PL240232B1 - Organiczny materiał o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych oraz sposób jego otrzymywania - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest materiał o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, przeznaczony zwłaszcza do budowy aparatury medycznej, w szczególności do budowy podzespołów mających bezpośredni styk z krwią oraz sposób jego otrzymywania.

Materiały o właściwościach porotwórczych wykorzystywane są do wytwarzania membran selektywnych, czyli takich, które przepuszczają jedynie cząstki o określonej wielkości. Z takich materiałów wytwarza się między innymi membrany do zastosowania przy produkcji przedmiotów codziennego użytku, takich jak: namioty, kurtki, filtry, ale także membrany osmotyczne mające zastosowanie w medycynie: w filtrach do terapii nerkozastępczej oraz w oksygenatorach do utlenowania krwi.

Najpopularniejszym, wysoko zaawansowanym technologicznie - w zastosowaniach niemedycznych - materiałem porotwórczym (stosowanym na przykład do produkcji kurtek), z którego wykonywane były membrany jest poli(tetrafluoroetylen).

Natomiast w zastosowaniach medycznych, to jest do budowy aparatury medycznej, z dotychczasowego stanu techniki znane są różne materiały, w tym materiały do budowy porowatych membran stosowanych w aparaturze mającej bezpośredni kontakt z płynami ustrojowymi.

Na przykład z opisu patentowego PL225257 znany jest układ membranowy do miejscowej immobilizacji komórek eukariotycznych, posiadający suport oraz co najmniej jedną biwarstwę, utworzoną z kolejno z jednej warstwy polielektrolitu obejmującej hydrożele polisacharydowe, zwłaszcza alginian sodu zawierający w swej strukturze inkorporowany fulerenol oraz proteinę A, charakteryzujący się tym, że pierwsza warstwa jest nałożona bezpośrednio na grupę izolowanych komórek posadowionych następnie na suporcie wykonanym z tego samego materiału pod względem składu oraz drugiej warstwy polimerowej z alifatycznych amin II lub III rzędowych - zawierających grupy etylowe lub metylowe z inkorporowanym fulerenolem. W układzie tym jedna warstwa nałożona jest bezpośrednio na grupę izolowanych komórek eukariotycznych, i pozwala ona na izolację komórek eukariotycznych od środowiska zewnętrznego, w szczególności mikroorganizmów, jednocześnie nie ograniczając transportu substancji odżywczych przez membranę, pozwalając na ich ukierunkowany wzrost.

Z opisu patentowego PL212620 znana jest specjalnie modyfikowana membrana poliolefinowa (PP, PE) oraz sposób modyfikowania mikroporowatych membran poliolefinowych przeznaczonych do izolacji bakterii Gram (+), polegający na tym, że w strukturę membrany poliolefinowej o wysokiej porowatości wprowadza się w znany sposób roztwór polikationu, wybranego z grupy obejmującej aminokwasy alifatyczne, zwłaszcza białkowe, korzystnie polarne i rozpuszczone w roztworze NaCl, a następnie w strukturę membrany wprowadza się w znany sposób, korzystnie przez moczenie, roztwór polianionu, wybranego z grupy obejmującej polimer aminy II lub III rzędowej, zwłaszcza metyloaminy i etyloaminy, korzystnie zawierające 100% grup metylowych lub etylowych, rozpuszczony w roztworze NaCl.

Z opisu patentowego PL197199 znana jest również polimerowa membrana protonowo przewodząca na bazie uwodnionego poli(kwasu perfluorosulfonowego) charakteryzująca się tym, że stanowi ją produkt reakcji radiacyjnego szczepienia poli(kwasu perfluorosulfonowego) z kwasem winylofosfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych lub kwasem 2-akryloamido-2-metylopropanosulfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych.

Z opisu patentowego PL165872 znany jest sposób wytwarzania wielowarstwowej memb rany porowatej z politetrafluoroetylenu zawierającej co najmniej dwie warstwy posiadające pory o różnych przeciętnych średnicach, który obejmuje etapy: napełnienia cylindra wytłaczarki co najmniej dwoma różniącymi się rodzajami drobnoziarnistych proszków politetrafluoroetylenowych, przy czym z każdym zmieszany został ciekły środek poślizgowy.

