Wynalazek niniejszy dotyczy wytwa¬ rzania zwiazków szeregu pregnenowego, zawierajacych grupy ketonowe i zwanych pregnenonami, a zwlaszcza dotyczy on wy¬ twarzania takich pregnenonów, które za¬ wieraja grupe ketonowa przy 3 atomie we¬ gla w czasteczce- Poza tym w lancuchu bocznym zwiazków pregnenowych przy 20 atomie wegla w czasteczce moze sie znaj¬ dowac równiez taki sam lub inny jeszcze podstawnik, zwlaszcza zas moze sie w tym miejscu znajdowac druga grupa ketonowa albo drugorzedowa grupa alkoholowa wzglednie grupa, która za pomoca hydro¬ lizy lub podobnego zabiegu mozna byloby przeksztalcic w drugorzedowa grupe alko¬ holowa, jak np. drugorzedowa grupa o-acy- lowa lub o-alkylowa.Zwiazki szeregu pregnenowego, zawie¬ rajace grupy ketonowe, które wytwarza sie wedlug wynalazku niniejszego, odpowia¬ daja wzorowi C2tHsaOX oraz wzorowi strukturalnemu: 21 CH* 19 CH, 20 18 Cff. 12- 10 13 ex 0= 15 14 fil \y w którym litera X oznacza O albo <5(rj UH wzglednie grupe, która za pomoca hydro-TJ lizy mozna przeksztalcic w grupe jak np. grupe Wykryto, ze takie zwiazki szeregu pre- gnenowego, zawierajace grupy ketonowe, mozna otrzymywac, jesli na odpowiednie zwiazki nasycone, zawierajace grupy ke¬ tonowe, bedzie sie dzialalo chlorowcem w ilosci potrzebnej do wytworzenia zwiazków jednochlorowcowych i od otrzymanych zwiazków jednochlorowcowych odszczepi sie chlorowcowodór.Zwiazki nasycone, zawierajace grupy ketonowe i stosowane jako material wyj¬ sciowy przy wykonywaniu wynalazku ni¬ niejszego, jak np. tak zwane pregnandio- ny-(3,20) albo pregnanol-(20)-ony (3) wzglednie ich pochodne, w których przy 20 atomie wegla w czasteczce zamiast dru- gorzedowej grupy alkoholowej znajduje sie grupa, która przeksztalca sie za po¬ moca hydrolizy lub podobnego zabiegu w drugorzedowa grupe alkoholowa, mozna otrzymywac w dowolny sposób przez bez¬ posrednie wyodrebnianie zwiazków tych z materialów wystepujacych w przyrodzie, badz tez na drodze syntetycznej przez przeksztalcanie innych zwiazków.Przebieg reakcji wyjasniaja np. naste¬ pujace wzory strukturalne, w których lite- ZJ ra X oznacza O albo ^"„wzglednie gru¬ pe, która za pomoca hydrolizy przeksztal¬ ca sie w CH3 CH, CX Pregnanon-(3) 0 = H'\v , odszczepianie TT Hal ti chlorowcowodoru Jednochlorowcopregnanon-(3) A4-pregnenon-3 0 = CE H CHS CE, CX H chlorowcowanie Allo-pregnanon-3 Jednochlorowco- -allo-pregnanon-3 chlorowcowodoru A^pregnenon-p) — 2 —Chlorowcowanie i odszczepianie chlo¬ rowcowodoru przeprowadza sie w znany sposób w kazdorazowo odpowiednio do¬ branych rozpuszczalnikach sposobami, opi¬ sanymi np. w dziele Houben-Weyla ,,Me- thoden der Organ. Chemie", tom 3, wyd. 2, 1923, str. 789 i nastepne, wzglednie tom 2, wyd. 2, 1922, str. 744 i nastepne.Zwiazki szeregu pregnenowego, zawie¬ rajace grupy ketonowe, które mozna wy¬ twarzac sposobem niniejszym, sa substan¬ cjami cennymi; sa one albo same fizjolo¬ gicznie czynne albo tez daja sie przerabiac na substancje fizjologicznie czynne.Tak np. przy uzyciu pregnandionu o punkcie topnienia 123°C, jako materialu wyjsciowego, otrzymuje sie produkt suro¬ wy, z którego po dalszym oczyszczeniu mozna wyodrebnic substancje krystaliczna taka sama, jak naturalny hormon cialka zóltego (corpus luteum). Ten produkt