PL442084A1 - Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne - Google Patents

Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne Download PDF

Info

Publication number
PL442084A1
PL442084A1 PL442084A PL44208422A PL442084A1 PL 442084 A1 PL442084 A1 PL 442084A1 PL 442084 A PL442084 A PL 442084A PL 44208422 A PL44208422 A PL 44208422A PL 442084 A1 PL442084 A1 PL 442084A1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
sub
formula
derivatives
tuberculosis
thiazolidin
Prior art date
Application number
PL442084A
Other languages
English (en)
Other versions
PL246350B1 (pl
Inventor
Nazar Trotsko
Agnieszka Głogowska
Barbara Kaproń
Ewa Augustynowicz-Kopeć
Original Assignee
Inst Gruzlicy I Chorob Pluc
Univ Medyczny W Lublinie
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Inst Gruzlicy I Chorob Pluc, Univ Medyczny W Lublinie filed Critical Inst Gruzlicy I Chorob Pluc
Priority to PL442084A priority Critical patent/PL246350B1/pl
Publication of PL442084A1 publication Critical patent/PL442084A1/pl
Publication of PL246350B1 publication Critical patent/PL246350B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Zgłoszenie dotyczy nowych pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl i OC<sub>2</sub>H<sub>5</sub>. Zgłoszenie dotyczy także sposobu otrzymywania skutecznych małotoksycznych związków pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o aktywności przeciwprątkowej. Sposób polega na tym, że najpierw otrzymuje się związek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl oraz OC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> poprzez reakcję chlorku 2-(2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)acetylu z odpowiednimi 4-hydroksybenzaldehydami w środowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecności bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1, a następnie związek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl oraz OC<sub>2</sub>H<sub>5</sub> poddaje się reakcji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego, korzystnie bezwodnego etanolu. Zgłoszenie obejmuje również przedmiotowe pochodne o wzorze 1 do zastosowania jako lek przeciwko gruźlicy.

Description

Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne. Przedmiotem wynalazku sa nowe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3- ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, i OC2Hs, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne w leczeniu gruzlicy. Gruzlica to choroba zakazna wywolywana przez pratki Mycobacterium tuberculosis, która wciaz stanowi jedna z 10 najwazniejszych przyczyn zgonów na calym swiecie oraz jest glówna przyczyna zgonów u osób z ko-infekcja HIV/AIDS. Szacuje sie, ze w 2020 r. na calym swiecie wsród osób niezakazonych wirusem HIV doszlo do 1,3 mln zgonów, w porównaniu z 1,2 mln w 2019 r., oraz dodatkowe 214 OOO zgonów wsród osób zakazonych wirusem HIV, niewielki wzrost z 209 OOO w 2019 r. [WHO Global Tuberculosis Report 2021]. W 2019 roku odnotowano 7,1 mln nowych przypadków gruzlicy, natomiast w 2020 roku liczba zarejestrowanych nowych zachorowan wyniosla 5,8 mln. Po duzych wzrostach w latach 2017-2019 nastapil spadek o 18% w latach 2019-2020. Przyczyny spadku wykrywalnosci i raportowania nowych przypadków choroby upatruje sie w zamieszaniu zwiazanym z pandemia COVID-19 [WHO Globa/ Tuberculosis Report 2021]. Wspólistnienie zakazenia HIV i gruzlicy zwykle nasila proces chorobowy, zarówno w odniesieniu do gruzlicy, jak i zakazenia wirusowego [Jagielski T. Drug resistance in tuberculosis - microbiological and clinical aspects. Kosmos. Problemy nauk biologicznych 2017, 66, 41-58]. Inna przyczyna, która znaczaco negatywnie wplywa na sytuacje epidemiologiczna gruzlicy jest lekoopornosc M. tubercu/osis [Kruczak K., Nizankowska-Mogilnicka E. Multidrug resistance tuberculosis - current problems. Pneumonol. A/ergo/. Pol. 2009, 77, 276-283; Jagielski T. Drug resistance in tuberculosis - microbiological and clinical aspects. Kosmos. Problemy nauk biologicznych 2017, 66, 41-58; Augustynowicz-Kopec E. The new face of tuberculosis. Acta Medicorum Polonorum 2018, Nr 8, zeszyt 1, 23-36]. Jak wynika z raportu WHO (WHO Global Tuberculosis Report 2021) w 2020 r. na swiecie wykryto 71% lekoopornych przypadków zakazen gruzlica pluc. Lekoopornosc dotyczyla pratków opornych przynajmniej na rifampicyne (RR-TB, Rifampicin-resistant tuberculosis). Rozwój gruzlicy wielolekoopornej (MDR-TB, multidrug resistant tuberculosis) oraz gruzlicy wielolekopornej o rozszerzonej opornosci pratków (XDR-TB, extensively drug resistant PL 442084 A1 2/13tuberculosis) powoduje potrzebe opracowania nowych leków, zdolnych do skutecznego leczenia gruzlicyUklady heterocykliczne w tym tiazolidyna maja wielkie znaczenie w chemii medycznej do poszukiwania nowych substancji leczniczych. W ostatnich latach zainteresowanie naukowców pochodnymi tiazolidyno-2,4-dionu wzrasta ze wzgledu na szerokie spektrum ich aktywnosci biologicznych (przeciwcukrzycowe, przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, przeciwwirusowe, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze i in.). Potwierdzaja to liczne prace przegladowe na temat aktywnosci i mechanizmów dzialania tiazolidyno-2,4-dionów [Chadha N., Bahia M.S., Kaur M., Silakari O. Thiazolidine-2,4-dione derivatives: Programmed chemical weapons for key protein targets of various pathological conditions. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2953-2974; Asati V., Mahapatra D.K., Bharti S.K. Thiazolidine-2,4-diones as multi-targeted scaffold in medicinal chemistry: Potentia! anticancer agents. Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 814-833; Jain V.S., Vara D.K., Ramaa C.S. Thiazolidine-2,4-diones: progress towards multifarious applications. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21, 1599-1620; lmran M., llyas B., Deepanjali, Khan S.A. Recent thiazolidinediones as antidiabetics. J. Sci. lndustr. Res. 2007, 66, 99-109]. Informacja z ostatnich dwóch dekad dotyczaca aktywnosci przeciwpratkowej pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu opisana zostala w publikacji przegladowej w 2021 r. [Trotsko N. Antitubercular properties of thiazolidin-4-ones - A review. Eur. J. Med. Chem. 2021, 215, 113266] 3,5-Dipodstawione pochodne tiazolidyno-2,4-dionu zawierajace rózne uklady heterocykliczne wykazuja takze zróznicowana aktywnosc przeciwpratkowa. Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu z ukladem benzotiazolu oraz pirydyno-1,3,4-oksadiazolu w pozycji 3 wykazuja aktywnosc przeciwpratkowa z minimalnym stezeniem hamujacym w przedziale -62,5 µg/ml [Patel N.B., Khan I.H. Synthesis of newer 5-benzylidene-2,4- thiazolidinediones as potentia! antimicrobials. Indian J. Res. Pharm. Biotechnol. 2014, 2, 993-1001; Patel N.B., Purohit A.C., Rajami D. Design and synthesis of newer thiazolidinediones incorporated with pyridine and 1,3,4-oxadiazole moieties as antimicrobial agents. Int. J. Drug Des. Discov. 2014, 5, 1342-1351]. Nieco lepsze wyniki aktywnosci przeciwpratkowej uzyskano dla pochodnych tiazolidyno- 2,4-dionu z benzimidazolowym fragmentem w pozycji 3 (MIC=6,25-12,5 µg/mL) [Araujo D.M.L., Maste M.M., Alegaon S., Saxena A. Synthesis, antitubercular evaluation and docking studies of novel benzimidazole analogues. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018, 9, 3696-3704]. Sposród pochodnych 5-arylidenotiazolidyno-2,4-dionu z 2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)- 2-oksoetylowym podstawnikiem w pozycji 3 najlepszy zwiazek wykazywal aktywnosc przeciwpratkowa juz w mikromolowym stezeniu (MIC=25 µM) [Ponnuchamy S., Kanchithalaivan S., Kumar R.R., Ali M.A., Choon T.S. Antimycobacterial evaluation of novel hybrids arylidene thiazolidine-2,4-diones. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24, 1089-1093]. Bardzo dobra aktywnosc przeciwpratkowa wykazywaly pochodne zawierajace w pozycji 5 ukladu tiazolidyno-2,4-dionu 2-metylochromen (MIC=0,36 µM) [Angelova V.T., Valcheva V., Vassilev N., Buyukliev R., Mihaylova R., Momekov G. Synthesis, in vitro antiproliferative and PL 442084 A1 3/13antimycobacterial activity of thiazolidine-2,4-dione and hydantoin derivatives. Bulgarian Chem. Comm. 2017, 49, 643-651]. Warto tez zwrócic uwage na aktywnosc przeciwpratkowa hybryd tiazolidyno-2,4-dionu z izoniazydem ze wzgledu na to, ze izoniazyd jest lekiem pierwszego rzuty stosowanym w leczeniu gruzlicy. Pochodne tiazolidyno-2,4-dionu zawierajace izoniazyd zarówno w pozycji jak i 3 uklady tiazolidyny nie wykazywaly zbyt dobrej aktywnosci wobec M. tubercu/osis H37Rv (MIC= 50 µg/mL) [Pattan S., Kedar M., Pattan J., Dengale S., Sanap M., Gharate U., Shinde P., Kadam S. Synthesis and evaluation of same novel 2,4-thiazolidinedione derivatives for antibacterial, antitubercular and antidiabetic activities. Indian J. Chem. 2012, 518, 1421-1425.]. Natomiast szereg pochodnych kwasu (2,4-dioksotiazolidyn-5- ylo)octowego z fragmentem izoniazydu wykazywal bardzo dobra aktywnosc wobec M. tubercu/osis H37Ra (MIC = 1 µg/mL) [Trotsko N., Galus J., Kazimierczak P., Paneth A., Przekora A., Ginalska G., Wujec M. Synthesis and antimycobacterial activity of thiazolidine- 2,4-dione based derivatives with halogenbenzohydrazones and pyridinecarbohydrazones substituents. Eur. J. Med. Chem. 2020, 189, 112045]. Wyzej przedstawione doniesienia literaturowe o przeciwpratkowej aktywnosci pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu nie rozwiazuja calkowicie problemu otrzymywania wysoceskutecznych pochodnych o aktywnosci przeciwpratkowej wobec referencyjnych jak i lekoopornych szczepów M. tubercu/osis. Wynalazek rozwiazuje problem otrzymywania skutecznych malotoksycznych zwiazków pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo )octowego z pirydyno-4- karbohydrazydowym fragmentem o aktywnosci przeciwpratkowej. Przedmiotem wynalazku sa nowe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3- ylo)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2Hs. Zwiazki te nie byly dotad w literaturze ani pod wzgledem ich budowy, ani aktywnosci farmakologicznej. Sposób otrzymywania zwiazków o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2Hs wedlug wynalazku polega na tym, ze najpierw otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2Hs poprzez reakcje chlorku 2-(2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)acetylu z odpowiednimi 4-hydroksybenzaldehydami w srodowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecnosci bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1. Nastepnie zwiazek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC2Hs poddaje sie reakcji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1. Reakcja przebiega w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego korzystnie bezwodnego etanolu. Korzystnie, gdy otrzymane zwiazki krystalizuje sie z butanolu. Pochodne kwasu {2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z pirydyno-4- karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1 wedlug wynalazku do zastosowania w leczeniu gruzlicy. PL 442084 A1 4/13Nowe zwiazki bedace przedmiotem wynalazku wykazuja aktywnosc przeciwpratkowa w stosunku do szczepu Mycobacterium tubercu/osis H37Rv. Minimalne stezenie hamujace (MIC, ang. Minimal Inhibitory Concentration) wzrost M. tubercu/osis H37Rv dla nowych pochodnych znajduje sie w przedziale 0.0312-0.125 µg/ml. P r z y k l a d I. Otrzymywanie (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-{[2-(pirydyno-4- ka rbonylo) hydrazynylideno] metyl o }fenylu. Do 0,001 mola (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-formylofenylu i 0,001 mola hydrazydu kwasu izonikotynowego dodano 10 ml bezwodnego etanolu i ogrzewano we wrzeniu przez 2 godziny. Po ochlodzeniu powstaly osad odsaczono i wysuszono. Krystalizowano z butanolu. Wydajnosc 86%, t.t. 217-219°C. 1 H NMR ó (DMSO-d6): 4,41 s (2H, SCH2); 4,68 s (2H, NCH2); 7,28 d (2H, C6H4, J = 8,7 Hz); 7,83-7,85 m (4H, C6H4, 4-CsH4N); 8,48 s (1H, CH=N); 8,80 d (2H, 4-CsH4N, J = 6,1 Hz); 12,13 s (1H, NH). 