Z opisu patentowego EP0409496 znany jest proces otrzymywania mikroporowatych membran zawierających co najmniej częściowo krystaliczny aromatyczny polimer zawierający w łańcuchu eter lub wiązania tioeterowe i ketonowe. Proces pozwala na wytwarzanie membran z niektórych aromatycznych polimerów o wysokiej temperaturze topnienia, na przykład PEDK.

Rodzaj materiałów z jakich wykonywane były membrany znane z wskazanych wyżej rozwiązań pozwala - ze względów sterycznych - na ich zastosowanie do oksygenacji krwi, jednakże ich istotne ograniczenia biochemiczne w znaczącym stopniu limitują to zastosowanie. Membrany te nie zawierały bowiem dodatków zapewniających uwalnianie substancji przeciwkrzepliwych, co w takich zastosowaniach było ich istotną niedogodnością. Ponadto, ze względu na swoją strukturę, charakteryzują się rozwiniętą topografią powierzchni w skali mikrometrycznej, co było przyczyną ich negatywnego działania na organizmy żywe. Na poziomie komórkowym membrany te powodują steryczne uszkodzenie błon

PL 240 232 B1 komórkowych, co skutkuje destabilizacją komórek. Ponadto membrany nie mogą hamować tworzenia skrzeplin i nie zabezpieczają przed tworzeniem się biofilmu bakteryjnego.

Jak dotąd, w zastosowaniach medycznych, jako materiały o właściwościach porotwórczych stosowane były przede wszystkim polipropylen (PP) i poliuretan (PU). Na przykład w urządzeniach stosowanych w procesie utlenowania (oksygenacji) krwi, jako materiał porowaty do budowy membran wykorzystywany był poliuretan, a do budowy elementów do rozdzielania warstw membran (spacer) stosowany był polipropylen. Pomimo wysokiej skuteczności takich membran pod względem wymiany gazowej, mają one słabe strony związane przede wszystkim z powstawaniem stanu zapalnego wynikającym z niskiej bioinercji tych materiałów, co wpływało na tworzenie się stopniowo narastających skrzeplin na powierzchni membrany. W takim przypadku, aby utrzymać skuteczność utlenowania krwi, należy zwiększać stężenie tlenu, co znów powoduje stres oksydacyjny i nasila proces wykrzepiania, wywołując niekorzystną kaskadę, to jest stopniowe napędzanie się niekorzystnych czynników, ponieważ należy ciągle zwiększać stężenie tlenu, aby utrzymać poziom saturacji krwi, a to wzmaga stres oksydacyjny i potęguje wykrzepianie. Po przekroczeniu pewnego progu, ilość skrzeplin jest już tak duża, że urządzenie nie nadaje się do dalszej pracy (nie spełnia swojej funkcji) i należy wymienić cały układ oksygenatora. Z obserwacji klinicznych wynika, że okres efektywnego stosowania takiego urządzenia nie może być dłuższy niż 5 dni, a realnie nie dłuższy niż 72 godziny.

W związku z tym zaistniała potrzeba opracowania nowego materiału na membrany, przeznaczonego zwłaszcza do zastosowań medycznych, który pozwalałby na osiągnięcie wysokiego poziomu właściwości porotwórczych, a jednocześnie zapewniałby jego biokompatybilność i bioinercję (obojętność) w kontakcie z krwią pacjenta. Powodem zastosowania nowego materiału do wytworzenia membrany w oksygenatorze jest potrzeba zmniejszenia ryzyka indukowania stanu zapalnego, a co za tym idzie spowalniania procesów wykrzepiania na membranie i wydłużenia żywotności urządzenia.

