PL27942B1 - Sposób wytwarzania nienasyconych ketonów szeregu cyklo-pentano-wielohydro-fenantrenowego z odpowiednich alkoholi drugorzedowych. - Google Patents

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy sposobu Wytwarzania nienasyconych ketonów szere¬ gu cyklo - pentano - wielohydro - fenantre- nowego z odpowiednich nienasyconych al¬ koholi drugorzedowych* W szczególnosci dotyczy on np. wytwarzania nienasyconych ketonów sterynowych takich, jak choleste- non albo sito - stenon z cholesteryny albo sitosteryny, poza tym wytwarzania niena¬ syconych ketonów szeregu pregnanowego, jak np. pregnendionu z pregnendiolu albo pregnenolonu, oraz wytwarzania nienasyco¬ nych ketonów szeregu androsteronowego takich, jak androstendioii albo testosteron, z dehydro » androsteronti albo androstcn- diolu.Utlenianie takich nienasyconych drugo¬ rzedowych alkoholi szeregu cyklopentano - - wielohydro - fenantrenowego na odpo¬ wiednie nienasycone ketony jest juz znane, porównaj np, Diels i Abderhalden, Berichte 37, 3 099, Diels, Gadke, Kórting, Annalen 459, 21, Windaus, Berichte 39, 518, Bute- nandt i Westphal, Berichte 69, str. 443, 447.Jako srodki utleniajace stosuje sie glównie tlenek miedzi i kwas chromowy; wydajnosci tych procesów sa zawarte w granicach 25 — 60%. Przy uzyciu kwasu chromowego zaleca sie zabezpieczac po¬ dwójne wiazanie przez przylaczanie a na¬ stepnie odszczepianie chlorowca lub chlo¬ rowce - wodoru. Wskutek tego proces tenstaje sie o wiele bardziej zttiudny, a uzy¬ skane wydajnosci nie o wiele wieksze; wa¬ haja |ie one w granicach 40 — 60%, .Ketony nienasycone stanowia gltfwnie substancje o cennych wlasciwosciach fizjo¬ logicznych, zwlaszcza o szczególnej warto¬ sci leczniczej. Wobec tfcgo tez ulepszenie sposobu ich produkcji ma ogromne znacze¬ nie handlowe.Sposób wedlug wynalazku niniejszego umozliwa produkcje tych nienasyconych ketonów szeregu cyklo - pent^lio - wietóhy- dro - fenantrenowego z odpowiednich alko¬ holi drugorzedowych z wydajnoscia, prak¬ tycznie biorac, równia teoretycznej. Potefa on; na wymianie produktów, bedacych zwiazkami o roznych stbpiriach "frttefitellfa miedzy alkoholami drugorzedowymi a alde¬ hydem lub ketonem, stosowanym w celu u- tlenienia, w obecnosci alkoholanów metali.Zasada wymiany stopni utlenienia jest juz znana (patrz Meerwein i Schmidt, An- nalen 444, 221 i Ponndorf, Zeitschr. f. an- gew. Chanie, 39, 138}, Jak zaznaczaja ci autoriy, w Ofcki do¬ prowadzenia wymiany do konca nalezy u- suwac podczas tej reakcji jeden ze skladni¬ ków reakcji i istotnie zawsze usuwa sie pro¬ dukt utlenienia metodami fizycznymi (przez destylacje) albo za pomoca wtórnej pfrzettiany chemicznej {kondensacji estro¬ wej iildehydu;), Ten ostatnio Wymieciony proces nie pozwala na odzyskiwanie pro- dokta. totleineiiia. W fcwia»ku z *yia nalezy tfatonmttyc, de Mee**vteln i Schmidt uwaza¬ ja opisany ptrbz nich Sposób fiTa pawces re¬ dukcji Z dlugiej fcteo&y odzyskiwanie pro- fllitt mtletiiettla £ ^feStonny Jfcfektyjoej przez destylacja zachodzi latwo, poniewaz punkty wrzenia aldeltydów i ketonów sa iliztóe-od punktów wrzenia odpowiednich lL Niezbednym watfunkkm jest tylko do- •statecfcta, lotnosc omawianych .produktów, Aaiftoray ci nic nie wspominaja o tym, -aby nasade wymiany stopnia utlenienia mozna bylo zastosowac do wytwarzania ketonów nielotnych albo bardzo trudno lotnych, ta¬ kich jak ketony szeregu cyklo - pentano - - wielohydro - fenantrenowego. Przypu¬ szczalnie wiec, jesli ketony nie zostaja u- stmiete z reakcji, to powinny one wejsc we wtórna reakcje chemiczna podobnie jak al¬ dehydy.Zgodnie z wynalazkiem niniejszym wy¬ twarzanie nienasyconych ketonów szeregu cyklo - pentano - wielohydro - fenantreno¬ wego * tdptfWteAnith alkoholi drugorzedo¬ wych zachodzi bardzo latwo, jesli alkoho¬ le te jako alkoholany metali albo w obec- aatód InnyA alkoholanów metali bedzie sie traktowalo nadmiarem ketonu albo alde¬ hydu. Im wiekszy jest nadmiar ketonu Wb aldehydu, tym zupelniejsze bedzie utle¬ nienie.Ketony szeregu cyklo - pentano - wielo¬ hydro - fenantrenowego, o ile utlenienie by¬ lo dobrze przeprowadzone, otrzymuje sie w stanie tak czystym, ze ich calkowite oczy- szcEenie mozna osiagnac przez zwykle przekrystaluKDWanie. Poza tym mozna rów¬ niez stosowac chemiczne metody oczy¬ szczania, dzialajac na produkt reakcji od¬ czynnikami na ketony, takimi jak semikar- bazyd i srodki podobne, albo dzialajac na produkt reakcji odczynnikami na grupe wo- doro-tienowa w celu usuniecia nie utlenio¬ nego alkehelu. Alkohol ten mozna poddac dalszej trzytoac keton, praJdyczaie Worac, z wy¬ dajnoscia r-óWHa te«etycfcnej< Ponizsze przyklady -moga sluzyc do wy - jasnienia wynadaaku aóe ograniczajac jego aakresu, Przyklad L 3*86 g cholesteryay *ozpu- s&cza sie w 100 g -cyklo - heksanom^ roz¬ twór ten nadaje -sie 3,4 g izopropylami gli¬ nowego, ogrzewa w ciagu 4 godzin do l00°€, a nastepnie destyluje z para wodna, Pozostalosc wyciaga sie eterem. Po wysu¬ szeniu li odparowaniu eteru otrzymuje sie 2 wydajnoscia równa teoretycznej czesc ste- — 2 —rynowa, która po przemycal mala iloscia metanolu wykazuje punkt topnienia 78°C.Za pomoca semikarbazydu otrzymuje sie se* mlkarbaron cholesteaonu o punkcie topnie¬ nia 234°C z wydajnoscia wynoszaca 90%.Przyklad II. Roztwór 3,86 g choleste- ryny i 1 g izo - propylanu glinowego w 60 g ksylenu ogrzewa sie stopniowo do wrze¬ nia, przy czym oddestylowuje sie 0,56 g al¬ koholu izo - propylowego i okolo 25 g ksy¬ lenu. Nastepnie poeostaty roztwór cbeleste- rylanu glinowego traktuje sie 100 g cyklo- heksaaonu i ogrzewa w ciagu 4 godzin do 160°C Po destylacji z para wodna i wycia¬ gnieciu eterem otrzymuje sie, praktycznie biorac, czysty cholestenon z wydajnoscia równa teoretycznej* Zwiazek ten mozna u- wolnic od malych ilosci niezmienionej cho- lesteryny przez traktowanie bezwodnikiem kwasu ftalowego w pirydynie.Przyklad IIL 3,86 g cbolesteryny trak¬ tuje sie 3 g cbolesterylami magnesowego i 100 g cykloheksaaonu w sposób podobny do opisanego w przykladzie I. Otrzymuje sie cholestenon o punkcie topnienia 234°C z taka sama wydajnoscia jak w przykla¬ dzie I.Przyklad IV. 1,6 g pregnenol - 3 - onu- - 20 w temperaturze 120*0 rozpuszcza sie w 50 cm3 cyklo - heksanonu i po dodaniu 1,7 f ino- propylamiglinowego poeostawia w spokoju wciagu 10 minut w tej tempera¬ turze. Po oziebieniu cala mase destyluje sie z para