PL247245B1 - Samoemulgująca kompozycja farmaceutyczna w postaci ciekłej zawierająca jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci ciekłej zawierająca jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym, charakteryzująca się tym, że zawiera nośnik olejowy i surfaktant, przy czym substancja aktywna jest rozproszona w mieszaninie nośnika i surfaktanta. Zgłoszenie obejmuje także sposób wytwarzania przedmiotowej kompozycji.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest samoemulgująca kompozycja farmaceutyczna do podawania do oczu, doustnie, na błony śluzowe i pozajelitowo zawierająca substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym.

Wiele substancji leczniczych nie może być wytwarzanych w płynnej postaci, gotowej do aplikacji, ponieważ wymaga to odpowiedniej trwałości w wodnym roztworze, czy nawet w zawiesinie. Do takich substancji należą m.in. antybiotyki. W przypadku form doustnych lub pozajelitowych przygotowuje się wtedy proszki lub granulaty (formy suche) do sporządzania formy płynnej ex tempore. Takie postępowanie nie jest praktyczne w przypadku kropli do oczu, gdyż łączenie proszku z rozpuszczalnikiem wymagałoby postępowania aseptycznego, co nie jest możliwe w domu pacjenta. Pojawiały się sporadycznie takie preparaty, lecz nie zdobywały popularności. Znane są olejowe krople do oczu, a więc preparaty bezwodne. Niestety olejowe roztwory aplikowane do oka zaburzają widzenie i są źle traktowane przez pacjenta. Również podanie doustne lub na błony śluzowe nośnika składającego się tylko z oleju hydrofobowego nie jest atrakcyjne z powodu smaku, odczuć organoleptycznych i słabego mieszania z płynami ustrojowymi. O wiele lepiej tolerowane są, szczególnie po podaniu do oka, oleje samoemulgujące (SEO - Self-emulsifying oils), ponieważ w kontakcie z płynem łzowym tworzą układ emulsyjny, rozpraszając się łatwo. Takie nośniki, stanowiące mieszaniny oleju z surfaktantem (do 5%) zostały już przebadane in vitro (hodowle komórkowe) i in vivo (oko królika) i wykazano dobrą tolerancję oraz brak toksyczności [1. E. Wolska, M. Sznitowska, J. Chorążewicz, O. Szerkus, A. Radwańska, M.J. Markuszewski, R. Kaliszan, K. Raczyńska, Ocular irritation and cyclosporine A distribution in the eye tissues after administration of Solid Lipid Microparticles in the rabbit model, Eur. J. Pharm. Sci. 2018; vol. 121, s. 95105. 2. A. Czajkowska-Kosnik, M. Sznitowska, K. Mirkowska, Self-emulsifying oils for ocular drug delivery. II. In vitro release of indomethacin and hydrocortisone, Acta Pol. Pharm. - Drug Res. 2012; vol. 69, nr 2, s. 309-317. 3. A. Czajkowska-Kosnik, E. Wolska, J. Chorążewicz, M. Sznitowska, Comparison of cytotoxicity in vitro and irritation in vivo for aqueous and oily solutions of surfactants. Drug Dev. Ind. Pharm. 2015; s. 1232-1236.]. Układ emulsyjny tworzony „in situ“ jest szczególnie atrakcyjny w sytuacji, gdy wprowadzone zostały już do użytku krople do oczu - emulsje, jako wyroby medyczne (krople nawilżające) lub jako produkty lecznicze (z cyklosporyną). Literatura definiuje samoemulgujące nośniki leków jako izotropowe mieszaniny oleju, surfaktanta, z możliwym dodatkiem kosurfaktanta (lub solubilizatora) oraz leku, które mają zdolność do tworzenia emulsji typu olej w wodzie lub mikroemulsji pod wpływem łagodnego mieszania po rozcieńczeniu przez dodatek fazy wodnej. Oleje samoemulgujące opisano już jako nośniki substancji leczniczych trudno rozpuszczalnych w wodzie. Dzięki obecności fazy olejowej i surfaktantów (najczęściej przynajmniej dwóch) uzyskuje się dobrą rozpuszczalność substancji, również po zmieszaniu SEO z wodą lub płynami fizjologicznymi. Ponieważ substancja lecznicza może wchłaniać się tylko wtedy, gdy zaistnieje w formie rozpuszczonej, układy te wykorzystywane są do zwiększania wchłaniania (biodostępności), a w efekcie skuteczności substancji leczniczych trudno rozpuszczalnych w wodzie. Nie bez znaczenia jest również oddziaływanie zawartych w SEO surfaktantów z barierami biologicznymi (błonami) w organizmie, gdyż często następuje promocja wchłaniania na drodze zmiany przepuszczalności bariery pod wpływem surfaktantów. Oleje samoemulgujące mogą tworzyć w kontakcie ze środowiskiem wodnym emulsje lub mikroemulsje. Układy tworzące mikroemulsje wymagają starannego doboru określonych proporcji składników i dodatku ko-surfaktanta. W zależności od tego rozróżnia się układy SEDDS (self-emulsifying drug delivery systems) oraz SMEDDS (selfmicroemulsifying drug delivery systems). Ze względu na większą promocję wchłaniania największe jest zainteresowanie układami SMEDDS i również liczne patenty dotyczą tych układów. Niestety z powodu większego stężenia surfaktantów i obecności ko-surfaktantów SMEDDS stwarzają większe ryzyko działania drażniącego (m.in. w oku) niż oleje samoemulgujące typu SEDDS.