Z dotychczasowego stanu techniki znane są różne związki o działaniu przeciwzakrzepowym. Między innymi znany jest argatroban - syntetyczny analog hirudyny, który jest drobnocząsteczkowym bezpośrednim inhibitorem trombiny (DTI) stosowanym do leczenia przeciwzakrzepowego u pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną typu II, którzy wymagają pozajelitowej terapii przeciwzakrzepowej. Pierwszy mechanizm działania DTI polega na blokowaniu miejsca aktywnego trombiny, natomiast drugi - na zahamowaniu miejsca wiązania fibryny, gdzie substrat jest rozpoznawany i przestrzennie prawidłowo orientowany. Działanie tych inhibitorów jest bezpośrednie i nie zależy od obecności antytrombiny. W przeciwieństwie do pośrednich inhibitorów DTI mogą one hamować trombinę związaną z fibryną.

Jak dotąd nie są natomiast znane materiały o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, zawierające immobilizowany w swoim składzie argatroban, półprzepuszczalne dla gazów, przeznaczone zwłaszcza do budowy membran stosowanych w medycznych układach gazowymiennych, zwłaszcza do oksygenacji krwi (oksygenatory) oraz efektywne sposoby otrzymywania takich materiałów, a ich opracowanie stało się celem twórców niniejszego wynalazku.

Istotę wynalazku stanowi organiczny materiał o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, składający się z:

- bazy w postaci polipropylenu (PP) lub poliuretanu (PU) lub poli(tereftalanu etylenu) (PET) lub poliwęglanu (PC) lub polioksymetylenu (POM) lub polisulfonu (PSU) lub silikonu lub polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE) lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP),

- domieszki 4-(difenyloamino)benzaldehydu, w proporcji baza-domieszka od 50 ^ 1 do 5000 ^ 1, korzystnie 100 * 1,

- domieszki 1,3-indandionu w proporcji baza-domieszka od 50 ^ 1 do 5000 ^ 1, korzystnie 100 ^ 1, oraz

- domieszki argatrobanu wbudowanej w mikrostrukturę materiału bazowego, w proporcji baza-domieszka od 80 * 1 do 1200 * 1, korzystnie 150 * 1.

Istotę wynalazku stanowi również sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, charakteryzujący się tym, że do reaktora z materiału niereaktywnego wprowadza się w atmosferze gazu inertnego (obojętnego) rozpuszczalnik polarny oraz kwas wybrany spośród: kwas siarkowy VI, kwas chlorowodorowy lub kwas octowy, w proporcjach od 2 ^ 0,002 do 7 ^ 0,002, korzystnie 5 ^ 0,002, a następnie na 50 mL tak powstałej mieszaniny dodaje się 4-(difenyloamino)benzaldehyd w ilości od 0,2 g do 0,7 g oraz 1,3-indandion w ilości od 0,01 g do 0,08 g i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny nie krócej niż 1 minutę, po czym zawiesinę

PL 240 232 B1 przemywa się gazem inertnym przez czas co najmniej 5 minut, korzystnie nie dłużej niż 60 minut, podgrzewa doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze gazu inertnego i miesza intensywnie przy 100-1000 obr./min, korzystnie 350-450 obr./min w czasie co najmniej 18 godzin, korzystnie nie dłużej niż 30 godzin. Po procesie mieszania powstałą mieszaninę chłodzi się do temperatury od 20 do 35°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu od 0,5 do 2-krotności objętości mieszaniny, a chlorku metylenu od 0,5 do 2-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie suszy się próżniowo w czasie co najmniej 20 godzin, korzystnie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza się w homogenizatorze i wprowadza bazę w postaci: polipropylenu (PP) lub poliuretanu (PU) lub poli(tereftalanu etylenu) (PET) lub poliwęglanu (PC) lub polioksymetylenu (POM) lub polisulfonu (PSU) lub silikonu lub polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE) lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP), w proporcji baza-rekrystalizat od 50 ^ 2 do 5000 ^ 2, korzystnie 100 ^ 2, a następnie miesza aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez czas co najmniej 20 godzin w temperaturze 80-110°C, po czym materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy krzyżowej w postaci rurki, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy płaskiej w postaci folii korzystnie o grubości 0,1 do 3 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji argatrobanu do struktury sterycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jego zawartość w materiale w proporcji baza-argatroban od 80 ^ 1 do 1200 ^ 1, korzystnie 150 ^ 1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury ±30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach (znanymi metodami tworzenia włókien lub folii), tak aby otrzymać wydłużenie 5 ^ 20-krotne, korzystnie 10-krotne, co skutkuje powstaniem mikroporów, w których immobilizuje się argatroban, przy czym w wariancie z wytłoczoną struną proces jej rozciągania prowadzi się liniowo - zachowując formę struny lub w dwóch kierunkach - tworząc ze struny płaską folię.