wodna i pozostalosc wyciaga sie ette - Hm. Po wysuszeniu i odparowaniu eteru produkt utlenienia otrzymuje sie z wydaj¬ noscia równa teoretycznej* Wykazuje on ptu&l tapmmia 125 — 127°C i aktywnosc fizjologiczna hormonu cialka zóltego (oor- pns luteum), (Przy próbie Clauberge 1 jed¬ nostka królicza odpowiada 0,7 mg) * Przyklad V. 1,5 g dehydro - nndftoste- f glinowego w 50 cm8 cyklo - heksanonu w ciagu pól godziny do 1G0*C. Mieszanine reakcyjna destyluje sie z para wodna. Nie- dogon po deslyleefi t para wodna traktuje sie po oziebieniu rozcienczonym kwasem siarkowym w celu rozpuszczenia zawiesiny wodorotlenku glinowego. Androstendiott, wydzielony w postaci stalej, otrzymuje sie po odsaczeniu z wydajnoscia równa teore¬ tycznej i oczyszcza przez krystalizacje z rozcienczonego acetonu.Przyklad VL Do roztworu 1 g 17 - jed¬ no - benzoesanu - androstendiolu w 25 g cyklo - heksanonu ogrzanego do 100°C do¬ daje sie 0,85 g izo - propylanu glinowego, cala mase wstrzasa sie w ciagu krótkiego czasu, az do otrzymania przezroczystego roztworu, i ogrzewa daiej w ciagu 36 minut do 100°C Po szybkim ochlodzeniu desty¬ luje sie cala mase z para wodna dopóty, az produkty organiczne przestana przecho¬ dzic, po czym wyciaga sie niedogon eterem, roztwór eterowy suszy sie i eter odparowu¬ je. Stala pozostalosc po odparowaniu eteru rozciera sie £ eterem naftowym i odsysa* Otrzymuje sie 0,95 g surowego benzoesanu testosteronu, który w etanolu wykazuje skrecalnosc (a) £ = +14DP.W celu usuniecia malych ilosci mate¬ rialu wyjsciowego otrzymana substancje o- grzewa sie z 1 g bezwodnika kwasu ftalo¬ wego w 10 cm3 pirydyny w ciagu 4 godzin do30— 9Q"C Po oziebieniu cala mase wy¬ lewa sie do wody, wyciaga eterem, roztwór eterowy przemywa kolejno rozcienczonym kwasem siarkowym i rozcienczonym lugiem sodowymi a nastepnie suszy % eter -odparo¬ wuje- Pozostalosc po odparowaniu eteru przekrysteiizowuje sie £ metanolu, przy czym otrzymuje sie 0*S g czystego benzoe¬ sanu testosteronu o punkcie topnienia 1WC* sknecalnofeMo) £ = + tó©0.Przyklad VII. 10 g stygmasterolu roz- pttSzofca sie w 200 g suchego acetonu, ido- daje «ie roztwór 12 g krystalicznego izo - prapybuui glinowego w 300 cm3 benzenu i gotuje miewani*? w magu 10 godbun pod chlodnica zwrotna. Nastepnie tozUpsr te- akcyjny watazka ma fcUkuknolnie z suta* — 3 —denczonym kwasem siarkowym, przemywa woda, suszy siarczanem sodowym i odpa¬ rowuje benzen w prózni. Slabo zólto zabar¬ wiona pozostalosc przekrysta*lizowuje sie z metanolu otrzymujac stygmastadienon w postaci pieknych krysztalów. Punkt topnie¬ nia produktu, otrzymanego z wydajnoscia wynoszaca 5 g, wynosi 107°C.Przyklad VIII. 3,86 g cholesterolu o- raz 3,4 g izo - propylanu glinowego rozpu¬ szcza sie w 120 g bezwodnego aceto - feno- nu. Nastepnie mieszanine reakcyjna ogrze¬ wa sie w ciagu 3 godzin do 12CPC i osta¬ tecznie poddaje destylacji z para wodna.Przeróbka odbywa sie jak w przykladzie I.Po krystalizacji z acetonu otrzymuje sie 3,3 g cholestenonu o punkcie topnienia 79°C.Przyklad IX. 1,0 g 17 - jedno - benzoe¬ sanu androstendiolu rozpuszcza sie w 25 g bezwodnego cyklo - heksanonu i ogrzewa roztwór do 100*0. Nastepnie dodaje sie 1,0 g