Oleje samoemulgujące mogą być podawane doustnie, na błony śluzowe, na skórę, pozajelitowo, do oka, do ucha, ale ze względu na duże ryzyko wystąpienia działania drażniącego przy innych drogach podania, przede wszystkim rozwijane są preparaty do podania doustnego, w tym jako wypełnienia kapsułek miękkich. Znane są samoemulgujące nośniki leków zawierające fazę olejową i więcej niż jeden surfaktant. Zgłoszenie IN201611003941 A dotyczy samoemulgującej nanokompozycji farmaceutycznej iii) środek powierzchniowo czynny (surfaktant); iv) kosurfaktant. Przy czym, we wspomnianej nanokompozycji farmaceutycznej stosunek wagowy wspomnianej fazy olejowej do kombinacji surfaktantu i kosurfaktantu wynosi 1 : 9 (a korzystnie 1 : 1). Ponadto, po kontakcie z płynem w przewodzie pokarmowym, samoemulgująca nanokompozycja farmaceutyczna tworzy spontanicznie nanocząstki w zakresie wielkości od 15 nm do 200 nm. Kompozycja ta zawiera dodatkowy surfaktant, co jest niekorzystne dla pacjenta z powodu zwiększenia ryzyka efektu drażniącego przy podaniu do oka. Ze zgłoszenia FR2372635 A1 znana jest też kompozycja w postaci SMEDDS, która zawiera dawkę jednostkową składnika aktywnego oraz samoemulgującego składnika olejowego. Korzystnie składniki aktywne oraz samoemulgujący składnik olejowy występują w roztworze lub zawiesinie. Ponadto zgłoszenie ujawnia kompozycję farmaceutyczną w formie miękkiej elastycznej żelatynowej kapsułki, zawierającej dawkę jednostkową składnika aktywnego oraz samoemulgującego składnika olejowego, składającego się z oleju oraz niejonowego surfaktantu. Kompozycja według zgłoszenia FR2372635 ma na celu jedynie zwiększenie wchłaniania substancji aktywnej bez zwrócenia uwagi na aspekt trwałości substancji czynnej w środowisku wodnym. Ponadto omawiana kompozycja jest przeznaczona do solubilizacji substancji czynnych nierozpuszczalnych w wodzie, takich jak diazepam. Problemem technicznym rozwiązywanym przez tego typu nośniki jest nie tylko rozpuszczenie substancji leczniczej, ale też zapobieganie jej rekrystalizacji po zmieszaniu z wodą, także w miejscu docelowego działania preparatu.

