PL246350B1 - Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne - Google Patents

Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne Download PDF

Info

Publication number
PL246350B1
PL246350B1 PL442084A PL44208422A PL246350B1 PL 246350 B1 PL246350 B1 PL 246350B1 PL 442084 A PL442084 A PL 442084A PL 44208422 A PL44208422 A PL 44208422A PL 246350 B1 PL246350 B1 PL 246350B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sub
formula
tuberculosis
derivatives
thiazolidin
Prior art date
Application number
PL442084A
Other languages
English (en)
Other versions
PL442084A1 (pl
Inventor
Nazar Trotsko
Agnieszka Głogowska
Barbara Kaproń
Ewa Augustynowicz-Kopeć
Original Assignee
Inst Gruzlicy I Chorob Pluc
Univ Medyczny W Lublinie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Gruzlicy I Chorob Pluc, Univ Medyczny W Lublinie filed Critical Inst Gruzlicy I Chorob Pluc
Priority to PL442084A priority Critical patent/PL246350B1/pl
Publication of PL442084A1 publication Critical patent/PL442084A1/pl
Publication of PL246350B1 publication Critical patent/PL246350B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zgłoszenie dotyczy nowych pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl i OC<sub>2</sub>H<sub>5</sub>. Zgłoszenie dotyczy także sposobu otrzymywania skutecznych małotoksycznych związków pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o aktywności przeciwprątkowej. Sposób polega na tym, że najpierw otrzymuje się związek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl oraz OC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> poprzez reakcję chlorku 2-(2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)acetylu z odpowiednimi 4-hydroksybenzaldehydami w środowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecności bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1, a następnie związek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl oraz OC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> poddaje się reakcji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego, korzystnie bezwodnego etanolu. Zgłoszenie obejmuje również przedmiotowe pochodne o wzorze 1 do zastosowania jako lek przeciwko gruźlicy.

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, i OC2H5, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne w leczeniu gruźlicy.
Gruźlica to choroba zakaźna wywoływana przez prątki Mycobacterium tuberculosis, która wciąż stanowi jedną z 10 najważniejszych przyczyn zgonów na całym świecie oraz jest główną przyczyną zgonów u osób z ko-infekcją HIV/AIDS. Szacuje się, że w 2020 r. na całym świecie wśród osób niezakażonych wirusem HIV doszło do 1,3 mln zgonów, w porównaniu z 1,2 mln w 2019 r., oraz dodatkowe 214 000 zgonów wśród osób zakażonych wirusem HIV, niewielki wzrost z 209 000 w 2019 r. [WHO Global Tuberculosis Report 2021]. W 2019 roku odnotowano 7,1 mln nowych przypadków gruźlicy, natomiast w 2020 roku liczba zarejestrowanych nowych zachorowań wyniosła 5,8 mln. Po dużych wzrostach w latach 2017-2019 nastąpił spadek o 18% w latach 2019-2020. Przyczyny spadku wykrywalności i raportowania nowych przypadków choroby upatruje się w zamieszaniu związanym z pandemią COVID-19 [WHO Global Tuberculosis Report 2021].
Współistnienie zakażenia HIV i gruźlicy zwykle nasila proces chorobowy, zarówno w odniesieniu do gruźlicy, jak i zakażenia wirusowego [Jagielski T. Drug resistance in tuberculosis - microbiological and clinical aspects. Kosmos. Problemy nauk biologicznych 2017, 66, 41-58].
Inną przyczyną, która znacząco negatywnie wpływa na sytuację epidemiologiczną gruźlicy jest lekooporność M. tuberculosis [Kruczak K., Niżankowska-Mogilnicka E. Multidrug resistance tuberculosis - current problems. Pneumonol. Alergol. Pol. 2009, 77, 276-283; Jagielski T. Drug resistance in tuberculosis - microbiological and clinical aspects. Kosmos. Problemy nauk biologicznych 2017, 66, 41-58; Augustynowicz-Kopeć E. The new face of tuberculosis. Acta Medicorum Polonorum 2018, Nr 8, zeszyt 1,23-36]. Jak wynika z raportu WHO (WHO Global Tuberculosis Report 2021) w 2020 r. na świecie wykryto 71% lekoopornych przypadków zakażeń gruźlicą płuc. Lekooporność dotyczyła prątków opornych przynajmniej na rifampicynę (RR-TB, Rifampicin-resistant tuberculosis).