13 C NMR ó (DMSO-d6): 34,6; 42,6; 122,0; 122,6; 129,1; 132,7; 140,9; 148,4; 150,8; 151,7; 162,1; 166,3; 171,8; 172,3. Pr z y klad li. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I otrzymano pozostale pochodne kwasu (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octowego o wzorze 1, gdzie R oznacza Br, Cl oraz OC2Hs. (2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo )acta n 2-bromo-4-{[2-(pirydyno-4- ka rbonylo) hydrazynylideno] metyl o }fenylu Wydajnosc 65%, t.t. 144-146°C. 1 H NMR ó (DMSO-d6): 4,42 s (2H, SCH2); 4,73 s (2H, NCH2); 7,46 d, 7,83-7,90 m, 8,11 d (5H, C6H3, i 4-CsH4N, J = 8,4; 1,9 Hz); 8,45 s (1H, CH=N); 8,80 d (2H, 4-CsH4N, J = 5,8 Hz); 12,27 s (1H, NH). 13 C NMR ó (DMSO-d6): 34,6; 42,4; 116,2; 122,0; 124,9; 128,3; 132,0; 134,8; 140,8; 146,8; 148,7; 150,8; 162,3; 165,4; 171,7; 172,2. (2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo )acta n 2-ch loro-4-{[2-(p i rydyno-4- ka rbonylo )hydrazynylideno] metylo }fenyl u Wydajnosc 68%, t.t. 143-145°C. PL 442084 A1 /131 H NMR o (DMSO-d6): 4,42 s (2H, SCH2); 4,74 s (2H, NCH2); 7,48 d, 7,83-7,84 m, 7,98 d (5H, C6H3, i 4-CsH4N, J = 8,4; 1,4 Hz); 8,46 s (1H, CH=N); 8,81 d (2H, 4-CsH4N, J = 3,0 Hz); 12,27 s (1H, NH). 13 C NMR o (DMSO-d6): 34,6; 42,3; 122,0; 125,0; 126,7; 127,6; 129,0; 134,6; 140,7; 146,9; 147,4; 150,9; 162,3; 165,4; 171,7; 172,2. (2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo )acta n 2-etoksy-4-{[2-(pi rydyno-4- ka rbonylo) hydrazynylideno] metyl o }fenylu Wydajnosc 70%, t.t. 138-140°C. 1 H NMR o (DMSO-d6): 1,33 t {3H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,09 q (2H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,39 s (2H, SCH2); 4,63 s (2H, NCH2); 7,26 d, 7,34 dd, 7,48 d (3H, C6H3, J = 8,2; 1,3 Hz); 7,82 d, 8,79 d (4H, 4-CsH4N, J = 5,9 Hz); 8,44 s (1H, CH=N); 12,13 s (1H, NH). 13 C NMR o (DMSO-d6): 14,9; 34,5; 42,1; 64,8; 111,6; 121,1; 122,0; 123,4; 123,7; 133,9; 140,9; 141,1; 148,7; 150,8; 162,2; 165,6; 171,7; 172,1. Pr z y klad Ili. Otrzymywanie (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-formylofenylu Do 0,03 mola chlorku (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)acetylu rozpuszczonego w bezwodnym 1,4-dioksanie dodano roztwór 0,03 mola 4-hydroksybenzaldehydu w bezwodnej pirydynie. Mieszanine reakcyjna utrzymywano w temperaturze 60°C w ciagu 15 min potem pozostawiano na 24 godziny w temperaturze pokojowej. Dalej mieszanine reakcyjna rozcienczono woda i zakwaszono rozcienczonym roztworem HCI do pH 3-4. Powstaly osad odsaczono, wysuszono na powietrzu. Krystalizowano z etanolu. Wydajnosc 61%, t.t. 84-86°C. 1 H NMR o (DMSO-d6): 4,40 s (2H, SCH2); 4,69 s (2H, NCH2); 7,40 d, 8,01 d (4H, C6H4, J = 8,5 Hz); 10,00 s (1H, CHO). Pr z y klad IV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie Ili otrzymano pozostale pochodne (2,4-dioksotiazolidyn-3-ylo)octanu 4-formylofenylu o wzorze 2, gdzie R oznacza Br, Cl oraz OC2Hs. (2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo )acta n 2-bromo-4-formylofenylu Wydajnosc 66%, t.t. 110-112°C. Krystalizowano z butanolu. 