stalego trzeciorzedowego butylanu glino¬ wego, a po 30 minutach stania w tej tempe¬ raturze przerabia, jak w przykladzie VI.Otrzymuje sie 0,94 g jeszcze zanieczyszczo¬ nego benzoesanu testosteronu o skrecalno¬ sci (a) l = + 149°.Przez traktowanie bezwodnikiem kwasu ftalowego mozna z tego produktu otrzymac 0,86 g czystego benzoesanu testosteronu o punkcie topnienia 191°C i skrecalnosci (a) ^ = +159°.Przyklad X. 1,6 g pregnenol - 3 - onu - -20 oraz 1,7 g izo - propylanu glinowego rozpuszcza sie w 29,0 g acetonu oraz 58,0 g ksylenu i ogrzewa do wrzenia w ciagu 9 godzin pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyjna wylewa sie do za¬ kwaszonej wody, przy czym zabarwione produkty kondensacji acetonu przechodza do fazy wodnej. Roztwór ksylenowy prze¬ mywa sie kilkarotnie i suszy; po odparowa¬ niu w prózni otrzymuje sie zen 1,54 g kry¬ stalicznej pozostalosci, przesiaknietej mala iloscia oleistego produktu reakcji. Przez przekrystalizowanie z eteru mozna z pro¬ duktu tego otrzymac 1,2 g hormonu cialka zóltego (corpus luteum) o punkcie topnie¬ nia 128°C i skrecalnosci (a) £ = + 193,1°, PL

Claims (10)

1. Zastrzezenia patentowe. 1. * Sposób wytwarzania nienasyconych ketonów szeregu cyklo - pentano - wielohy- dro - fenantrenowego z odpowiednich alko¬ holi! drugorzedowych, znamienny tym, ze drugorzedowe alkohole szeregu cyklo - - pentano - wielohydro - fenantrenowego w postaci alkoholanów metali albo w obecno¬ sci innych alkoholanów metali traktuje sie ketonem lub aldehydem.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze keton albo aldehyd, którym dziala sie na alkohole drugorzedowe, wprowadza sie w nadmiarze.
3. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, 2, zna¬ mienny tym, ze prodtikty reakcji wyosobnia sie po zakonczeniu utlenienia.
4. 4. Sposób wedlug zastrz. 1 — 3, zna¬ mienny tym, ze alkoholany metali, wytwo¬ rzone z alkoholi, przeznaczonych do utle¬ nienia, otrzymuje sie przez traktowanie tych alkoholi w utlenianej mieszaninie al¬ koholanami metali, wytworzonymi z innych alkoholi.
5. 5. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4, zna¬ mienny tym, ze alkohole stosuje sie w po¬ staci alkoholanów glinu albo w obecnosci zwiazków glinowych innych alkoholi.
6. 6. Sposób wedlug zastrz. 1 — 4, zna¬ mienny tym, ze alkohole stosuje sie w po¬ staci alkoholanów magnezu albo w obecno* sci magnezowych zwiazków innych alko¬ holi.
7. 7. Sposób wedlug zastrz. 1 — 6, zna¬ mienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie pregnenolony.
8. 8. Sposób wedlug zastrz. 1 — 6, zna¬ mienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie 17 - jedno - estry androstendio¬ lu - "3 - 17. - 4 —•
9. 9. Sposób wedlug zastrz. i — 6, zna¬ mienny tym, ze jako material wyjsciowy stosuje sie dehydro - androsteron.
10. 10. Sposób wedlug zastrz, 1 — 9, zna¬ mienny tym, ze wytworzony nienasycony keton oczyszcza sie przez krystalizacje al¬ bo przez dzialanie nan odczynnikami na ketony takimi, jak semikarbazyd, albo od¬ czynnikami na grupe wodorotlenowa w ce¬ lu usuniecia nie utlenionego alkoholu. Schering - KahlbaumA. G. Zastepca: M Skrzypkowski, rzecznik patentowy. bruk L. Boguslawskiego i Ski, Warszawa. PL