Rozwój gruźlicy wielolekoopornej (MDR-TB, multidrug resistant tuberculosis) oraz gruźlicy wielolekopornej o rozszerzonej oporności prątków (XDR-TB, extensively drug resistant tuberculosis) powoduje potrzebę opracowania nowych leków, zdolnych do skutecznego leczenia gruźlicy. Układy heterocykliczne w tym tiazolidyna mają wielkie znaczenie w chemii medycznej do poszukiwania nowych substancji leczniczych. W ostatnich latach zainteresowanie naukowców pochodnymi tiazolidyno-2,4-dionu wzrasta ze względu na szerokie spektrum ich aktywności biologicznych (przeciwcukrzycowe, przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i in.). Potwierdzają to liczne prace przeglądowe na temat aktywności i mechanizmów działania tiazolidyno-2,4-dionów [Chadha N., Bahia M.S., Kaur M., Silakari O. Thiazolidine-2,4-dione derivatives: Programmed chemical weapons for key protein targets of various pathological conditions. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2953-2974; Asati V., Mahapatra D.K., Bharti S.K. Thiazolidine-2,4-diones as multi-targeted scaffold in medicinal chemistry: Potential anticancer agents. Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 814-833; Jain V.S., Vora D.K., Ramaa C.S. Thiazolidine-2,4-diones: progress towards multifarious applications. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21,1599-1620; Imran M., Ilyas B., Deepanjali, Khan S.A. Recent thiazolidinediones as antidiabetics. J. Sci. Industr. Res. 2007, 66, 99-109]. Informacja z ostatnich dwóch dekad dotycząca aktywności przeciwprątkowej pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu opisana została w publikacji przeglądowej w 2021 r. [Trotsko N. Antitubercular properties of thiazolidin-4-ones - A review. Eur. J. Med. Chem. 2021, 215, 113266].
3,5-Dipodstawione pochodne tiazolidyno-2,4-dionu zawierające różne układy heterocykliczne wykazują także zróżnicowaną aktywność przeciwprątkową. Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu z układem benzotiazolu oraz pirydyno-1,3,4-oksadiazolu w pozycji 3 wykazują aktywność przeciwprątkową z minimalnym stężeniem hamującym w przedziale 25-62,5 μg/mL [Patel N.B., Khan I.H. Synthesis of newer 5-benzylidene-2,4-thiazolidinediones as potential antimicrobials. Indian J. Res. Pharm. Biotechnol. 2014, 2, 993-1001; Patel N.B., Purohit A.C., Rajami D. Design and synthesis of newer thiazolidinediones incorporated with pyridine and 1,3,4-oxadiazole moieties as antimicrobial agents. Int. J. Drug Des. Discov. 2014, 5,1342-1351].
Nieco lepsze wyniki aktywności przeciwprątkowej uzyskano dla pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu z benzimidazolowym fragmentem w pozycji 3 (MIC=6,25-12,5 μg/mL) [Araujo D.M.L., Maste M.M., Alegaon S., Saxena A. Synthesis, antitubercular evaluation and docking studies of novel benzimidazole analogues. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018, 9, 3696-3704].
Spośród pochodnych 5-arylidenotiazolidyno-2,4-dionu z 2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylowym podstawnikiem w pozycji 3 najlepszy związek wykazywał aktywność przeciwprątkową już w mikromolowym stężeniu (MIC=25 μM) [Ponnuchamy S., Kanchithalaivan S., Kumar R.R., Ali M.A., Choon T.S. Antimycobacterial evaluation of novel hybrids arylidene thiazolidine-2,4-diones. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24,1089-1093]. Bardzo dobrą aktywność przeciwprątkową wykazywały pochodne zawierające w pozycji 5 układu tiazolidyno-2,4-dionu 2-metylochromen (MIC=0,36 μM) [Angelova V.T., Valcheva V., Vassilev N., Buyukliev R., Mihaylova R., Momekov G. Synthesis, in vitro antiproliferative and antimycobacterial activity of thiazolidine-2,4-dione and hydantoin derivatives. Bulgarian Chem. Comm. 2017, 49, 643-651].