syn¬ tetyczny wystepuje równiez tak samo, jak produkt naturalny, w dwóch róznych po¬ staciach : o punkcie topnienia 121 °C i o punkcie topnienia 128,5°C; poza tym wykazuje on taka sama aktywnosc fizjolo¬ giczna, jak naturalny hormon cialka zólte¬ go (porównac Butenandt, Westphal i Hohl- weg, Zeitsehrift fiir physiol. Chemie, tom 227, str. 84, 1934).Przy uzyciu allo-pregnandionu o punk¬ cie topnienia 200,5°C, jako materialu wyj¬ sciowego, udaje sie wyodrebnic pregnen- dion, który nie jest zwiazkiem takim sa¬ mym, jak hormon cialka zóltego, lecz jest jego izomerem. Pod wzgledem aktywnosci fizjologicznej nawet w ilosci 1 mg w próbie Clauberga nie wykazuje on jeszcze zadne¬ go dzialania, jednakze mozna go stosowac jako produkt posredni do wytwarzania substancji wykazujacych aktywnosc fizjo¬ logiczna.Przy uzyciu pregnanol-(20)-onu (3), jako materialu wyjsciowego do prze- prpwadzania sposobu niniejszego, otrzy¬ muje sie pregnenol-(20)-on-(3), który przez utlenienie mozna przeprowadzic w pregnendion, — hormon cialka zól¬ tego. Zwiazek j ednochlorowcowodorowy, otrzymany dzialaniem chlorowca, przed pdszczepieniem chlorowcowodoru korzyst¬ nie jest utlenic na odpowiedni jednochlo- rowcopregnandion-3,20. Zamiast stoso¬ wac jako materialy wyjsciowe oksyketony wolne mozna równiez poslugiwac sie, jako materialami wyjsciowymi, ich pochodnymi; a wiec np. mozna stosowac, jako materialy wyjsciowe, estry albo inne podobne zwiaz¬ ki, w których grupa wodorotlenowa w celu zabezpieczenia przed dzialaniem srodków chlorowcujacych zostala przejsciowo prze¬ prowadzona w grupe, dajaca sie prze¬ ksztalcac z powrotem za pomoca hydrolizy w grupe wodorotlenowa (porównac np.Houben-Weyla „Methoden der Organ.Chemie", tom 3, wyd. 2, 1923, str. 1 i na¬ stepne, wzglednie tom 2, wyd. 2, 1922, str. 511 i nastepne).Do wyjasnienia wynalazku sluza przy¬ klady nastepujace.Przyklad I. Do roztworu 1 g pre¬ gnandionu-(3,20) w 50 cm3 chloroformu energicznie mieszajac dodaje sie w tem¬ peraturze 0°C roztwór 0,5 g bromu w 20 cm3 chloroformu. Chloroform odparo¬ wuje sie w prózni. Pozostalosc gotuje sie z 10 cm3 pirydyny (w celu odszczepienia bromowodoru) w ciagu 2 godzin pod chlo¬ dnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reak¬ cyjna wlewa sie do rozcienczonego kwasu siarkowego i wyciaga eterem. Roztwór ete¬ rowy przemywa sie roztworem sody i wo¬ da, poczym odparowuje sie eter. Z otrzy¬ manej pozostalosci po dalszym oczyszcze¬ niu i przekrystalizowaniu otrzymuje sie pregnendion-3,20 o wzorze C21//30O2, któ¬ ry pod wzgledem aktywnosci fizjolo¬ gicznej, jak równiez na zasadzie analizy i wlasciwosci chemicznych, okazuje sie ta¬ kim samym produktem, jak hormon cialka — 3 —zóltego, wyosobniony z zóltych cialek jaj¬ ników. Wystepuje on w dwóch odmianach, z których jedna topnieje w temperaturze 121°C, a druga — 128, 5°C; obie odmiany latwo przeksztalcaja sie jedna w druga.Przeksztalcanie to uskutecznia sie np. przez zastosowanie odpowiednich rozpusz¬ czalników lub mieszanin takich rozpusz¬ czalników, A wiec, stosujac bezwodny me¬ tanol otrzymuje sie odmiane, która topnie¬ je w wyzszej temperaturze. Ten sam pro¬ dukt otrzymuje sie przeprowadzajac po¬ nownie w stan staly zwiazek stopiony, przez ponowna zas krystalizacje