PL240816B1 - Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne - Google Patents
Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne Download PDFInfo
- Publication number
- PL240816B1 PL240816B1 PL430861A PL43086119A PL240816B1 PL 240816 B1 PL240816 B1 PL 240816B1 PL 430861 A PL430861 A PL 430861A PL 43086119 A PL43086119 A PL 43086119A PL 240816 B1 PL240816 B1 PL 240816B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- thiazolidin
- dioxo
- formula
- compound
- ylidene
- Prior art date
Links
- -1 2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl Chemical group 0.000 title claims description 28
- QRXWMOHMRWLFEY-ZQBYOMGUSA-N pyridine-4-carbohydrazide Chemical group NN[14C](=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-ZQBYOMGUSA-N 0.000 title claims description 7
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 9
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 claims description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 8
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 8
- 241001049988 Mycobacterium tuberculosis H37Ra Species 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 claims description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 claims description 3
- GZMAUGAAAMRIDY-OWOJBTEDSA-N (2e)-2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-ylidene)acetic acid Chemical class OC(=O)\C=C1\SC(=O)NC1=O GZMAUGAAAMRIDY-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- NYOCHSASHNVXRM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)acetic acid Chemical class OC(=O)CC1SC(=O)NC1=O NYOCHSASHNVXRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 claims 2
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 claims 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 23
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 9
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001473 2,4-thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 7
- 125000006367 bivalent amino carbonyl group Chemical group [H]N([*:1])C([*:2])=O 0.000 description 7
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 2-methylamino-1-phenylpropan-1-one Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 LPLLVINFLBSFRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 241000132539 Cosmos Species 0.000 description 2
- 235000005956 Cosmos caudatus Nutrition 0.000 description 2
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 description 2
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003032 molecular docking Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 description 2
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N (E)-cinnamaldehyde Chemical compound O=C\C=C\C1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-QPJJXVBHSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical group C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLNFDUNCAAHAFP-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole;pyridine Chemical compound C1=NN=CO1.C1=CC=NC=C1 PLNFDUNCAAHAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SGIZECXZFLAGBW-UHFFFAOYSA-N 5-benzylidene-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical class S1C(=O)NC(=O)C1=CC1=CC=CC=C1 SGIZECXZFLAGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 1
- 102000016938 Catalase Human genes 0.000 description 1
- 108010053835 Catalase Proteins 0.000 description 1
- 206010009691 Clubbing Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical group C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940053195 antiepileptics hydantoin derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117916 cinnamic aldehyde Drugs 0.000 description 1
- KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N cinnamic aldehyde Natural products O=CC=CC1=CC=CC=C1 KJPRLNWUNMBNBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 208000015355 drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001469 hydantoins Chemical class 0.000 description 1
- 125000000716 hydrazinylidene group Chemical group [*]=NN([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013643 reference control Substances 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
PL 240 816 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem o wzorze 1, a także sposób ich otrzymywania i ich zastosowanie medyczne w leczeniu gruźlicy.
Gruźlica to przewlekła choroba zagrażająca życiu wywoływana przez prątki Mycobacterium tuberculosis . Na całym świecie gruźlica jest jedną z 10 najważniejszych przyczyn zgonów i główną przyczyną zgonów u osób z HIV/AIDS [WHO Global Tuberculosis Report 2018].
W 2017 r. gruźlica spowodowała około 1,3 miliona zgonów wśród osób niezakażonych wirusem HIV, a wśród osób zakażonych HIV odnotowano dodatkowe 300 000 zgonów z powodu gruźlicy. Szacuje się, że rocznie liczba nowych przypadków gruźlicy wynosi 10,0 min, co odpowiada 133 przypadkom na 100 000 ludności [WHO Global Tuberculosis Report 2018].
Współistnienie zakażenia HIV i gruźlicy zwykle nasila proces chorobowy, zarówno w odniesieniu do gruźlicy, jak i zakażenia wirusowego [Jagielski T. Drug resistance in tuberculosis - microbiological and clinical aspects. Kosmos. Problemy nauk biologicznych 2017, 66, 41-58].