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna w postaci SEO - tzw. samoemulgujący nośnik leków (SEDDS - Self-emulsifying drug delivery system) (Fig. 1). W nośniku substancja lecznicza rozpuszczalna w wodzie tworzy zawiesinę. Po aplikacji do oka szybko powstaje emulsja, a substancja lecznicza rozpuszcza się w płynie łzowym, szybko lub stopniowo. W efekcie otrzymany układ stanowi roztwór wodny, w którym mikrokropelki oleju stanowią „dodatek” do roztworu przedłużający pozostanie kropli na gałce ocznej. W przeciwieństwie do wymienionych powyżej wynalazków, a przede wszystkim koncepcji SMEDDS, opracowany preparat nie służy zwiększeniu rozpuszczalności substancji czynnej, a roztwór tej substancji tworzy się po dodaniu wody, bez zjawiska zwiększonej rozpuszczalności z powodu obecności surfaktantów. Opisany proces emulgowania bezwodnego nośnika w kontakcie ze środowiskiem wodnym, z jednoczesnym rozpuszczaniem substancji leczniczej może zachodzić również po podaniu doustnym lub na błony śluzowe.

Zawiesina substancji leczniczej w SEO jest to układ bezwodny i może być przechowywana długoterminowo, bez rozkładu substancji leczniczej. Ponieważ substancja lecznicza jest rozproszona w postaci cząstek stałych, tym bardziej gwarantuje to dużą stabilność chemiczną. Niektóre substancje (zależnie od lipofilności i od stężenia) mogą w takim układzie być rozpuszczone, ale nie jest to konieczne. Wiele substancji leczniczych słabo rozpuszcza się w oleju i dlatego bardziej uniwersalna jest zawiesina. Trudno rozpuszczalne w oleju substancje lecznicze najczęściej dobrze rozpuszczają się w płynie łzowym. Dodatkowo zawiesina oferuje możliwości przygotowania preparatów o różnym stężeniu, bez ograniczania rozpuszczalnością.

Celem niniejszego wynalazku jest opracowanie nowej, stabilnej kompozycji farmaceutycznej w postaci ciekłej zawierającej m.in. antybiotyki jako substancje aktywne, której wytwarzanie nie jest skomplikowane i może być przeprowadzone przy wykorzystaniu standardowych metod formulacyjnych. Nośnik tworzy emulsję w płynie łzowym, w którym szybko rozpuszcza się substancja lecznicza, osiągając wysokie stężenie. W przeciwieństwie do preparatów olejowych, SEO jest dobrze tolerowany przez oko, co udowodniono w badaniach in vivo. Wynalazek dotyczy przede wszystkim kropli do oczu, ale może być to forma leku podawanego innymi drogami, pod warunkiem kontaktu ze środowiskiem wodnym in vivo: doustnie, na błony śluzowe, pozajelitowo. Można również ex tempore uzyskiwać emulsję dodając wodną fazę przed aplikacją preparatu pacjentowi. Nie jest konieczne rozpuszczanie substancji leczniczej w SEO - uzyskuje się postać zawiesiny, ale substancja może również ulegać rozpuszczaniu. Istotą wynalazku jest samoemulgująca kompozycja farmaceutyczna w postaci ciekłej stanowiąca nośnik zwiększający stabilność chemiczną substancji aktywnej i zawierająca jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym, charakteryzująca się tym, że wspomnianą substancję nietrwałą w środowisku wodnym stanowi substancja rozpuszczalna w wodzie, która wykazuje trwałość w roztworach wodnych w czasie krótszym niż 1 rok, a wspomniana kompozycja składa się z substancji aktywnej w ilości 0,5-10% wagowych, oleju w ilości 84-99% wagowych i surfaktanta w ilości 0,5-6% wagowych, przy czym substancja aktywna jest rozproszona w mieszaninie oleju i surfaktanta; przy czym substancja aktywna jest wybrana z grupy obejmującej: antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, antyseptyczne, przeciwinfekcyjne, witaminy, niesteroidowe środki przeciwzapalne, cytostatyki, peptydy, białka, kwasy nukleinowe; wspomniany surfaktant jest wybrany z grupy obejmującej: polisorbaty, estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem, monoglicerydy, polioksyetylenowane glicerydy oleju rącznikowego, poloksamery lub ich mieszaniny; wspomniany olej jest wybrany z grupy obejmującej: oleje naturalne, półsyntetyczne, oleje mineralne, oleje silikonowe lub ich mieszaniny.