z miesza¬ nin alkoholowo-wodnych otrzymuje sie zawsze mieszaniny obydwóch odmian. Pro¬ dukt o nizszym punkcie topnienia mozna otrzymywac odparowujac jego roztwór w mieszaninie wodno-alkoholowej przez przepuszczanie strumienia powietrza.Przyklad II. 2,05 g pregnandionu- (3,20) rozpuszcza sie w 30 cm3 lodowatego kwasu octowego, do roztworu tego dodaje sie 10 kropel roztworu bromowodoru w lo¬ dowatym kwasie octowym i wkrapla w temperaturze 15—20°C, stale mieszajac, 3,2 cm3 roztworu bromu w lodowatym kwa¬ sie octowym (co jest równowazne 1,05 mo¬ la bromu). Bezposrednio po wkropleniu na¬ stepuje odbarwienie bromu w roztworze.Produkt reakcji straca sie przez dodanie wody, odsacza i, w razie potrzeby, prze- krystalizowuje z alkoholu, a nastepnie z rozcienczqpego acetonu, Produkt reakcji tworzy wówczas cienkie igly o jedwabi¬ stym polysku i o punkcie topnienia 186— 187aC (z rozkladem) oraz odpowiada wzoro¬ wi CtiHnOiBr. Nastepnie otrzymany pro¬ dukt w postaci czystej lub bezposrednio po straceniu woda, ogrzewa sie w okolo 30-krotnej ilosci wagowej bezwodnej piry¬ dyny pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu okolo 15 godzin, poczym roztwór ten wylewa sie do wody, pirydyne zobojetnia sie rozcienczonym kwasem siarkowym i wy¬ ciaga eterem. Po odparowaniu eteru pozo¬ staje nienasycony dwuketon, pregnen- dion-(3,20) o wzorze C21//30O2, który po przekrystalizowaniu lub podobnym proce¬ sie oczyszczania odpowiada hormonowi cialka zóltego oraz produktowi o punkcie topnienia 121°, otrzymywanemu wedlug przykladu I. Jego dwuoksym topnieje w temperaturze 243°C (z rozkladem).Przyklad III. 1,5 g pregnandionu — (3,20) rozpuszcza sie w 100 cm3 cztero¬ chlorku wegla, a nastepnie oziebiajac zada¬ je sie 50 cm3 roztworu chloru w cztero¬ chlorku wegla, zawierajacego 0,35 g chloru.Po dluzszym staniu odpedza sie cztero¬ chlorek wegla w prózni i otrzymana pozo<* stalosc ogrzewa z okolo 20*krotna iloscia bezwodnej chinoliny w ciagu 15 godzin w temperaturze okolo 150—160°C. Dalsza ob¬ róbke wykonywa sie jak w przykladzie I, otrzymujac tak samo pregnendion-(3,20) o wlasciwosciach hormonu cialka zóltego.Przyklad IV, 850 mg allo-pregnan- dionu-(3,20) o punkcie topnienia 200,5°C rozpuszcza sie w 32 cm3 lodowatego kwasu octowego, do tego roztworu dodaje sie 10 kropel roztworu bromowodoru w lodowa¬ tym kwasie octowym oraz 1,27 cm3 roztwo¬ ru bromu w lodowatym kwasie octowym (zawierajacego 1 mol bromu). Roztwór re¬ akcyjny natychmiast odbarwia sie w tem¬ peraturze pokojowej, Jednobromoallopre- gnandion-(3,20) o wzorze CztHnO* Br straca sie woda; po przekrystalizowaniu z alkoholu i rozcienczonego acetonu tworzy on igly o punkcie topnienia 199°C (z roz* kladem). 150 mg tego produktu ogrzewa sie w ciagu 5 godz, w temperaturze 175—185°C z 5 cm3 21 % -owego roztworu octanu pota¬ sowego w lodowatym kwasie octowym.Wytworzony produkt reakcji wylewa sie do wody i wyciaga eterem. Nastepnie roz¬ twór eterowy przemywa sie roztworem so¬ dy i woda, po czym obojetna czesc tego — 4 —wyciagu eterowego destyluje sie w prózni (pod cisnieniem 0,001 mm Hg). W tempe¬ raturze 80°C czesc substancji sublimuje i tworzy krysztaly, które po przekrystalizo- waniu z rozcienczonego alkoholu maja punkt topnienia 140°C i skrecalnosc