Innym zjawiskiem, które znacząco negatywnie wpływa na sytuację epidemiologiczną gruźlicy jest lekooporność wywołujących ją prątków [Kruczak K., Niżankowska-Mogilnicka E. Multidrug resistance tuberculosis - current problems. Pneumonol. Alergol. Pol. 2009, 77, 276-283; Jagielski T. Drug resistance in tuberculosis - microbiological and clinical aspects. Kosmos. Problemy nauk biologicznych 2017, 66, 41-58; Augustynowicz-Kopeć E. The new face of tuberculosis. Acta Medicorum Polonorum 2018, Nr 8, zeszyt 1,23-36].
Gruźlica lekooporna może być wielolekooporna (MDR-TB, multidrug resistant tuberculosis) spowodowana opornością na co najmniej izoniazyd i rifampicynę (leki pierwszego rzutu) oraz gruźlica wielolekoporna o rozszerzonej oporności prątków (XDR-TB, extensively drug resistant tuberculosis) na izoniazyd, rifampicynę, fluorochinolony oraz aminoglikozydy lub kapreomycynę (w tym leki drugiego rzutu) [Zingol M., Hosseini M.S., Wright A., Weezenbeek C.L., Nunn P., Watt C.J., Williams B.G., Dye C. Global incidence of multidrug-resistant tuberculosis. J. Infect. Dis. 2006,194, 479-485; Loddenkemper R., Sagabiel D., Brendel A. Strategies against multidrug-resistant tuberculosis. Eur. Respir. J. 2002, 36, 66-77].
Istnieje zatem zapotrzebowanie na opracowanie nowych leków, zdolnych do skutecznego leczenia gruźlicy.
Związki zawierające układy heterocykliczne mają wielkie znaczenie, zwracając szczególną uwagę na pochodne należące do klasy związków o udowodnionej przydatności w chemii medycznej. Związki heterocykliczne także odgrywają ważną rolę w leczeniu gruźlicy (izoniazyd, rifampicyna, streptomycyna, pirazynamid i in.). W ostatnich latach wzrosło zainteresowanie naukowców pochodnymi tiazolidyno-2,4-dionu ze względu na ich szerokie spektrum właściwości biologicznych (przeciwcukrzycowe, przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, przeciwwirusowe). Potwierdzają to liczne prace przeglądowe na temat aktywności i mechanizmów działania tiazolidyno2,4-dionów [Chadha N., Bahia M.S., Kaur M., Silakari O. Thiazolidine-2,4-dione derivatives: Programmed chemical weapons for key protein targets of various pathological conditions. Bioorg. Med. Chem. 2015, 23, 2953-2974; Asati V., Mahapatra D.K., Bharti S.K. Thiazolidine-2,4-diones as multi-targeted scaffold in medicinal chemistry: Potential anticancer agents. Eur. J. Med. Chem. 2014, 87, 814-833; Jain V.S., Vora D.K., Ramaa C.S. Thiazolidine-2,4-diones: progress towards multifarious applications. Bioorg. Med. Chem. 2013, 21,1599-1620; Imran M., Ilyas B., Deepanjali, Khan S.A. Recent thiazolidinediones as antidiabetics. J. Sci. Industr. Res. 2007, 66, 99-109].
Są też doniesienia o aktywności przeciwprątkowej dla pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu.
3,5-Dipodstawione pochodne tiazolidyno-2,4-dionu zawierające układy benzotiazolu oraz pirydyno-1,3,4-oksadiazolowy w pozycji 3 zostały przebadane pod kątem aktywności przeciwprątkowej. Minimalne stężenie hamujące dla tych pochodnych były w przedziale 25-62,5 μg/ml [Patel N.B., Khan I.H. Synthesis of newer 5-benzylidene-2,4-thiazolidinediones as potential antimicrobials. Indian J. Res. Pharm. Biotechnol. 2014, 2, 993-1001; Patel N.B., Purohit A.C., Rajami D. Design and synthesis of newer thiazolidinediones incorporated with pyridine and 1,3,4-oxadiazole moieties as antimicrobial agents. Int. J. Drug Des. Discov. 2014, 5, 1342-1351].