Korzystnie, kompozycja farmaceutyczna jest podawana doustnie, do oka, na błony śluzowe, pozajelitowo. Kolejnym przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania stabilnej, kompozycji farmaceutycznej według wynalazku w postaci ciekłej stanowiącej nośnik zwiększający stabilność chemiczną substancji aktywnej i zawierającej jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym charakteryzujący się tym, że sposób ten składa się z następujących etapów:

- mieszanie oleju wybranego z grupy obejmującej: oleje naturalne, półsyntetyczne, oleje mineralne, oleje silikonowe lub ich mieszaniny i surfaktanta wybranego z grupy obejmującej: polisorbaty, estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem, monoglicerydy, polioksyetylenowane glicerydy oleju rącznikowego, poloksamery lub ich mieszaniny,

- sączenie w podwyższonej temperaturze, w razie konieczności przez filtr wyjaławiający,

- zawieszanie substancji aktywnej nietrwałej w środowisku wodnym (jałowej, jeśli konieczne); przy czym wspomnianą substancję nietrwałą w środowisku wodnym stanowi substancja rozpuszczalna w wodzie, która wykazuje trwałość w roztworach wodnych w czasie krótszym niż 1 rok wybrana z grupy obejmującej: antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, antyseptyczne, przeciwinfekcyjne, witaminy, niesteroidowe środki przeciwzapalne, cytostatyki, peptydy, białka, kwasy nukleinowe,

- homogenizowanie zawiesiny.

Poniżej zdefiniowano następujące pojęcia:

a) Pod pojęciem samoemulgującej kompozycji farmaceutycznej według wynalazku rozumie się kompozycję, z której w kontakcie z wodą wytwarza się emulsja i substancja aktywna rozpuszcza się w fazie wodnej. Przy czym, sama kompozycja według wynalazku nie zawiera wody, a wspomniane rozpuszczenie substancji aktywnej w fazie wodnej następuje w miejscu działania kompozycji, np. w oku, gdzie fazę wodną stanowi płyn łzowy. Przy czym, wspomniana substancja aktywna stosowana w kompozycji według wynalazku jest substancją rozpuszczalną w wodzie. Rozpuszczenie substancji czynnej w fazie wodnej w miejscu docelowego działania kompozycji (np. w płynie łzowym w oku).

b) Olej

Olej stosowany w kompozycji farmaceutycznej według wynalazku został wybrany z grupy obejmującej olej sojowy, olej MCT (Medium chain triglycerides) - triglicerydy o średniej długości łańcucha, olej rycynowy, olej arachidowy. Olej w kompozycji to hydrofobowy rozpuszczalnik lub mieszanina takich rozpuszczalników, do których należą oleje naturalne, np. olej sojowy, arachidowy, rycynowy, sezamowy, lub półsyntetyczne, a także oleje mineralne i oleje silikonowe. Korzystnie olej jest wybrany spośród estrów kwasów tłuszczowych z glicerolem, estrów kwasów tłuszczowych z alkoholami alifatycznymi, kwasów tłuszczowych nienasyconych i ich mieszanin. Lepkość oleju może być modyfikowana np. mirystynianem izopropylu lub lipidami o wyższej temperaturze topnienia. Kompozycja może dodatkowo zawierać przeciwutleniacz np. witaminę E lub butylohydroksytoluen.

c) Surfaktant

Surfaktanty w kompozycji są stosowane w preparatach farmaceutycznych jako emulgatory typu w/o lub o/w, zbudowane z chemicznych ugrupowań hydrofilowych i lipofilowych. Ugrupowania hydrofilowe stanowią grupy: hydroksylowe, kwasowe, aminowe, amidowe, siarczanowe, fosforanowe, sulfonowe, cukry, alkohole wielowodorotlenowe, polioksyetylenoglikole. Ugrupowania lipofilowe to łańcuchy węglowodorowe alifatyczne (C8 - C20), proste lub rozgałęzione, lub podstawniki polioksypropylenowe, a także reszty alkilonaftalenowe (grupy alkilowe C>3), długie łańcuchy grup fluoroalkilowych, grupy polisiloksanowe. Oba składniki połączone są wiązaniami estrowymi, eterowymi lub amidowymi. Surfaktanty mogą być stosowane w kompozycji pojedynczo lub jako mieszaniny. Korzystnie surfaktant jest wybrany spośród: polisorbatów (estry kwasów tłuszczowych z polioksyetylenosorbitanem), estrów kwasów tłuszczowych z sorbitanem (np. Span), monoglicerydów, polioksyetylenowanych glicerydów oleju rącznikowego (np. Cremophor), poloksamerów lub ich mieszanin.