Warto też zwrócić uwagę na aktywność przeciwprątkową hybryd tiazolidyno-2,4-dionu z izoniazydem ze względu na to, że izoniazyd jest lekiem pierwszego rzuty stosowanym w leczeniu gruźlicy. Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu zawierające izoniazyd zarówno w pozycji 5 jak i 3 układy tiazolidyny nie wykazywały zbyt dobrej aktywności wobec M. tuberculosis H37Rv (MIC = 50 μg/mL) [Pattan S., Kedar M., Pattan J., Dengale S., Sanap M., Gharate U., Shinde P., Kadam S. Synthesis and evaluation of some novel 2,4-thiazolidinedione derivatives for antibacterial, antitubercular and antidiabetic activities. Indian J. Chem. 2012, 51B, 1421-1425.]. Natomiast szereg pochodnych kwasu (2,4-dioksotiazolidyn-5-ylo)octowego z fragmentem izoniazydu wykazywał bardzo dobrą aktywność wobec M. tuberculosis H37Ra (MIC = 1 μg/mL) [Trotsko N., Golus J., Kazimierczak P., Paneth A., Przekora A., Ginalska G., Wujec M. Synthesis and antimycobacterial activity of thiazolidine-2,4-dione based derivatives with halogenbenzohydrazones and pyridinecarbohydrazones substituents. Eur. J. Med. Chem. 2020,189, 112045].
Wyżej przedstawione doniesienia literaturowe o przeciwprątkowej aktywności pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu nie rozwiązują całkowicie problemu otrzymywania wysoce skutecznych pochodnych o aktywności przeciwprątkowej wobec referencyjnych jak i lekoopornych szczepów M. tuberculosis.
Wynalazek rozwiązuje problem otrzymywania skutecznych małotoksycznych związków pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o aktywności przeciwprątkowej.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2H5. Związki te nie były dotąd w literaturze ani pod względem ich budowy, ani aktywności farmakologicznej.
Sposób otrzymywania związków o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2H5 według wynalazku polega na tym, że najpierw otrzymuje się związek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2H5 poprzez reakcję chlorku 2-(2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)acetylu z odpowiednimi 4-hydroksybenzaldehydami w środowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecności bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1. Następnie związek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2H5 poddaje się reakcji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1. Reakcja przebiega w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego korzystnie bezwodnego etanolu.
Korzystnie, gdy otrzymane związki krystalizuje się z butanolu.
Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1 według wynalazku do zastosowania w leczeniu gruźlicy.
Nowe związki będące przedmiotem wynalazku wykazują aktywność przeciwprątkową w stosunku do szczepu Mycobacterium tuberculosis H37Rv.
Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. MinimalInhibitory Concentration) wzrost M. tuberculosis H37Rv dla nowych pochodnych znajduje się w przedziale 0.0312-0.125 μg/mL.
Przykład I. Otrzymywanie (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu.
Do 0,001 mola (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-formylofenylu i 0,001 mola hydrazydu kwasu izonikotynowego dodano 10 mL bezwodnego etanolu i ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochłodzeniu powstały osad odsączono i wysuszono. Krystalizowano z butanolu.
Wydajność 86%, t.t. 217-219°C.
1H NMR δ (DMSO-d6): 4,41 s (2H, SCH2); 4,68 s (2H, NCH2); 7,28 d (2H, C6H4, J = 8,7 Hz); 7,837,85 m (4H, C6H4, 4-C5H4N); 8,48 s (1H, CH=N); 8,80 d (2H, 4-C5H4N, J = 6,1 Hz); 12,13 s (1H, NH).
13C NMR δ (DMSO-d6): 34,6; 42,6; 122,0; 122,6; 129,1; 132,7; 140,9; 148,4; 150,8; 151,7; 162,1; 166,3; 171,8; 172,3.
Przykład II. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymano pozostałe pochodne kwasu (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octowego o wzorze 1, gdzie R oznacza Br, Cl oraz OC2H5.