Nieco lepsze wyniki aktywności przeciwprątkowej uzyskano dla 3,5-dipodstawionych pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu z benzimidazolowym fragmentem w pozycji 3 (MIC=6,25-12,5 μg/ml) [Araujo
PL 240 816 B1
D.M.L., Maste M.M., Alegaon S., Saxena A. Synthesis, antitubercular evaluation and docking studies of novel benzimidazole analogues. Int. J. Pharm. Sci. Res. 2018, 9, 3696-3704].
Spośród pochodnych 5-arylidenotiazolidyno-2,4-dionu z 2-cyklopropylo-1-(2-fluorofenylo)-2-oksoetylowym podstawnikiem w pozycji 3 najlepszy związek wykazywał aktywność przeciwprątkową już w mikromolowych stężeniach (MIC = 25 μM) [Ponnuchamy S., Kanchithalaivan S., Kumar R.R., Ali M.A., Choon T.S. Antimycobacterial evaluation of novel hybrids arylidene thiazolidine-2,4-diones. Bioorg. Med. Chem. Lett. 2014, 24,1089-1093].
Opisano także aktywność przeciwprątkową dla 5-podstawionych pochodnych tiazolidyno-2,4-dionu z imidazolidynowym fragmentem [Khan I.H., Patel N.B., Patel V.M. Synthesis, in silico molecular docking and pharmacokinetic studies, in vitro antimycobacterial and antimicrobial studies of new imidozolones clubbed with thiazolidinedione. Curr. Comput. Aided Drug Des. 2018, 14, 269283]. Natomiast pochodne zawierające w pozycji 5 układu tiazolidyno-2,4-dionu 2 metylochromen wykazywały bardzo dobrą aktywność przeciwprątkową z wartością MIC = 0,36 μM [Angelova V.T., Valcheva V., Vassilev N., Buyukliev R., Mihaylova R., Momekov G. Synthesis, in vitro antiproliferative and antimycobacterial activity of thiazolidine-2,4-dione and hydantoin derivatives. Bulgarian Chem. Comm. 2017, 49, 643-651].
Wyżej przedstawione doniesienia literaturowe o przeciwprątkowej aktywności pochodn ych tiazolidyno-2,4-dionu wskazują na brak 100% skuteczności obecnych leków ze względu na istniejącą lekooporność.
Wynalazek rozwiązuje otrzymywanie skutecznych małotoksycznych związków pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o aktywności przeciwprątkowej.
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, OCH3, OC2H5 oraz o wzorze 2, gdzie R1 oznacza podstawnik w pozycji 2 lub 3 układu aromatycznego.
Sposób otrzymywania związków o wzorze 1, gdzie R oznacza H, Br, Cl, OCH3, OC2H5 oraz o wzorze 2, gdzie R1 oznacza podstawnik w pozycji 2 lub 3 układu aromatycznego według wynalazku polega na tym, że otrzymuje się je w wyniku kondensacji odpowiednich pochodnych (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octanu 2, 3 lub 4-formylofenylu z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1. Reakcja przebiega w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego korzystnie bezwodnego etanolu.
Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem o wzorze 1 i 2 według wynalazku do zastosowania jako lek w leczeniu gruźlicy.
Nowe związki będące przedmiotem wynalazku wykazują aktywność przeciwprątkową w stosunku do referencyjnego szczepu Mycobacterium tuberculosis H37Ra ATCC 25177.
Minimalne stężenie hamujące (MIC, ang. MinimalInhibitory Concentration) wzrost M. tuberculosis H37Ra dla nowych pochodnych znajduje się w przedziale 1-4 μg/ml.
P r z y k ł a d I
Otrzymywanie (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu.
Do 0,002 mola (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 4-formylofenylu i 0,002 mola hydrazydu kwasu izonikotynowego dodano 8 ml bezwodnego etanolu i ogrzewano we wrzeniu 10 min. Po ochłodzeniu powstały osad odsączono i wysuszono. Krystalizowano z butanolu.