1 H NMR ó (DMSO-d6): 4,42 s (2H, SCH2); 4, 74 s (2H, NCH2); 7,60 d, 8,01 dd, 8,28 d (3H, C6H3, J = 8,3; 1,9 Hz); 9,98 s (1H, CHO). (2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo)octan 2-chloro-4-formylofenylu PL 442084 A1 6/13Wydajnosc 63%, t.t. 120-122°C. 1 H NMR o (DMSO-d6): 4,41 s (2H, SCH2); 4,76 s (2H, NCH2); 7,63 d, 7,98 dd, 8,15 d (3H, C6H3, J = 8,3; 1,9 Hz); 9,99 s (1H, CHO). (2,4-Dioksotiazolidyn-3-ylo )acta n 2-etoksy-4-formylofenyl u Wydajnosc 61%, t.t. 104-106°C. 1 H NMR o (DMSO-d6): 1,32 t (3H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,12 q (2H, OCH2CH3, J = 6,9 Hz); 4,39 s (2H, SCH2); 4,65 s (2H, NCH2); 7,41 d, 7,56-7,60 m (3H, C6H3, J = 7,9 Hz); 9,96 s (1H, CHO). Pr z y klad V. Okreslenie aktywnosci przeciwpratkowej. Aktywnosc przeciwpratkowa zsyntetyzowanych zwiazków poprzez okreslenie ich minimalnego stezenia hamujacego wzrost pratków (MIC - ang. minimal inhibitory concentration) wykonano w Zakladzie Mikrobiologii, Instytut Gruzlicy i Chorób Pluc w Warszawie. Zwiazki oceniano w stosunku do szczepu wzorcowego M. tuberculosis H31Rv (ATCC 25618) oraz dwóch szczepów klinicznych: szczepu M. tuberculosis nr 210 opornego na izoniazyd, rifampicyne i etambutol oraz szczepu M. tuberculosis nr 192 w pelni wrazliwego na stosowane leki. Badanie wykonano metoda mikrorozcienczen w plynnym podlozu Middlebrooka 7H9 (Beckton Dickinson) z dodatkiem 10% OADC (Beckton Dickinson) na 96-dolkowych plytkach. polistyrenowych. Okreslenie wartosci MIC badanych zwiazków zostalo przeprowadzone zgodnie z zaleceniami CLSI (CLSI M24, 3rd ed. Susceptibility Testing of Mycobacteria, Nocardia spp., and Other Aerobic Actinomycetes, 3rd Edition. Vol. 38 No. 21). Analizowane zwiazki rozpuszczano w DMSO (Sigma-Aldrich), a nastepnie sporzadzano ich rozcienczenia w postepie geometrycznym uzyskujac zakres stezen roboczych od 0,125 do 1024 µg/ml. Serie rozcienczen zwiazków wykonywano w podlozu plynnym Middlebrooka 7H9 z 10% OADC w objetosci 100 µL na plytkach polisterynowych. lnoculum pratków wykonano ze swiezej hodowli uzyskanej na pozywce L-J w roztworze jalowej soli fizjologicznej. Po ustaleniu gestosci optycznej na poziomie 0,5 w skali McFarland (okolo 1,5x10 8 CFU/ml) zawiesine rozcienczano 100-krotnie za pomoca plynnego bulionu Middlebrooka 7H9 z dodatkiem OADC. W kolejnym kroku do szeregu rozcienczen zwiazków dodawano po 100 µL zawiesiny pratków. Koncowa wartosc zageszczenia pratków wynosila 5x10 CFU/ml, a koncowe badane stezenia zwiazków byly w zakresie od 0,0625 do 512 µg/ml. Kazda plytka zawierala kontrole wzrostu pratków (bez dodatku zwiazków) oraz kontrole jalowosci (bez inokulacji zawiesina pratków). PL 442084 A1 7/13Plytki inkubowano w temperaturze 37°C przez 21 dni. Po tym czasie do kazdej studzienki dodawano po 30 µI roztworu alamarBlue (bioRad) a nastepnie calosc poddawano reinkubacji przez 24 godziny. Po tym czasie obserwowano zmiane zabarwienia w poszczególnych studzienkach. Zmiana barwy z niebieskiej na rózowa wskazywala na wzrost pratków w danej studzience. Najnizsze stezenie badanych zwiazków, przy którym nie obserwowano zmiany zabarwienia uznawano za wartosc MIC (Franzblau SG, Witzig RS, McLaughlin JC, et al. Rapid, low­ technology MIC determination with clinical Mycobacterium tuberculosis isolates by using the microplate Ala mar Blue assay. J Clin Microbiol. 1998;36(2):362-6; Reck F, Alm R, Brassil P, Newman J, Dejonge B, Eyermann CJ, Breault G, Breen J, Comita-Prevoir J, Cronin M, Davis H, Ehmann D, Galullo V, Geng B, Grebe T, Morningstar M, Walker P, Hayter B, Fisher S. Novel N-linked aminopiperidine inhibitors of bacterial topoisomerase type li: broad­ spectrum antibacterial agents with reduced hERG activity. J Med Chem. 2011;54(22):7834- 47 .). Badanie przeprowadzone w dwóch powtórzeniach. Dla porównania do badan dolaczono izoniazyd (INH), rifampicyne (RMP), streptomycyne (SM) oraz etambutol (EMB) jako leki referencyjne. P r z y kla d VI. Ocena cytotoksycznosci Linie komórek nowotworowych HEl<-293, zakupione od certyfikowanego dostawcy (ATCC), hodowano w pozywce EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) wzbogaconym w 10% FBS, penicyline (100 U/ml) and streptomycyne (100 µg/mL). Hodowle prowadzono w atmosferze zawierajacej 5% CO2, w temperaturze 37°C. Zawiesine komórek nowotworowych przenoszono do dolków na plytkach 96-dolkowych (100 µL/dolek), stosujac gestosc zawiesiny 1x10 komórek/ml. Po 24 godzinach wymaganych do calkowitego przyklejenia sie komórek do podloza, na plytki dodawano roztwory zawierajace wzrastajace od 20 do SO µg/ml stezenia badanej substancji, calosc inkubowano przez kolejne 24 godziny, po czym dodawano roztwór odczynnika MTT. Po trwajacej kolejne 3 godziny inkubacji, do dolków dodawano roztwór 10% SDS. Po calonocnej inkubacji odczytywano absorbancje roztworów w dolkach przy dlugosci fali 570 nm, stosujac czytnik mikroplytek (Epoch, BioTek). Wyniki przedstawiono w postaci wartosci % zywotnosci wzgledem kontroli. Wyniki Oceniono aktywnosc pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego wedlug wynalazku wobec M. tuberculosis H37Rv ATCC 25618 oraz dwóch szczepów klinicznych: szczepu M. tuberculosis nr 210 opornego na izoniazyd, rifampicyne i etambutol oraz szczepu M. tuberculosis nr 192 w pelni wrazliwego na stosowane leki. Otrzymane wartosci MIC znajduja sie w zakresie 0,0312-0,125 µg/ml dla M. tubercu/osis H37Rv i szczepu M. tuberculosis nr 192 oraz w zakresie 4-8 µg/mL dla szczepu M. tuberculosis nr 210 opornego na leki. Dane przedstawiono w Tabeli 1. PL 442084 A1 8/13Tabela 1. Aktywnosc przeciwpratkowa nowych pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3- tiazolidyn-3-ylo)octowego Minimalne stezenia hamujace wzrost szczepów (µg/ml) Zwiazek M. tuberculosis M. tuberculosis oporny M. tuberculosis wrazliwy na H31Rv na INH (nr szczepu 210) INH (nr szczepu 192) 1 0,0312 4 0,0625 2 0,125 4 0,25 3 0,0625 4 0,0625 4 0,125 8 0,125 INH 0,0312 1 0,0312 RMP 0,125 2 0,125 SM 0,25 1 0,25 EMB 0,5 4 0,5 Objasnienia skrótów: 1 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza H), 2 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza Br), 3 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza Cl), 4 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza OC2Hs). INH - izoniazyd, RMP - rifampicyna, SM - streptomycyna, EMB - etambutol. Na podstawie przeprowadzonych badan wykazano, ze nowe pochodne kwasu (2,4-diokso- 1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego z fragmentem pirydyno-4-karbohydrazydowym (zwiazki 1-4) wykazuja aktywnosc przeciwpratkowa lepsza nizeli leki referencyjne streptomycyna etambutol oraz lepsza lub porównywalna aktywnosc do izoniazydu i rifampicyny. Oceniono takze cytotoksycznosc nowych pochodnych wobec linii komórek HEK-293Badane zwiazki stosowane w stezeniach od 20 do 50 µg/ml wykazuja glównie slaby efekt cytotoksyczny (Rysunek 1.). Zywotnosc komórek wynosi powyzej 70% (próg toksycznosci) dla zwiazków 2 i 3 w stezeniu 50 µg/ml oraz dla zwiazków 1 i 4 w stezeniu 30 µg/ml. Te stezenia znaczaco przewazaja stezenia aktywne dla tych pochodnych wobec szczepów M. tubercu/osis. Na rysunku na Fig.1 przedstawiono zywotnosc komórek HEK-293 wzgledem kontroli po podaniu nowych pochodnych kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego (zwiazki 1- 4). PL 442084 A1 9/13Zastrzezenia patentowe 1. Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza H, Br, Cl, i OC 2H5 . 2. Sposób otrzymywania zwiazków o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC 2H5 znamienny tym, ze najpierw otrzymuje sie zwiazek o wzorze 2, gdzie R oznacza H, Br, Cl, oraz OC 2H 5 poprzez reakcje chlorku 2-(2,4- dioksotiazolidyn-3-ylo)acetylu z odpowiednimi 4-hydroksybenzaldehydami w srodowisku bezwodnego 1,4-dioksanu i obecnosci bezwodnej pirydyny, w stosunku molowym 1:1 a nastepnie zwiazek o wzorze 2, gdzie R posiada wyzej podane znaczenie poddaje sie reakcji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego korzystnie bezwodnego etanolu. 3. Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego o wzorze 1 pokazanym na rysunku, gdzie R oznacza H, Br, Cl, i OC 2H5 do zastosowania jako lek w leczeniu gruzlicy. Wzór 1 PL 442084 A1 /13Wzór 1 Wzór2 PL 442084 A1 11/13100 Fig.1 Zwiazek I Sh; Z"'iazek 3 T • :· • • • • ~ ~~ ~ Steicnie [µglmll Zwiazek 2 "' Steienie i,µgi1ul J Zwiazek 4 Objasnienia skrótów: 1 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza H), 2 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza Br), 3 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza Cl), 4 (zwiazek o wzorze 1, gdzie R oznacza OC2Hs). PL 442084 A1 12/13al. Niepodleglosci 188/192 00-950 Warszawa, skr. poczt. 203 ur :1,1 --~ URZAD PATENTOWY RZECZYPOSPOLITEJ POLSKIEJ tel.: (+48) 22 579 05 5 5 I fax: (+48) 22 579 00 Ol e-mail: kontakt@uprp.gov.pl I www.uprp.gov.pl SPRAWOZDANIE O STANIE TECHNIKI ZGLOSZENIA NR P.442084 Klasyfikacja zgloszenia IPC: C07D417 /12(2006.01), C07D277 /34(2006.01), C07D213/02(2006.01), A61P31/06(2021.01) klasyfikacja CPC: C07D417 /12, C07D277 /34, C07D213/02, A61P31/06 Poszukiwanie prowadzone w klasach: C07D, A61P Bazy komputerowe w których prowadzono poszukiwania: epoquenet, polskie bazy danych, espacenet, depatisnet, Kategoria Dokumentu Dokumenty - z podana identyfikacja Odniesienie do zastrz. A A A A Nusrat Sahiba et al. ,,Saturated five-memnered thiazolidines and their derivatives: From synthesis to biologica! applications", Topics in current chemistry (2020), 378:34 (LlL.Q.sjL lillk.sµringer.cura; article110. iO_O l_; s4_10t l -fl?0-02°8-!l) CA2384194A1 (MAXIA PHARMACEUTICALS INC [US], 08.03.2001) JPZOl 9142957 A (POXEL SA, 29.08.2019) PL240816B1 (Uniwersytet Medyczny w Lublinie, [PL], 06.06.2022) A - dokument okreslajacy ogólny stan techniki, który nie jest uwazany za posiadajacy szczególne znaczenie, E - dokument stanowiacy wczesniejsze zgloszenie lub patent, ale opublikowany w lub po dacie zgloszenia, 1-3 1-3 1-3 1-3 L - dokument, który moze poddawac w watpliwosc zastrzegane pierwszenstwo(-wa), lub przytoczony w celu ustalenia daty publikacji innego cytowanego dokumentu lub z innego szczególnego powodu, O - dokument odnosz;_ 1 cy sie do ujawnienia ustnego przez zastosowanie, wystawienie lub ujawnienie w inny sposób, P - dokument opublikowany przed data zgloszenia, ale pózniej niz zastrzegana data pierwszenstwa, T- dokument pózniejszy, opublikowany po dacie zgloszenia lub w dacie pierwszenstwa i niebedacy w konflikcie ze zgloszeniem, ale cytowany w celu zrozumienia zasad lub teorii lezacych u podstaw wynalazku, X - dokument o szczególnym znaczeniu; zastrzegany wynalazek nie moze byc uwazany za nowy lub nie moze byc uwazany za posiadajacy poziom wynalazczy, jezeli ten dokument brany jest pod uwage samodzielnie, Y - dokument o szczególnym znaczeniu; zastrzegany wynalazek nie moze byc uwazany za posiadajacy poziom wynalazczy, jezeli ten dokument zostanie polaczony z jednym lub kilkoma tego typu dokumentami, a takie polaczenie bedzie oczywiste dla znawcy, & - dokument nalezacv do tej samej rodziny patentowej. Sprawozdanie wykonal: Marina Suchodolska data 21.03.2023r. podpisano kwalifikowanym podpisem elektronicznym/ Pismo wydane w formie dokumentu elektronicznego Uwagi do zgloszenia Sprawozdanie zostalo wykonane w oparciu o wersje zastrzezen patentowych z dnia 24.08.2022r. PL 442084 A1 13/13 PL
PL442084A 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne PL246350B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL442084A PL246350B1 (pl) 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL442084A PL246350B1 (pl) 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL442084A1 true PL442084A1 (pl) 2024-02-26
PL246350B1 PL246350B1 (pl) 2025-01-13