(2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo)octan 2-bromo-4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 65%, t.t. 144-146°C.
1H NMR δ (DMSO-d6): 4,42 s (2H, SCH2); 4,73 s (2H, NCH2); 7,46 d, 7,83-7,90 m, 8,11 d (5H, C6H3, i 4-C5H4N, J = 8,4; 1,9 Hz); 8,45 s (1H, CH=N); 8,80 d (2H, 4-C5H4N, J = 5,8 Hz); 12,27 s (1H, NH).
13C NMR δ (DMSO-d6): 34,6; 42,4; 116,2; 122,0; 124,9; 128,3; 132,0; 134,8; 140,8; 146,8; 148,7; 150,8; 162,3; 165,4; 171,7; 172,2.
(2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo)octan 2-chloro-4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 68%, t.t. 143-145°C.
1H NMR δ (DMSO-d6): 4,42 s (2H, SCH2); 4,74 s (2H, NCH2); 7,48 d, 7,83-7,84 m, 7,98 d (5H, C6H3, i 4-C5H4N, J = 8,4; 1,4 Hz); 8,46 s (1H, CH=N); 8,81 d (2H, 4-C5H4N, J = 3,0 Hz); 12,27 s (1H, NH).
13C NMR δ (DMSO-d6): 34,6; 42,3; 122,0; 125,0; 126,7; 127,6; 129,0; 134,6; 140,7; 146,9; 147,4; 150,9; 162,3; 165,4; 171,7; 172,2.
(2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo)octan 2-etoksy-4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 70%, t.t. 138-140°C.
1H NMR δ (DMSO-d6): 1,33 t (3H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,09 q (2H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,39 s (2H, SCH2); 4,63 s (2H, NCH2); 7,26 d, 7,34 dd, 7,48 d (3H, C6H3, J = 8,2; 1,3 Hz); 7,82 d, 8,79 d (4H, 4-C5H4N, J = 5,9 Hz); 8,44 s (1H, CH=N); 12,13 s (1H, NH).
13C NMR δ (DMSO-d6): 14,9; 34,5; 42,1; 64,8; 111,6; 121,1; 122,0; 123,4; 123,7; 133,9; 140,9; 141,1; 148,7; 150,8; 162,2; 165,6; 171,7; 172,1.
Przykład III. Otrzymywanie (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-formylofenylu
Do 0,03 mola chlorku (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetylu rozpuszczonego w bezwodnym 1,4-dioksanie dodano roztwór 0,03 mola 4-hydroksybenzaldehydu w bezwodnej pirydynie. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temperaturze 60°C w ciągu 15 min potem pozostawiano na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dalej mieszaninę reakcyjną rozcieńczono wodą i zakwaszono rozcieńczonym roztworem HCI do pH 3-4. Powstały osad odsączono, wysuszono na powietrzu. Krystalizowano z etanolu.
Wydajność 61%, t.t. 84-86°C.
1H NMR δ (DMSO-d6): 4,40 s (2H, SCH2); 4,69 s (2H, NCH2); 7,40 d, 8,01 d (4H, C6H4, J = 8,5 Hz); 10,00 s (1H, CHO).
Przykład IV. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III otrzymano pozostałe pochodne (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-formylofenylu o wzorze 2, gdzie R oznacza Br, Cl oraz OC2H5.
(2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo)octan 2-bromo-4-formylofenylu
Wydajność 66%, t.t. 110-112°C. Krystalizowano z butanolu.
1H NMR δ (DMSO-d6): 4,42 s (2H, SCH2); 4,74 s (2H, NCH2); 7,60 d, 8,01 dd, 8,28 d (3H, C6H3, J = 8,3; 1,9 Hz); 9,98 s (1H, CHO).
(2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo)octan 2-chloro-4-formylofenylu
Wydajność 63%, t.t. 120-122°C.
1H NMR δ (DMSO-d6): 4,41 s (2H, SCH2); 4,76 s (2H, NCH2); 7,63 d, 7,98 dd, 8,15 d (3H, C6H3, J = 8,3; 1,9 Hz); 9,99 s (1H, CHO).
(2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo)octan 2-etoksy-4-formylofenylu
Wydajność 61%, t.t. 104-106°C.