d) Substancja czynna nietrwała w środowisku wodnym

Jako substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym uznaje się wszystkie substancje, które w obecności wody ulegają rozkładowi. W odniesieniu do przedmiotu patentu są to substancje rozpuszczalne w wodzie, które wykazują trwałość w roztworach wodnych w czasie krótszym niż 1 rok, co oznacza, że ich zawartość po 12 miesiącach przechowywania w lodówce lub w temperaturze pokojowej zmniejsza się co najmniej o 5% lub zawartość produktów rozkładu przekracza 0,2%. Substancje takie zawierają ugrupowania estrowe, amidowe, laktamowe lub imidowe i należą do grupy amidów, nitryli, estrów kwasów karboksylowych i nieorganicznych, halogenków alkilowych, sulfochlorków, epok sydów i karbaminianów. Przykładami substancji leczniczych nietrwałych w środowisku wodnym są antybiotyki, i inne leki przeciwdrobnoustrojowe, witaminy, niesteroidowe środki przeciwzapalne, cytostatyki, peptydy, białka, kwasy nukleinowe.

Wynalazek ilustrują następujące przykłady niczym nie ograniczające jego zakresu oraz rysunek Fig. 1, który przedstawia obraz mikroskopowy zawiesiny wankomycyny w mieszaninie oleju z surfaktantem (A) oraz preparatu po zmieszaniu z wodą (B).

Jako Polisorbat 20 rozumie się Polyoxyethylene Sorbitan Monolaurate (Monolaurynian polioksyetylenosorbitanu).

Jako Polisorbat 80 rozumie się Polyoxyethylene Sorbitan Monooleate (Monooleinian polioksyetylenosorbitanu)

Jako Span 80 rozumie się Sorbitan monooleate (Monooelinian sorbitanu).

Jako Olej MCT rozumie się Medium Chain Triglyceride (Triglicerydy o średniej długości łańcucha).

Jako Cremophor EL rozumie się Polyoxyl 35 hydrogenated castor oil (Polioxyl 35 uwodorniony olej rycynowy).

Przykład 1

Wankomycyna 5%

Polisorbat 20 1%

Olej sojowy 94%

Wymieszano olej z polisorbatem, dodano wankomycynę, która ulega zawieszeniu. Zhomogenizowano zawiesinę. Rozdozowano do fiolek szczelnie zamykanych. Zbadano trwałość wankomycyny po 6 miesiącach przechowywania w temperaturze pokojowej. Do tego celu zastosowano metodę HPLC. Porównanie chromatogramu preparatu w czasie t=0 oraz po 6 miesiącach nie wykazało dodatkowych pików produktów rozkładu wankomycyny. Oznaczono 98-105% początkowej zawartości wankomycyny (na podstawie pola powierzchni piku).

Przykład 2

Wankomycyna 5%

Cremophor EL 1%

Olej MCT 94%

Wymieszano olej z surfaktantem w postaci Cremophor EL i zawieszono wankomycynę. Zhomogenizowano zawiesinę i rozdozowano do fiolek. W szczelnie zamkniętych fiolkach preparat ogrzewano przez 20 min w autoklawie, w temp. 121°C. Zbadano trwałość wankomycyny z zastosowaniem metody HPLC. Porównanie chromatogramu preparatu przed ogrzewaniem i po autoklawowaniu nie wykazało dodatkowych pików produktów rozkładu wankomycyny. Oznaczono 95% początkowej zawartości wankomycyny (na podstawie pola powierzchni piku).

Przykład 3

Wankomycyna 1%

Span 80 1%

Olej MCT 98%

Wymieszano olej z surfaktantem Span i zawieszono wankomycynę. Zhomogenizowano zawiesinę. Rozdozowano do fiolek szczelnie zamykanych. Zgodnie z literaturą przy wzroście temperatury o z 25°C do 40°C szybkość rozkładu substancji czynnej wzrasta nawet 8 razy (Bouwman-Boer, FentonMay, Brun L. Practical Pharmaceutics. Springer; 2009 str. 452). Dlatego w tym przykładzie wykonania zbadano trwałość wankomycyny po 3 miesiącach przechowywania w temperaturze 40°C. Zastosowano metodę HPLC. Porównanie chromatogramu preparatu w czasie t=0 oraz po 3 miesiącach nie wykazało dodatkowych pików produktów rozkładu wankomycyny. Oznaczono 96-103% początkowej zawartości wankomycyny (na podstawie pola powierzchni piku).