Wydajność 91%, t.t. 258-259°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-ds): 3,43-3,46 m (2H, CH-CH2); 4,85-4,89 m (1H, CH-CH2); 7,26 d (J=8,5 Hz), 7,81-7,84 m, 8,79 d (J=5,8 Hz) (8H, Ar); 8,48 s (1H, CH=N); 12,07 s (1H, NHCO); 12,12 s (1H, NH tiazolidyna).
P r z y k ł a d II. W sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I otrzymano pozostałe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octowego o wzorze 1 (gdzie R oznacza Br, Cl, OCH3 i OC2H5) oraz pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octowego o wzorze 2, gdzie R oznacza podstawnik w pozycji 2 lub 3 układu aromatycznego.
(2,4-Diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 2-bromo-4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 94%, t.t. 240-242°C.
PL 240 816 B1 1H NMR δ ppm (DMSO-ds): 3,51 d (2H, CH-C H2, J=6,0 Hz); 4,89 t (1H, CH-CH2, J=6,0 Hz); 7,42 d (J=8,3 Hz), 7,81-7,87 m, 8,10 d (J =1,5 Hz), 8,79 d (J=5,8 Hz) (7H, Ar); 8,45 s (1H, CH=N); 12,13 s (1H, NH tiazolidyna); 12,21 s (1H, NHCO).
(2,4-Diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 2-chloro-4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 80%, t.t. 246-247°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,51-3,54 m (2H, CH-C H2); 4,87-4,92 m (1H, CH-CH2); 7,44 d (J=8,3 Hz), 7,79-7,84 m, 7,96 d (J =1,7 Hz), 8,79 d (J=5,5 Hz) (7H, Ar); 8,46 s (1H, CH=N); 12,13 s (1H, NH tiazolidyna); 12,21 s (1H, NHCO).
(2,4-Diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 2-metoksy-4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylidenojmetylo]fenylu
Wydajność 85%, t.t. 249-250°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 3,41-3,46 m (2H, CH-C H2); 3,85 s (3H, OCH3); 4,87-4,92 m (1H, CHCH2); 7,22 d, 7,35 dd, 7,49 d (3H, C6H3, J=8,3; 1,5 Hz); 7,83 d, 8,79 d (4H, C5H4N, J=5,8 Hz); 8,47 s (1H, CH=N); 12,08 s (2H, NHCO i NH tiazolidyna).
(2,4-Diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octan 2-etoksy-4-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo)fenylu.
Wydajność 91%, t.t. 235-236°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 1,34 t (3H, OCH2CH2, J=6,9 Hz); 3,43 d (2H, CH-CH2, J=5,9 Hz); 4,11 q (2H, OCH2CH3, J=6,9 Hz); 4,84 t (1H, CH-CH2, J=5,9 Hz); 7,21 d, 7,33 dd, 7,47 d (3H, C6H3, J=8,3; 1,5 Hz); 7,82 d, 8,79 d (4H, C5H4N, J=5,8 Hz); 8,45 s (1H, CH=N); 12,07 s (2H, NHCO i NH tiazolidyna).
(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octanu 2-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 75%, t.t. 238-240°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 7,16 s (1H, CH=); 7,34-7,59 m, 7,98 d (4H, C6H4, J=7,8 Hz); 7,79 d, 8,78 d (4H, C5H4N, J=5,8 Hz); 8,53 s (1H, CH=N); 12,03 s (1H, NHCO); 12,86 s (1H, NH tiazolidyna).
(2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octanu 3-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu
Wydajność 92%, t.t. 260-261°C.
1H NMR δ ppm (DMSO-d6): 7,08 s (1H, CH=); 7,32-7,35 m, 7,53-7,71 m (4H, C6H4); 7,83 d, 8,79 d (4H, C5H4N, J=5,8 Hz); 8,49 s (1H, CH=N); 12,14 s (1H, NHCO); 12,62 s (1H, NH tiazolidyna).
P r z y k ł a d III. Aktywność nowych związków przeciw Mycobacterium tuberculosis H37Ra ATCC 25177.
