyklady sluza do wy¬ jasnienia sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. Do mieszaniny, skladajacej sie z 50 g sacharozy, 25 g drozdzy piekar¬ skich oraz 300 g wody i znajdujacej sie w pelnym rozwoju fermentacji, mieszajac wkrapla sie roztwór 150 mig A4,s-andro- stendionu-3,17 w 20 etti8 alkoholu etylowe¬ go. Fermentacje przeprowadza sie dalej w temperaturze pokojowej w ciagu 4 dni.Nastepnie oddestylowuje sie alkohol i po¬ zostala czesc mieszaniny luguje sie eterem.Z wyciagu eterowego odparowuje sie eter, a pozostalosc destyluje sie w prózni pod cisnieniem 0,001 mm Hg w temperaturze 130°—170° C i otrzymany destylat prze- krystalizowuje sie nastepnie kilkakrotnie z rozcienczonego acetonu. Otrzymuje sie z bardzo dobra wydajnoscia krystaliczny testosteron topniejacy w temperaturze 150° — 151° C (bez poprawki).Przyklad II. Do mieszaniny, skladaja¬ cej sie z 50 g cukru inwertowanego, 25 g drozdzy górnych (Mailanda) oraz 300 cm3 wody, znajdujacej sie w pelnym rozwoju fermentacji, wkrapla sie wstrzasajac roz¬ twór 180 mg dehydroandrosteronu w 20 cm3 alkoholu. Cala te mase poddaje sie fer¬ mentacji w ciagu 42 godzin w temperaturze okolo 20° C, a nastepnie dodaje sie 10 g cu¬ kru inwertowanego, 10 g drozdzy górnych i 600 cm3 wody. Skoro fermentacja zosta¬ nie zasadniczo skonczona, i ciecz juz tylko w slabym stopniu bedzie redukowala roz¬ twór Fehlinga, co zazwyczaj nastepuje mniej wiecej po 90 godzinach, zlewa sie ciecz sponad osadu drozdzowego. Na¬ stepnie ciecz i osad luguje sie kilkakrotnie eterem, polaczone wyciagi odparowuje sie i otrzymana pozostalosc oleista poddaje sie czastkowej destylacji w prózni pod cisnieniem 0,001 mm Hg. Frakcje pólstala, destylujaca w temperaturze 140 — 180a C, przemywa sie eterem naftowym, a otrzy¬ mana przy tym zestalona pozostalosc prze- krystalizowuje sie nastepnie kilkakrotnie z rozcienczonego acetonu. Otrzymuje sie 32 mg krystalicznej substancji o punkcie topnienia 178 — 179° C, która jest zwiaz¬ kiem takim samym jak A56-androstendioL Przyklad III. Do mieszaniny, znajdu¬ jacej sie w pelnym rozwoju fermentacji i skladajacej sie z 40 g cukru trzcinowego, 20 g drozdzy górnych oraz 300 cm8 wody wodociagowej, czesto wstrzasajac wprowa¬ dza sie roztwór 200 mg A 5,6-androsten- dionu-3,17 w 20 cm3 alkoholu i cala te mase poddaje sie w dalszym ciagu fermentacji w temperaturze pokojowej w ciagu 3 dni.Nastepnie zlewa sie ciecz sponad drozdzy i luguje ciecz i osad eterem. Wyciagi ete¬ rowe laczy sie i przemywa normalnym roz¬ tworem lugu sodowego, rozcienczonym kwasem solnym i wreszcie woda. Pozosta¬ losc, otrzymana po odparowaniu roztworu eterowego, przekrystalizowuje sie z aceto¬ nu i eteru naftowego, a nastepnie: z acetonu - 2 —i rozcienczonego alkoholu; otrzymuje sie ¦substancje o punkcie topnienia 163—164° C (bez poprawki) oraz o skrecalnosci optycz¬ nej [a]^5° = + 4,3°, która jest takim samym zwiazkiem jak izo-androstandiol.Z cieczy macierzystej, pozostalej po pierwszej krystalizacji otrzymanej sub¬ stancji z acetonu i eteru naftowego po kil¬ kudniowym staniu wykrystalizowuje nie¬ wielka ilosc substancji, która po przekry- stalizowaniu z rozcienczonego acetonu oka¬ zuje sie takim samym zwiazkiem jak ^4,5-androstenol-77-on-3.Przyklad IV. Do mieszaniny, sklada¬ jacej sie z 40 g cukru inwertowanego, 20 g drozdzy górnych i 300 cm3 wody i znajdujacej sie w pelnym rozwoju fer¬ mentacji, czesto wstrzasajac wprowadza sie roztwór 200 mg androstandionu-3,/7 w 20 cm3 alkoholu. Mieszanine reakcyjna poddaje sie fermentacji w ciagu 3 dni w temperaturze okolo 22° C, nastepnie cala mase luguje sie eterem i roztwór eterowy przemywa sie kolejno normalnym roztwo¬ rem lugu sodowego, rozcienczonym kwa¬ sem solnym i woda. Nastepnie roztwór eterowy odparowuje sie, a pozostalosc pod¬ daje sie destylacji czastkowej w prózni pod cisnieniem 0,001 mm Hg. Frakcje, przechodzaca w temperaturze 140—170° C, krystalizuje sie z acetonu i rozcienczonego alkoholu; otrzymuje sie przy tym sub¬ stancje krystaliczna o punkcie topnienia 163 — 164° C czyli izo-androstandiol.Przyklad V. Do mieszaniny fermentu¬ jacej, skladajacej sie ze 150 g cukru trzci¬ nowego, 20 g drozdzy piwnych, 40 g siar¬ czynu sodowego i 1500 cm3 wody, dodaje sie roztwór 10 g soli sodowej kwasu 3,f2-dwuketocholanowego. Mieszanine re¬ akcyjna poddaje sie fermentacji w ciagu 2 miesiecy w temperaturze 35° C; w ciagu tego czasu trzykrotnie odnawia sie zawar¬ tosc cukru. Nastepnie przefermentowana mieszanine reakcyjna zakwasza sie rozcien¬ czonym kwasem solnym i luguje eterem.Roztwór eterowy odparowuje sie do sucha, a pozostalosc przekrystalizowuje z rozcien¬ czonego alkoholu. W ten sposób otrzyinuje sie okolo 6 g kwasu 3-oksy-i2-ketochc- lanowego o punkcie topnienia 165° C.Przyklad VI. Roztwór 2 g cholesta- nonu w 100 cm3 alkoholu dodaje sie do sibule fermentujacej mieszaniny, skladaja¬ cej sie z 150 g cukru trzcinowego, 20 g drozdzy piwnych, 30 g sdarczynu sodowe¬ go oraz 1 500 om3 wody. Miesizanine reak¬ cyjna poddaje sie fermentacji w ciagu 2 mliesiecy w temperaturze 35° C i w cia¬ gu tego czasu trzykrotnie odnawia sie za¬ wartosc cukru. Nastepnie mieszanine reakcyjna luguje sie eterem, roztwór ete¬ rowy przemywa sie normalnym roztwo¬ rem lugu sodowego, rozcienczonym kwa¬ sem solnym i woda, a naistepnie zageszcza przez odparowywanie; pozostalosc prze- krystalilzowuje sie z alkoholu; otrzymuje sie okolo 1,3 g cholestanolu o punkcie topniienia 141 — 142° C.Zamiast wyzej wyszczególnionych pro¬ duktów wyjsciowych mozna oczywiscie stosowac równiez inne zwiazki zawieraja¬ ce grupy ketonowe, o ile tylko posiadaja one cyklopentanowielohydrofenantreno- wy uklad pierscieniowy. iPrzy przeprowlajdzanJiiu opisanych bio¬ chemicznych procesów redukcyjnych moz¬ na crozmiaiicie zmieniac w sposób znany warunki reakcji, co jest oczywiste dla fa¬ chowca. Tak wiec np. w celu przyspie¬ szenia fermentacji mozna do mieszaniny fermentujacej dodawac srodków przyspie¬ szajacych fermentacje, jak np. soli w ro¬ dzaju pierwszo- lub drugonzedowego fos¬ foranu sodowego, weglanu wapnia, albo zwiazków zawiiiena^acych azot, które po- wodkija szybszy roizwój drobnoustrojów wywolujacych fermetntaicje; w niektórych przypadkach zlaleca sie równiez dodawa¬ nie sdiairozynów, jak np. siarczynu sodowe¬ go lub podobnego. — 3 ¦ - PL

Claims (5)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. Sposób uwodorniania zwiazków szeregu cyklopentatnowielohyKlrofenantre- noweigo, zawierajacych grupy ketonowe, znamienny tym, ze uwodornianie to usku¬ tecznila sile na drodze biochemiczne],
2. 2. Sposób wedlug zastrz, 1, znamien¬ ny tym, ze jako produkty wyjsciowe sto¬ suje sie wiiielooksoizwiazfci szeregu cyklo- pentanowiielohydrofenaaitrenowego.
3. 3. Sjposób wedlug zaistrz. 1 lub 2, zna¬ mienny tym,, ze jiako produkty wyjscibwe stosuje sile tókie wielooksozwiazki szere¬ gu cyklopentamowielohydrofenantrenowe- go, w których w polozeniu sprzezonym wzgledem grupy ketonowej znajduje sie podwójnie wiazanie pomiedzy dwoma ato¬ mami wegla,
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 — 3, zna- miemny tym, ze jaiko produkt wyjsciowy stosuje sie A4,5-androstendion-3,i7.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4, zna¬ mienny tym, ze uwodornianie biochemicz¬ ne przeprowadza sie za pomoca drozdzy górnych. Schering A. G. Zastepca: M. Skrzypkowski rzecznik patentowy Staatsdruckerei Warschau — Nr. 12681/43. PL