op¬ tyczna w alkoholu [a] 23° = + 68,6°.D A ^allopregnendion- (3,20) wykazuje ab¬ sorpcje promieni pozafiolkowych o dlu¬ gosci fali okolo 235 m [i charakterystyczna dla a, p —nienasyconych ketonów* Nie jest on takim samym produktem jak hormon cialka zóltego, lecz jest jego izomerem. Po¬ mimo, ze bromowanie allopregnandionu przebiega tak samo dobrze, jak pregnandio- nu, jednakze otrzymany jednobromoallo- pregnandion tym sie rózni od zbromowane- go pregnandionu, iz bromowodór daje sie oden odszczepic zaledwie z trudnoscia.A'zatem, chcac uzyc innego srodka odcia¬ gajacego chlorowiec, niz padano w powyz¬ szych przykladach, nalezy kazdorazowo zbadac uprzednio warunki odchlorowco- wania.Przyklad V. 500 mg octanu pregnanol- (20)-onu (3) rozpuszcza sie w 4 cm3 lodo¬ watego kwasu octowego i w temperaturze 20°C wkrapla sie 6 kropel mieszaniny lodo¬ watego kwasu octowego z kwasem bromo- wodorowym i 0,7 cm3 roztworu bromu w lodowatym kwasie octowym (zawierajace¬ go 1,05 mola bromu). Natychmiast naste¬ puje odbarwienie roztworu bromowego. Po skonczonej reakcji wytworzony produkt straca sie woda i przekrystalizowuje z al¬ koholu. Krystalizuje on w postaci bez¬ barwnych igiel o punkcie topnienia 167°Cv 310 mg zbromowanego octanu pregna¬ nol-(20)-onu-(3) ogrzewa sie w ciagu 14 godzin do wrzenia z 5 cm3 pirydyny bez¬ wodnej. Roztwór reakcyjny steza sie na¬ stepnie przez odparowywanie, zobojetnia rozcienczonym kwasem siarkowym i wycia¬ ga eterem. Po wysuszeniu roztworu etero¬ wego i odparowaniu eteru otrzymuje sie oleista pozostalosc, która oczyszcza sie roz¬ puszczajac ja w malej ilosci alkoholu i do¬ prowadzajac do krystalizacji przez ochlo¬ dzenie i pocieranie paleczka szklana o scianki naczyiiia, w którym substancje te poddaje sie krystalizacji. Z krystaliczne¬ go produktu surowego otrzymuje sie po przekrystalizowaniu z rozcienczonego alko¬ holu octan nienasyconego oksyketonu w po¬ staci igiel o punkcie topnienia 138,5°C.Przez zmydlenie 1%-owym lugiem pota- sowcowym w alkoholu metylowym otrzy¬ muje sie z tego zwiazku wolny niena¬ sycony oksyketon, pregnanol- (20) -on- (3), o punkcie topnienia 150°C.Przyklad VI. Roztwór 0,197 g chloru w 30 cm3 chloroformu mieszajac i oziebia¬ jac wprowadza sie do roztworu 1 g octanu pregnanol-20-onu-3 w 50 cm3 chlorofor¬ mu. Po odparowaniu chloroformu po¬ zostalosc ogrzewa sie z 10 cm3 chinoliny w ciagu 3 godz. do temperatury 150—180°C.Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do rozcienczonego kwasu siarkowego i wyciaga eterem. Pozostalosc, otrzymana po odparowaniu eteru, ogrzewa sie z 25 cm3 \%-owego alkoholowego roztworu wodo¬ rotlenku potasowego w ciagu 2 godz* Po oziebieniu roztwór ten wylewa sie do wo¬ dy i wyciaga eterem. Po odparowaniu ete¬ ru pozostalosc przekrystalizowuje sie z al¬ koholu otrzymujac w ten sposób pre- gnenol- (20) -on- (3) o punkcie topnienia 159°C.Przyklad VII. 7,1 g pregnanol-(20) - cnu-(3) rozpuszcza sie w 100 cm3 lodo¬ watego kwasu octowego i do tego roztwo¬ ru wkrapla sie roztwór 1,02 mola bromu w 12,5 cm3 lodowatego kwasu octowego, tj. 4-normalny roztwór brcmu. Mieszani¬ na reakcyjna w temperaturze pokojowej odbarwia sie mniej wiecej po uplywie 5 mi¬ nut. Wytworzony produkt reakcji straca sie nastepnie woda, odsacza