Aktywność przeciwprątkową otrzymanych związków oceniono metodą seryjnych rozcieńczeń w płytkach mikrotitracyjnych, z resazuryną jako indykatorem aktywności metabolicznej prątków [Sawicki R., Golus J., Przekora A., Ludwiczuk A., Sieniawska E., Ginalska G. Antimycobacterial activity of cinnamaldehyde in a Mycobacterium tuberculosis (H37Ra) model. Molecules 2018, 23(9): 2381]. Referencyjny szczep Mycobacterium tuberculosis H37Ra ATCC 25177 hodowano na skosach LowensteinaJensena w temperaturze 37°C. Dwutygodniowe kolonie bakteryjne zawieszono w pożywce płynnej 7H9-S (Middlebrook 7H9 z 0,2% glicerolem i 10% wzbogaceniem ADC: albumina dekstroza i katalaza) i worteksowano przez 2 minuty ze szklanymi kuleczkami o średnicy 1 mm. Zawiesinę bakteryjną inkubowano 1 h w temperaturze pokojowej w celu sedymentacji większych zgrupowań bakterii. Po inkubacji supernatant przeniesiono do nowej probówki i doprowadzono do gęstości równej 0,5 w skali McFarlanda. Przygotowaną zawiesinę bakteryjną rozcieńczono w proporcji 1:100 i dodawano w objętości 50 μl do 50 μl badanych związków.
Otrzymane pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem rozpuszczono w DMSO w stężeniu 8 mg/ml. Seryjne dwukrotne rozcieńczenia związków, w zakresie stężeń od 8 do 0,0156 μg/ml, wykonano w pożywce 7H9-S w okrągłodennej płytce 96-dołkowej. Równocześnie przeprowadzono kontrolę wzrostu, kontrolę dla DMSO oraz kontrolę jałowości. Ostateczne stężenie DMSO nie przekraczało 1% (v/v) i nie wpływało na wzrost bakterii. Jako kontrole referencyjne zastosowano leki przeciwprątkowe I wyboru: etambutol, izoniazyd i streptomycynę.
Zainokulowane płytki zamknięto samoprzylepną folią do mikropłytek i inkubowano w temperaturze 37°C. Po 8 dniach inkubacji do dołków mikropłytki dodano 15 μl roztworu resazuryny (alamarBlue,
Claims (4)
1. Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octowego o wzorze 1 przedstawionym na rysunku, gdzie R oznacza H, Br, Cl, OCH3 i OC2H5.
1
1
2. Sposób otrzymywania związków o wzorze 1 znamienny tym, że pochodne (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo)octanu 4-formylofenylu poddaje się kondensacji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1, przy czym proces prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego, korzystnie bezwodnego etanolu.
2
1
3. Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylideno)octowego o wzorze 2, gdzie R1 oznacza podstawnik w pozycji 2 układu aromatycznego, mianowicie (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylidenojoctan 2-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu lub R1 oznacza podstawnik w pozycji 3 układu aromatycznego, mianowicie (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylidenojoctan 3-{[2-(pirydyno-4-karbonylo)hydrazynylideno]metylo}fenylu przedstawionym na rysunku.
3
1
4
1
5
1
6
4
7
1
Etambutol
2
Streptomycyna
0,5
Izoniazyd
0,25
Objaśnienia skrótów: 1 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza H), 2 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza Br), 3 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza Cl), 4 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza OCH3), 5 (związek o wzorze 1, gdzie R oznacza OC2H5), 6 (związek o wzorze 2, gdzie R, oznacza podstawnik w pozycji 2 układu aromatycznego), 7 (związek o wzorze 2, gdzie R1 oznacza podstawnik w pozycji 3 układu aromatycznego). MIC - minimalne stężenie hamujące.
Na podstawie przeprowadzonych badań wykazano, że nowe pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3 -tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym fragmentem (związki 1-5 i 7) wykazują aktywność przeciwprątkową dwukrotnie lepszą niżeli lek referencyjny etambutol.
