Najdluzszy czas trwania patentu do 9 kwietnia 1953 W patencie nr 26 499 opisano sposób wytwarzania pregnendionów o wzorze C2iff3o02, polegajacy na tym, ze pregne- nol-3-ony-20 o wzorze C21H32O2 dowolne¬ go pochodzenia poddaje sie dzialaniu srod¬ ków utleniajacych, zdolnych do przepro¬ wadzenia drugorzedowej grupy alkoholo¬ wej, zawartej w zwiazkach tych, w grupe ketonowa. Aby podwójne wiazanie miedzy atomami wegla, znajdujace sie w cza¬ steczce pregnenol-3-onów-20, zabezpieczyc przed dzialaniem srodków utleniajacych, wprowadza sie do reakcji pregnenol -3-ony-20 w postaci ich zwiazków dwu- chlorowcowych, w których podwójne wia¬ zanie w pierscieniu zostalo przejsciowo zabezpieczone przed dzialaniem srodka utleniajacego za pomoca przylaczonego chlorowca, jak np. bromu.Obecnie stwierdzono, ze podczas utle¬ niania pregnenol-3-onów-20 o wzorze C21HS2O2 dowolnego pochodzenia na preg- nendiony-3,20 o wzorze C21H30O2 mozna zabezpieczyc podwójne wiazanie miedzy atomami wegla przez przejsciowe przyla¬ czanie chlorowcowodoru, jak hp. chloro¬ wodoru. Po skonczonym utlenianiu mozna przylaczony chlorowcowodór z powstalych jednochlorowcodwuketonów nasyconych odszczepic z powrotem za pomoca sród-ków reagujacych zasadowo, jak np. octanu potasowego lub pirydyny, otrzymujac dwuketony nienasycone.Przylaczanie chlorowcowodoru do po¬ dwójnego wiazania miedzy atomami wegla pregnenol-3-onów-20 oraz ponowne od- szczepianie go moze byc dokonywane w znany sposób (porównac np. Houben- Weyla „Methoden der organischen Che¬ mie*1, tom 2, czesc 2, wydanie z roku 1922 f sttf. 768 i nastepne oraz str. 744 i nastep¬ ne).Jako srodki utleniajace stosuje sie np. zwiazki szesciowartosciowego chromu, jak np. bezwodnik kwasu chromowego, zwiaz¬ ki nadmanganianowe potasowców i wap- niowców albo nadtlenek wodoru. Warunki reakcji, jakie nalezy zachowac przy wyko¬ nywaniu takich procesów utleniania, sa miedzy innymi opisane w Houben-Weyla „Methoden der organischen Chemie'\ czesc 2, tom 2, wyd. z roku 1922, str. 41 i nastepne.Przebieg reakcji wyjasniaja ponizej podane nastepujace wzory strukturalne, w których literami X, Y oznaczono przy¬ laczony chlorowcowodór.CH» C=0 chlorowcowodoru Pregnenol-3-on-20 utlenienie Cffo C=0 CHo C=0 odszczepienie chlorowcowodoru 0= Pregnendion-3,20 — 2 —Nastepujace przyklady sluza do wy¬ jasnienia sposobu wedlug wynalazku.Przyklad I. 2 g pregnenol-3-onu*20 o punkcie topnienia 190°C rozpuszcza sie w 50 cm3 mieszaniny alkoholowoeterowej.Do tego roztworu oziebiajac wprowadza sie 20 g suchego bromowodóru. Po 24 go¬ dzinach roztwór zageszcza sie przez czes¬ ciowe odparowanie rozpuszczalnika, na¬ stepnie odsacza sie stracony bromowodo- rek pregnenolonu przez odessanie i roz¬ puszcza w 100 cm3 lodowatego kwasu oc¬ towego. Do tego roztworu oziebiajac doda¬ je sie roztwór 0,3 g bezwodnika chromowe¬ go w lodowatym kwasie octowym. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie w spokoju w ciagu 2 dni, a nastepnie ogrzewa z 5 g octanu potasowego w ciagu 4 godz. do wrzenia, odparowuje czesciowo rozpusz¬ czalnik, a pozostala mase wylewa do wody i wyciaga eterem. Po odparowaniu eteru i dalszym oczyszczeniu otrzymuje sie pre- gnendion-3,20 o punkcie topnienia 128°C.Przyklad II. 2 g pregnenol-3-onu-20 rozpuszcza sie w 50 cm8 mieszaniny rów¬ nych czesci eteru i alkoholu absolutnego.Do tego roztworu wprowadza sie 20 g su¬ chego chlorowodoru i pozostawia sie mie¬ szanine reakcyjna w zimnie w ciagu 24 go¬ dzin. .Nastepnie odparowuje sie czesciowo rozpuszczalnik, odsysa sie stracony chlo¬ rowodorek pregnenolonu, rozpuszcza go w lodowatym kwasie octowym i utlenia za pomoca 0,3 g bezwodnika chromowego w lodowatym kwasie octowym. Po utlenieniu wieksza czesc lodowatego kwasu octowego odparowuje sie w prózni pod bardzo zmniejszonym cisnieniem utrzymujac mo¬ zliwie niska temperature. Pozostalosc mie¬ sza sie ze 100 cm3 alkoholu i 6 g octanu po¬ tasowego i ogrzewa do wrzenia w ciagu 8 godz. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i wyciaga eterem. Po odparowaniu eteru otrzymuje sie nienasy¬ cony dwuketon pregnendion-3,20 o punkcie topnienia 128°C.Przyklad, III. 20 g suchego chlorowodo¬ ru wprowadza sie do roztworu 2 g pregne- nol-3-onu-20 o punkcie topnienia 190°C w 50 cm3 mieszaniny równych czesci eteru i alkoholu absolutnego. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie w spokoju w ciagu 24 godz., po czym stracony chlorowodorek pregnenol-3-onu-20 odsacza sie przez odessanie i rozpuszcza w 50 cm3 benzenu.Otrzymany roztwór benzenowy wstrzasa sie w ciagu 6 godz. w temperaturze poko¬ jowej z 45 cm3 4%-owego roztworu nad¬ manganianu potasu po dodaniu 20 cm3 10%-owego kwasu siarkowego. Nastepnie wytworzony dwutlenek manganu przepro¬ wadza sie do roztworu za pomoca dwu¬ tlenku siarki, po czym oddziela warstwe benzenowa od warstwy wodnej i odparo¬ wuje do sucha w prózni. Pozostalosc ogrze¬ wa sie w ciagu 8 godz. do wrzenia z 6 g octanu potasowego i 100 cm3 alkoholu ab¬ solutnego. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do wody i wyciaga eterem.Otrzymany pregnendion-3,20 oczyszcza sie przez przekrystalizowame z alkoholu otrzymujac produkt o punkcie topnienia 128°C.Przyklad IV. 2 g pregnenol-3-onu-20 o punkcie topnienia 190°C zadaje sie 10 cm3 absolutnego eteru i 20 cm3 metano¬ lowego roztworu chlorowodoru, zawieraja¬ cego 15 g chlorowodoru. Mieszanine reak¬ cyjna pozostawia sie w spokoju w ciagu 48 godzin i usuwa eter przez odparowanie w prózni w temperaturze pokojowej. Na¬ stepnie wytraca sie produkt reakcji woda i suszy ponad chlorkiem wapnia. 2 g otrzymanego produktu rozpuszcza sie w 200 cm3 lodowatego kwasu octowe¬ go i zadaje 0,6 g trójtlenku chromu w 15 cm3 lodowatego kwasu octowego. Miesza¬ nine reakcyjna pozostawia sie w spokoju w ciagu 2 dni, nastepnie zadaje woda i wy¬ tracony osad suszy w prózni ponad chlor¬ kiem wapnia. Otrzymany chlorowodorek pregnendionu rozpuszcza sie w 60 cm3 — 3 —bezwodnej pirydyny i ogrzewa w ciagu 5 godzin w temperaturze 120 —130° C.Nastepnie mase reakcyjna wylewa sie do wody i wyciaga eterem, po czym warstwe eterowa przemywa sie rozcienczonym kwa¬ sem, woda i rozcienczonym lugiem sodo¬ wym, a wreszcie znowu woda. Przemyty roztwór eterowy suszy sie i odparowuje.Z pozostalosci wyosahnia sie pregnendion -3,20 o punkcie topnienia 128° C w zwykly sposób, Rozdzielanie i wyosabnianie produk¬ tów posrednich, zawierajacych chlorowiec, oraz nienasyconych produktów koncowych mozna wykonywac nie tylko w sposób opi¬ sany w przykladach, lecz mozna do tego celu stosowac równiez inne metody, np. mozna mieszanine reakcyjna wyciagac od¬ powiednimi rozpuszczalnikami i rozpusz¬ czalniki te nastepnie odparowywac albo tez mozna wytworzone zwiazki wytracac z ich roztworów woda albo organicznymi roz¬ puszczalnikami, w których zwiazki te sa nierozpuszczalne. Ponadto mozna wytwa¬ rzac nierozpuszczalne albo trudno rozpusz¬ czalne produkty kondensacji, jak np. pro¬ dukty kondensacji z typowymi odczynni¬ kami na ketony.Oczyszczanie wymienionych produktów posrednich i koncowych mozna wykony¬ wac równiez za poimoca czastkowej i wielo¬ krotnej krystalizacji, albo tylko wielokrot¬ nej krystalizacji, destylacji lub sublimacji.Pregnendiony -3,20 o wzorze CziHwOz, wytwarzane za pomoca sposobu niniejsze¬ go, sa produktami cennymi; przy uzyciu pregnenol-3-onu-20 o punkcie topnienia 190° C, jako materialu wyjsciowego, otrzy¬ muje sie np. produkt surowy, z którego przez oczyszczanie mozna wyosobnic pro¬ dukt krystaliczny taki sam, jak naturalny hormon cialka zóltego (Corpus luteum).Ten syntetyczny produkt wykazuje rów¬ niez takie samo zachowanie sie, jak pro¬ dukt naturalny, mianowicie wystepuje on w dwóch róznych postaciach: jednej o punkcie topnienia 121° C i drugiej — 128,5° C, poza tym wykazuje on taka sama aktywnosc fizjologiczna jak naturalny hor¬ mon Corpus luteum (patrz: Butenandt, Westphal und Hohlweg „Zeitschrift f. phy- siol. Chemie" tom 227, str. 84, 1934). PL