go i przekry- — 5 —stalizowuje z alkoholu i rozcienczonego acetonu. Zbromowany pregnanolon two¬ rzy cienkie igly o jedwabistym polysku i o punkcie topnienia 185°C (z rozkladem)* 550 mg zbromowanego pregnanol-20- onu-3 ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 12 godz. z 8 cm3 pirydyny absolutnej. Prze¬ róbke roztworu reakcyjnego przeprowadza sie, jak podano w przykladzie V; A4- pregnenol-20-on-3 krystalizuje z czyste¬ go alkoholu w postaci dobrze uksztalto¬ wanych slupów, z rozcienczonego zas alko¬ holu — w postaci igiel. Punkt topnienia tego zwiazku 159°C (niepoprawiony), skre- calnosc [a] 20 = + 89,7° (w alkoholu abso- D lutnym).Rozdzielanie i wyosabnianie schlorow- cowanych produktów posrednich oraz nie¬ nasyconych produktów koncowych mozna wykonywac nie tylko w sposób opisany w przykladach, lecz takze mozna sie poslugi¬ wac innymi metodami, np. mieszanine reak¬ cyjna mozna wyciagac odpowiednimi roz¬ puszczalnikami i te nastepnie odparowy¬ wac, albo tez mozna wytworzone zwiazki wytracac z ich roztworów woda lub roz¬ puszczalnikami organicznymi, w których zwiazki te sa nierozpuszczalne. Ponadto mozna w tym samym celu równiez stoso¬ wac nierozpuszczalne lub trudno-rozpusz- czalne produkty kondensacji, jak np. pro¬ dukty kondensacji z typowymi odczynni¬ kami na ketony.Oczyszczanie wyszczególnionych pro¬ duktów posrednich i koncowych mozna wy¬ konywac równiez za pomoca czastkowej i wielokrotnej krystalizacji albo tylko wie¬ lokrotnej krystalizacji, destylacji i subli- macji.Przyklad VIII. 5 g jednobramopregna- nol-20-onu-3 rozpuszcza sie w 200 cm3 lodowatego kwasu octowego. Do tego roz¬ tworu dodaje sie roztwór w lodowatym kwasie octowym takiej ilosci bezwodnika chromowego, która odpowiada 1,05 równo¬ wazników tlenu. Po staniu w ciagu 12 godz, w temperaturze pokojowej produkt reakcji straca sie woda i przekrystalizowuje z al¬ koholu oraz rozcienczonego acetonu. Otrzy¬ muje sie przy tym jednobromopregnandion o punkcie topnienia 186—187°C (z rozkla¬ dem) w postaci drobnych igiel. 5 g otrzymanego jedrfbbromopregnan- dionu-3,20 ogrzewa sie do wrzenia w 150 cm3 pirydyny bezwodnej w ciagu 12 godz., nastepnie roztwór reakcyjny stra¬ ca sie woda, po zobojetnieniu pirydyny roz¬ cienczonym kwasem siarkowym produkt reakcji wyciaga sie eterem i przekrystali¬ zowuje z roztworu w rozcienczonym alko¬ holu. Otrzymany produkt ma postac igiel o punkcie topnienia 121°C, jest to pregnen- dion-3,20. [Mieszanina produktu tego z hormonem cialka zóltego o punkcie topnie¬ nia 120°C nie wykazuje obnizenia punktu topnienia.Po ogrzaniu do punktu topnienia, to jest do 121°C, igielki przeksztalcaja sie w wy¬ razne slupy o punkcie topnienia 128,5°C.Punkt topnienia dwuoksymu obydwóch od¬ mian polimorficznych wynosi okolo 243°C (z rozkladem). Punkt topnienia mieszani¬ ny tego dwuoksymu z dwuoksymem hormo¬ nu cialka zóltego nie wykazuje obnizenia punktu topnienia.Przyklad IX. Jednobromopregnen- dion-(3,20) rozpuszcza sie w roztworze benzenowym i zwyklym sposobem wstrza¬ sa sie z wodnym kwasnym roztworem nad¬ manganianu potasu w ilosci odpowiadaja¬ cej 3 atomom tlenu na 1 mol pregnendionu.Przeróbka mieszaniny reakcyjnej odbywa sie w taki sam sposób, jak opisano w przy¬ kladach poprzednich. PL