Przykład 4

Wankomycyna 5%

Cremophor EL 1%

Olej sojowy 94%

Wymieszano olej z surfaktantem Cremophor, ogrzano do temperatury 50°C i wyjałowiono przez sączenie. W warunkach aseptycznych zawieszono jałową wankomycynę. Zhomogenizowano zawiesinę. Zawiesinę wymieszano z wodą w stosunku 1:10. Powstała trwała emulsja o/w o wielkości kropli fazy wewnętrznej nie przekraczających 25 μm. Wankomycyna uległa rozpuszczeniu. Obraz mikroskopowy zawiesiny wankomycyny w mieszaninie oleju z surfaktantem (A) oraz po zmieszaniu preparatu z wodą (B) pokazano na fig. 1. Na ryc. 1A widoczne są kryształy nierozpuszczonej wankomycyny o wielkości 120 μm, zawieszonej w oleju samoemulgującym. Olej samoemulgujący tworzy jednolitą fazę rozpraszającą. Po dodaniu wody znikają kryształy wankomycyny, ponieważ ulega ona rozpuszczeniu w wodzie, natomiast olej w fazie wodnej tworzy krople o wielkości 1-15 μm, tworząc emulsję olej w wodzie.

Przykład 5

Wankomycyna 5%

Polisorbat 80 5%

Olej rycynowy 90%

Wymieszano olej z surfaktantem Polisorbat, zawieszono wankomycynę. Zhomogenizowano zawiesinę. Rozdozowano do fiolek szczelnie zamykanych. Zawiesinę wymieszano z wodą w stosunku 1:2. Powstała trwała emulsja o/w o wielkości kropli fazy wewnętrznej nie przekraczających 25 μm. Wankomycyna uległa rozpuszczeniu.

Przykład 6

Cefuroksym sodowy 1%

Polysorbat 20 1%

Olej MCT 98%

Wymieszano olej z surfaktantem Polisorbat, zawieszono cefuroksym. Zhomogenizowano zawiesinę. Rozdozowano do fiolek szczelnie zamykanych. Zawiesinę wymieszano z wodą w stosunku 1:10. Powstała trwała emulsja o/w o wielkości kropli fazy wewnętrznej nie przekraczających 25 μm. Cefuroksym uległ rozpuszczeniu.

Przykład 7

Indometacyna 1%

Polisorbat 20 1%

Olej MCT 98%

Wymieszano olej z surfaktantem polisorbat, zawieszono indometacynę. Zhomogenizowano zawiesinę. Zawiesinę wymieszano z wodą w stosunku 1:10. Powstała emulsja o/w o wielkości kropli fazy wewnętrzne nie przekraczających 25 μm. Indometacyna częściowo uległa rozpuszczeniu.

Przykład 8

Kwas askorbowy 5%

Polisorbat 80 1%

Olej arachidowy 94%

Wymieszano olej z surfaktantem polisorbat, zawieszono kwas askorbowy. Zhomogenizowano zawiesinę. Zawiesinę umieszczono w kapsułce żelatynowej. Kapsułki przechowywano w temperaturze 40°C przez 1 miesiąc. Przeprowadzono analizę kwasu askorbowego metodą elektroforezy kapilarnej. Nie wykryto produktów rozkładu kwasu askorbowego.

Przykład 9

Polisorbat 20 5%

Olej MCT 95%

Wymieszano olej z polisorbatem. Wyjałowiono roztwór metodą sączenia. Aplikowano królikom roztwór 3 razy (co 8-10 godzin) po 10 μl do oka. Obserwowano wygląd spojówki, rogówki i tęczówki przez 48 godzin od pierwszej aplikacji preparatu i oceniano sposobem punktowym wg skali Draize'a. Nieistotne działanie drażniące wykazano tylko w obrębie spojówki. Nie wykryto żadnej reakcji rogówki i tęczówki. Wartość MAS (maximum average score) w skali 1-110 wynosiła 5,6.