1H NMR δ (DMSO-d6): 1,32 t (3H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,12 q (2H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,39 s (2H, SCH2); 4,65 s (2H, NCH2); 7,41 d, 7,56-7,60 m (3H, C6H3, J = 7,9 Hz); 9,96 s (1H, CHO).
Przykład V. Określenie aktywności przeciwprątkowej.
Aktywność przeciwprątkową zsyntetyzowanych związków poprzez określenie ich minimalnego stężenia hamującego wzrost prątków (MIC - ang. minimal inhibitory concentration) wykonano w Zakładzie Mikrobiologii, Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie.
Związki oceniano w stosunku do szczepu wzorcowego M. tuberculosis H37Rv (ATCC 25618) oraz dwóch szczepów klinicznych: szczepu M. tuberculosis nr 210 opornego na izoniazyd, rifampicynę i etambutol oraz szczepu M. tuberculosis nr 192 w pełni wrażliwego na stosowane leki.
Badanie wykonano metodą mikrorozcieńczeń w płynnym podłożu Middlebrooka 7H9 (Beckton Dickinson) z dodatkiem 10% OADC (Beckton Dickinson) na 96-dołkowych płytkach, polistyrenowych. Określenie wartości MIC badanych związków zostało przeprowadzone zgodnie z zaleceniami CLSI (CLSI M24, 3rd ed. Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardia spp., and Other Aerobic Actinomycetes, 3rd Edition. Vol. 38 No. 21).
Analizowane związki rozpuszczano w DMSO (Sigma-Aldrich), a następnie sporządzano ich rozcieńczenia w postępie geometrycznym uzyskując zakres stężeń roboczych od 0,125 do 1024 μg/mL. Serie rozcieńczeń związków wykonywano w podłożu płynnym Middlebrooka 7H9 z 10% OADC w objętości 100 μL na płytkach polisterynowych.
Inoculum prątków wykonano ze świeżej hodowli uzyskanej na pożywce L-J w roztworze jałowej soli fizjologicznej. Po ustaleniu gęstości optycznej na poziomie 0,5 w skali McFarland (około 1,5x108 CFU/ml) zawiesinę rozcieńczano 100-krotnie za pomocą płynnego bulionu Middlebrooka 7H9 z dodatkiem OADC. W kolejnym kroku do szeregu rozcieńczeń związków dodawano po 100 μL zawiesiny prątków. Końcowa wartość zagęszczenia prątków wynosiła 5x105 CFU/mL, a końcowe badane stężenia związków były w zakresie od 0,0625 do 512 μg/mL.
Każda płytka zawierała kontrolę wzrostu prątków (bez dodatku związków) oraz kontrolę jałowości (bez inokulacji zawiesiną prątków).
Płytki inkubowano w temperaturze 37°C przez 21 dni. Po tym czasie do każdej studzienki dodawano po 30 μl roztworu alamarBlue (bioRad) a następnie całość poddawano reinkubacji przez 24 godziny. Po tym czasie obserwowano zmianę zabarwienia w poszczególnych studzienkach.
Zmiana barwy z niebieskiej na różową wskazywała na wzrost prątków w danej studzience. Najniższe stężenie badanych związków, przy którym nie obserwowano zmiany zabarwienia uznawano za wartość MIC (Franzblau SG, Witzig RS, McLaughlin JC, et al. Rapid, low-technology MIC determination with clinical Mycobacterium tuberculosis isolates by using the microplate Alamar Blue assay. J Clin Microbiol. 1998;36(2):362-6; Reck F, Alm R, Brassil P, Newman J, Dejonge B, Eyermann CJ, Breault G, Breen J, Comita-Prevoir J, Cronin M, Davis H, Ehmann D, Galullo V, Geng B, Grebe T, Morningstar M, Walker P, Hayter B, Fisher S. Novel N-linked aminopiperidine inhibitors of bacterial topoisomerase type II: broad-spectrum antibacterial agents with reduced hERG activity. J Med Chem. 2011;54(22):783-47.).
Badanie przeprowadzone w dwóch powtórzeniach. Dla porównania do badań dołączono izoniazyd (INH), rifampicynę (RMP), streptomycynę (SM) oraz etambutol (EMB) jako leki referencyjne.