Zastrzeżenia patentowe
4. Sposób otrzymywania związków o wzorze 2, gdzie R1 oznacza podstawnik w pozycji 2 lub 3 układu aromatycznego znamienny tym, że pochodne (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylidenojoctanu 2 lub 3-formylofenylu poddaje się kondensacji z hydrazydem kwasu izonikotynowego, w stosunku molowym 1:1, przy czym reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika organicznego, korzystnie bezwodnego etanolu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430861A PL240816B1 (pl) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL430861A PL240816B1 (pl) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL430861A1 PL430861A1 (pl) | 2021-02-22 |
| PL240816B1 true PL240816B1 (pl) | 2022-06-06 |
Family
ID=74647700
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL430861A PL240816B1 (pl) | 2019-08-12 | 2019-08-12 | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL240816B1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL442084A1 (pl) * | 2022-08-24 | 2024-02-26 | Inst Gruzlicy I Chorob Pluc | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne |
-
2019
- 2019-08-12 PL PL430861A patent/PL240816B1/pl unknown
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL442084A1 (pl) * | 2022-08-24 | 2024-02-26 | Inst Gruzlicy I Chorob Pluc | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne |
| PL246350B1 (pl) * | 2022-08-24 | 2025-01-13 | Inst Gruzlicy I Chorob Pluc | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-3-ylo)octowego, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie medyczne |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL430861A1 (pl) | 2021-02-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Eswaran et al. | New quinoline derivatives: Synthesis and investigation of antibacterial and antituberculosis properties | |
| KR101173892B1 (ko) | 브로모-페닐 치환된 티아졸릴 디하이드로피리미딘 | |
| DK1907382T3 (en) | Nitrocatecholderivater comt inhibitors as | |
| JP5074653B2 (ja) | ２−置換４−ヘテロアリール−ピリミジンおよび増殖性障害におけるその使用 | |
| CA2462132C (en) | 1,2,4-triazole compounds | |
| EP2914591B1 (en) | Inhibitors of cytomegalovirus | |
| EP2617713A1 (en) | New Pharmaceutical Compounds | |
| MX2012011379A (es) | Inhibidores no nucleosidicos de la transcriptasa inversa. | |
| EP2029572A2 (en) | Organic compounds | |
| Trotsko et al. | Synthesis and antimycobacterial activity of thiazolidine-2, 4-dione based derivatives with halogenbenzohydrazones and pyridinecarbohydrazones substituents | |
| EP1894917B1 (en) | Aryloxy- and arylthioxyacetophenone-type compounds for the treatment of cancer | |
| Patel et al. | Synthesis and in vitro antitubercular activity of pyridine analouges against the resistant Mycobacterium tuberculosis | |
| C Desai et al. | Synthesis and characterization of some new thiazole based thiazolidinone derivatives as potent antimicrobial and antimycobacterial agents | |
| Parašotas et al. | Synthesis and biological evaluation of novel di-and trisubstituted thiazole derivatives | |
| Adki et al. | Synthesis of new biologically active compounds containing linked thiazolyl-thiazolidinone heterocycles. | |
| PL240816B1 (pl) | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z pirydyno-4-karbohydrazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania oraz zastosowanie medyczne | |
| Kumar Sahoo et al. | Exploration of isoxazole‐carboxylic acid methyl ester based 2‐substituted quinoline derivatives as promising antitubercular agents | |
| Li et al. | Design, synthesis, and evaluation of substituted 2-acylamide-1, 3-benzo [d] zole analogues as agents against MDR-and XDR-MTB | |
| CA2499701A1 (en) | Pyrrole derivatives as antimycobacterial compounds | |
| Pol et al. | Synthesis and Evaluation of isoxazole for their antimicrobial activity | |
| AU2012310242A1 (en) | Benzothiazinone derivatives as anti -tuberculosis agents | |
| Kale et al. | Exploration of the biological potential of benzoxazoles: An overview | |
| SE457953B (sv) | Estrar av ketokarboxylsyror samt foerfarande foer framstaellning daerav | |
| PL240815B1 (pl) | Pochodne kwasu (2,4-diokso-1,3-tiazolidyn-5-ylo/ylideno)octowego z tiosemikarbazydowym podstawnikiem, sposób ich otrzymywania, oraz ich zastosowanie medyczne | |
| Dilek Altıntop et al. | Synthesis and evaluation of bis-pyrazoline derivatives as potential antimicrobial agents |