Przykład 10

Wankomycyna 1%

Cremophor EL 1%

Olej sojowy 98%

Wymieszano olej z surfaktantem Cremophor EL, ogrzano do temperatury 50°C i wyjałowiono przez sączenie. W warunkach aseptycznych zawieszono jałową wankomycynę. Zhomogenizowano zawiesinę.

Przeprowadzono badanie aktywności przeciwdrobnoustrojowej stosując metodę dyfuzyjną opisaną w Farmakopei Europejskiej. Zawiesinę rozcieńczono olejem samoemulgującym do stężenia wankomycyny 100 μg/ml, a następnie buforem pH 8.0 do stężenia 20 μg/ml i 5 μg/ml. Umieszczono powstałą emulsję na pożywce agarowej stałej z testowymi szczepami wzorcowymi (Bacillus subtilis). Badano wielkość strefy zahamowania wzrostu mikroorganizmów. Jako kontrolę badano odpowiednie rozcieńczenia roztworu wodnego wankomycyny. Po 18 godzinach strefy zahamowanie wzrostu mikroorganizmów po aplikacji badanego preparatu stanowiły 96% i 90% wielkości stref zahamowania wzrostu obserwowanego w próbie kontrolnej (roztwór wankomycyny, o stężeniu odpowiednio 20 i 5 μg/ml).

Claims (3)

1. Samoemulgująca kompozycja farmaceutyczna w postaci ciekłej stanowiąca nośnik zwiększający stabilność chemiczną substancji aktywnej i zawierająca jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym, znamienna tym, że wspomnianą substancję nietrwałą w środowisku wodnym stanowi substancja rozpuszczalna w wodzie, która wykazuje trwałość w roztworach wodnych w czasie krótszym niż 1 rok, a wspomniana kompozycja składa się z substancji aktywnej w ilości 0,5-10% wagowych, oleju w ilości 84-99% wagowych i surfaktanta w ilości 0,5-6% wagowych, przy czym substancja aktywna jest rozproszona w mieszaninie oleju i surfaktanta; przy czym substancja aktywna jest wybrana z grupy obejmującej: antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, antyseptyczne, przeciwinfekcyjne, witaminy, niesteroidowe środki przeciwzapalne, cytostatyki, peptydy, białka, kwasy nukleinowe; wspomniany surfaktant jest wybrany z grupy obejmującej: polisorbaty, estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem, monoglicerydy, polioksyetylenowane glicerydy oleju rącznikowego, poloksamery lub ich mieszaniny; wspomniany olej jest wybrany z grupy obejmującej: oleje naturalne, półsyntetyczne, oleje mineralne, oleje silikonowe lub ich mieszaniny.

2. Samoemulgująca kompozycja farmaceutyczna według zastrz. 1, znamienna tym, że jest podawana doustnie, do oka, na błony śluzowe, pozajelitowo.

3. Sposób wytwarzania stabilnej, samoemulgującej kompozycji farmaceutycznej w postaci ciekłej stanowiącej nośnik zwiększający stabilność chemiczną substancji aktywnej i zawierającej jako substancję aktywną substancję leczniczą nietrwałą w środowisku wodnym, znamienny tym, że sposób ten składa się z następujących etapów:

- mieszanie oleju wybranego z grupy obejmującej: oleje naturalne, półsyntetyczne, oleje mineralne, oleje silikonowe lub ich mieszaniny i surfaktanta wybranego z grupy obejmującej: polisorbaty, estry kwasów tłuszczowych z sorbitanem, monoglicerydy, polioksyetylenowane glicerydy oleju rącznikowego, poloksamery lub ich mieszanin,

- sączenie w podwyższonej temperaturze, w razie konieczności przez filtr wyjaławiający,

- zawieszanie substancji aktywnej nietrwałej w środowisku wodnym; przy czym wspomnianą substancję nietrwałą w środowisku wodnym stanowi substancja rozpuszczalna w wodzie, która wykazuje trwałość w roztworach wodnych w czasie krótszym niż 1 rok wybrana z grupy obejmującej: antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, antyseptyczne, przeciwinfekcyjne, witaminy, niesteroidowe środki przeciwzapalne, cytostatyki, peptydy, białka, kwasy nukleinowe,

- homogenizowanie zawiesiny.