P r z y k ł a d VI. Ocena cytotoksyczności
Linie komórek nowotworowych HEK-293, zakupione od certyfikowanego dostawcy (ATCC), hodowano w pożywce EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) wzbogaconym w 10% FBS, penicylinę (100 U/mL) and streptomycynę (100 μg/mL). Hodowlę prowadzono w atmosferze zawierającej 5% CO2, w temperaturze 37°C. Zawiesinę komórek nowotworowych przenoszono do dołków na płytkach 96-dołkowych (100 μL/dołek), stosując gęstość zawiesiny 1x105 komórek/mL. Po 24 godzinach wymaganych do całkowitego przyklejenia się komórek do podłoża, na płytki dodawano roztwory zawierające wzrastające od 20 do 50 μg/mL stężenia badanej substancji, całość inkubowano przez kolejne 24 godziny, po czym dodawano roztwór odczynnika MTT. Po trwającej kolejne 3 godziny inkubacji, do dołków dodawano roztwór 10% SDS. Po całonocnej inkubacji odczytywano absorbancję roztworów w dołkach przy długości fali 570 nm, stosując czytnik mikropłytek (Epoch, BioTek). Wyniki przedstawiono w postaci wartości % żywotności względem kontroli.
Wyniki
Oceniono aktywność pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego według wynalazku wobec M. tuberculosis H37Rv ATCC 25618 oraz dwóch szczepów klinicznych: szczepu M. tuberculosis nr 210 opornego na izoniazyd, rifampicynę i etambutol oraz szczepu M. tuberculosis nr 192 w pełni wrażliwego na stosowane leki. Otrzymane wartości MIC znajdują się w zakresie 0,0312-0,125 μg/mL dla M. tuberculosis H37Rv i szczepu M. tuberculosis nr 192 oraz w zakresie 4-8 μg/mL dla szczepu M. tuberculosis nr 210 opornego na leki. Dane przedstawiono w Tabeli 1.
PL 246350 Β1
Tabela 1. Aktywność przeciwprątkowa nowych pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego
Związek Minimalne stężenia hamujące wzrost szczepów (pg/mL)
M. tuberculosis h37rv M. tuberculosis oporny na INH (nr szczepu 210) M. tuberculosis wrażliwy na INH (nr szczepu 192)
1 0,0312 4 0,0625
2 0,125 4 0,25
3 0,0625 4 0,0625
4 0,125 8 0,125
INH 0,0312 1 0,0312
RMP 0,125 2 0,125
SM 0,25 1 0,25
EMB 0,5 4 0,5
Objaśnienia skrótów: 1 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza H), 2 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza Br), 3 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza Cl), 4 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza OCzHs). INH - izoniazyd, RMP — rifampicyna, SM - streptomycyna, EMB - etambutol.
Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano, że nowe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z fragmentem pirydyno-4-karbohydrazydowym (związki 1-4) wykazują aktywność przeciwprątkową lepszą niżeli leki referencyjne streptomycyna i etambutol oraz lepszą lub porównywalną aktywność do izoniazydu i rifampicyny.
Oceniono także cytotoksyczność nowych pochodnych wobec linii komórek HEK-293. Badane związki stosowane w stężeniach od 20 do 50 μg/mL wykazują głównie słaby efekt cytotoksyczny (Rysunek 1). Żywotność komórek wynosi powyżej 70% (próg toksyczności) dla związków 2 i 3 w stężeniu 50 μg/mL oraz dla związków 1 i 4 w stężeniu 30 μg/mL. Te stężenia znacząco przeważają stężenia aktywne dla tych pochodnych wobec szczepów M. tuberculosis.
Na rysunku na Fig. 1 przedstawiono żywotność komórek HEK-293 względem kontroli po podaniu nowych pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego (związki 1-4).

Claims (3)

1. Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza H, Br, Cl, i OC2H5.
2. Sposób otrzymywania związków o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2H5 znamienny tym, że najpierw otrzymuje się związek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2H5 poprzez reakcję chlorku 2-(2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)acetylu z odpowiednimi 4-hydroksybenzaldehydami w środowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecności bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1 a następnie związek o wzorze 2, gdzie R posiada wyżej podane znaczenie poddaje się reakcji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego korzystnie bezwodnego etanolu.
3. Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego o wzorze 1 pokazanym na rysunku, gdzie R oznacza H, Br, Cl, i OC2H5 do zastosowania jako lek w leczeniu gruźlicy.
PL442084A 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne PL246350B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL442084A PL246350B1 (pl) 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL442084A PL246350B1 (pl) 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL442084A1 PL442084A1 (pl) 2024-02-26
PL246350B1 true PL246350B1 (pl) 2025-01-13

Family

ID=90038719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL442084A PL246350B1 (pl) 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL246350B1 (pl)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2384194A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 David P. M. Pleynet Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of inflammation
JP2019142957A (ja) * 2013-03-14 2019-08-29 ポクセル・ソシエテ・アノニムＰｏｘｅｌ ＳＡ 重水素化２，４−チアゾリジンジオン及び治療方法
PL240816B1 (pl) * 2019-08-12 2022-06-06 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2384194A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 David P. M. Pleynet Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of inflammation
JP2019142957A (ja) * 2013-03-14 2019-08-29 ポクセル・ソシエテ・アノニムＰｏｘｅｌ ＳＡ 重水素化２，４−チアゾリジンジオン及び治療方法
PL240816B1 (pl) * 2019-08-12 2022-06-06 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NUSRAT SAHIBA ET AL: "Topics in current chemistry (2020), 378:34", „SATURATED FIVE-MEMNERED THIAZOLIDINES AND THEIR DERIVATIVES: FROM SYNTHESIS TO BIOLOGICAL APPLICATIONS" *

Also Published As

Publication number Publication date
PL442084A1 (pl) 2024-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Eswaran et al. New quinoline derivatives: Synthesis and investigation of antibacterial and antituberculosis properties
Arshad et al. Synthesis and antimicrobial properties of some new thiazolyl coumarin derivatives
US7642277B2 (en) Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
DE69814049T2 (de) Substituierte benzimidazole als nicht-nucleoside reverse transcriptase inhibitore
US7763602B2 (en) Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds
C Desai et al. Synthesis and characterization of some new thiazole based thiazolidinone derivatives as potent antimicrobial and antimycobacterial agents
CZ2013263A3 (cs) Substituovaný diazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
EP0363796B1 (de) Heterocyclische substituierte Alkoxycumarine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende therapeutische Mittel
US20140235863A1 (en) Substituted 4-arylthiazoles and process of preparation thereof
AU2012310242A1 (en) Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents
JPS62252780A (ja) 新規なインデノチアゾ−ル誘導体及びその製造法
KR860000931B1 (ko) 궤양 치료제인 2-구아니디노-4-(2-치환된-아미노-4-이미다졸릴)-티아졸의 제조방법
PL246350B1 (pl) Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne
WO1988008842A2 (en) SUBSTITUTED 2-ACYLPYRIDIN-alpha-(N)-HETARYLHYDRAZONES AND MEDICAMENTS CONTAINING SAME
Bakal et al. Identification and development of 2, 5-disubstituted oxadiazole as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis
WO2012085654A1 (en) Novel anti-tuberculosis agents
PL240816B1 (pl) Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne
Thomas et al. Novel Mannich bases of 4-thiazolidinone derivatives as antitubercular agents
US20130245008A1 (en) Nitrobenzothiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic applications thereof
Gobis et al. Synthesis and Antimicrobial Activity of Novel Heterocyclic Sulfamoyl‐phenyl‐carboximidamides Derived from Clinically Applied Sulfonamides
PL240815B1 (pl) Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z tiosemikarbazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania, oraz ich zastosowanie medyczne
Khidre et al. Multi-component one-pot synthesis of novel (1, 3, 4-thiadiazin-2-ylamino) isoindoline-1, 3-diones as antimicrobial agents
US3378564A (en) Certain pyridyl tetrazole derivatives
CZ2013262A3 (cs) Substituovaný tetrazol, jeho použití a farmaceutický přípravek ho obsahující
US3705903A (en) 2-carbamido and thiocarbamido oxazoles