Family

ID=90038719

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL442084A PL246350B1 (pl) 2022-08-24 2022-08-24 Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL246350B1 (pl)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2384194A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 David P. M. Pleynet Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of inflammation
JP2019142957A (ja) * 2013-03-14 2019-08-29 ポクセル・ソシエテ・アノニムＰｏｘｅｌ ＳＡ 重水素化２，４−チアゾリジンジオン及び治療方法
PL240816B1 (pl) * 2019-08-12 2022-06-06 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2384194A1 (en) * 1999-08-31 2001-03-08 David P. M. Pleynet Benzylidene-thiazolidinediones and analogues and their use in the treatment of inflammation
JP2019142957A (ja) * 2013-03-14 2019-08-29 ポクセル・ソシエテ・アノニムＰｏｘｅｌ ＳＡ 重水素化２，４−チアゾリジンジオン及び治療方法
PL240816B1 (pl) * 2019-08-12 2022-06-06 Univ Medyczny W Lublinie Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
NUSRAT SAHIBA ET AL: "Topics in current chemistry (2020), 378:34", „SATURATED FIVE-MEMNERED THIAZOLIDINES AND THEIR DERIVATIVES: FROM SYNTHESIS TO BIOLOGICAL APPLICATIONS" *

Also Published As

Publication number Publication date
PL246350B1 (pl) 2025-01-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Klimešová et al. Preparation and in vitro evaluation of benzylsulfanyl benzoxazole derivatives as potential antituberculosis agents
Mir et al. Sulfur rich 2-mercaptobenzothiazole and 1, 2, 3-triazole conjugates as novel antitubercular agents
US4340605A (en) Thiazolidine derivatives
US8338465B2 (en) Cyclic carboxylic acid rhodanine derivatives for the treatment and prevention of tuberculosis
US4806536A (en) Piperazinyl-substituted pyridine and imidazole anti-arrhythmic agents
US6894068B2 (en) Substituted benzimidazoles as non-nucleoside inhibitors of reverse transcriptase
Trotsko et al. Design, synthesis and antimycobacterial activity of thiazolidine-2, 4-dione-based thiosemicarbazone derivatives
Katiyar et al. Synthesis and antimycobacterial activity of 3, 5-disubstituted thiadiazine thiones
US20100022541A1 (en) Chemical inhibitors of bacterial heptose synthesis, methods for their preparation and biological applications of said inhibitors
CA2148477A1 (en) Further pyrimidine derivatives and their preparation
JP2009525338A (ja) 抗アレナウイルス化合物
C Desai et al. Synthesis and characterization of some new thiazole based thiazolidinone derivatives as potent antimicrobial and antimycobacterial agents
US20140235863A1 (en) Substituted 4-arylthiazoles and process of preparation thereof
Khan et al. Synthesis, in silico molecular docking and pharmacokinetic studies, in vitro antimycobacterial and antimicrobial studies of new imidozolones clubbed with thiazolidinedione
PL442084A1 (pl) Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne
EP1857442A2 (en) Novel antimycobacterial compounds
Kumar Sahoo et al. Exploration of isoxazole‐carboxylic acid methyl ester based 2‐substituted quinoline derivatives as promising antitubercular agents
AU2012310242A1 (en) Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents
Belwal et al. Synthesis and antifungal activity of some novel thiazolidinone derivatives of 4-(4-oxo-2-phenylthiazolidin-3-yl) benzoic acid
Bakal et al. Identification and development of 2, 5-disubstituted oxadiazole as potential candidate for treatment of XDR and MDR tuberculosis
WO2012085654A1 (en) Novel anti-tuberculosis agents
US20130245008A1 (en) Nitrobenzothiazole derivatives, preparation thereof and therapeutic applications thereof
Thomas et al. Novel Mannich bases of 4-thiazolidinone derivatives as antitubercular agents
PL240816B1 (pl) Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne
Gaonkar et al. Stable isoniazid derivatives: in silico studies, synthesis and biological assessment against mycobacterium tuberculosis in liquid culture