Korzystnie, sposób według wynalazku prowadzi się w reaktorze ze szkła, ceramiki lub stali nierdzewnej.

Korzystnie, sposób według wynalazku prowadzi się w reaktorze w postaci okrągłodennej kolby trójszyjnej.

Korzystnie, jako gaz inertny stosuje się argon albo azot, albo ksenon.

Korzystnie, materiał stanowiący bazę dodaje się w postaci przemiału albo kruszywa, albo najkorzystniej granulatu.

Korzystnie, na etapie kalandrowania podczas immobilizacji czynnika aktywnego w postaci argatrobanu stosuje się cykliczne zmniejszanie i zwiększanie naprężenia, co zwiększa skuteczność immobilizacji argatrobanu w porach materiału.

Struktura chemiczna makrocząsteczek materiałów otrzymanych sposobem według wynalazku wpływa na ich dobre właściwości porotwórcze, a jednocześnie zapewnia jego biokompatybilność i bioinercję (całkowitą obojętność). W przypadku zastosowania tych materiałów do wytworzenia membran do oksygenatorów ograniczone jest ryzyko indukowania stanów zapalnych, a co za tym idzie spowalnia się proces wykrzepiania na membranie. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie materiałów o wielkości porów w zakresie nano, tak aby pojedyncza molekuła tlenu i dwutlenku węgla była w stanie przenikać przez pory, a jednocześnie żeby pory były mniejsze niż wielkocząsteczkowe pakiety z jakich zbudowane są płyny ustrojowe, co w efekcie pozwala skutecznie utlenować krew, bez ryzyka przenikania przez pory cząsteczek krwi.

Poza powyższymi zaletami, rozwiązanie według wynalazku pozwala na otrzymanie membran o bardzo szerokim zakresie wielkości porów od skali nano/mikro (zastosowanie zwłaszcza do oksygenacji, wymiany gazowej) do skali makroporów o wielkości nawet dziesiątych części milimetra (zastosowanie jako materiały wodoszczelne, oddychające). Sposób według wynalazku umożliwia precyzyjne sterowanie wielkością tworzonych porów.

Zastosowanie immobilizowanego argatrobanu pozwala na utrzymanie stałego jego stężenia na powierzchni kontaktowej detalu przez cały okres stosowania materiałów (programowanego życia produktu). Zminimalizowana jest możliwość nadmiernego wypłukiwania argatrobanu, a ze względu na kontrolowany dyfuzyjnie proces uwalniania argatrobanu, jego stężenie kontaktowe na powierzchni produktu jest stałe.

PL 240 232 B1

Wprowadzenie argatrobanu do materiału według wynalazku nadaje mu również pożądane właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne. Argatroban jak już wyżej zaznaczono ma silne działanie przeciwzakrzepowe krwi oraz jest również stosowany jako czynnik przeciwzakrzepowy używany do opłaszczeń przeciwzakrzepowych.

Domieszka argatrobanu wbudowana jest zarówno w pory materiału jak i w mikropęknięcia powstałe jako defekty równowagowe na etapie tworzenia materiału. Poprawia to istotnie ciągłość powierzchniową struktury materiału, a przez to zabezpiecza przed zaleganiem materiału organicznego w porach i mikropęknięciach i znacząco obniża wykrzepianie.

Wprowadzenie domieszek 4-(difenyloamino)benzaldehydu i 1,3-indandionu powoduje zmniejszenie naprężeń wewnętrznych materiału, co skutkuje lepszą orientacją makrocząsteczek w trakcie procesu przetwórstwa oraz wytwarzania porów, co finalnie obserwuje się jako gładką strukturę zewnętrzną dzięki czemu nie ma mechanicznych sterycznych ognisk powstawania skrzeplin ze względu na jednolitość materiału jak i brak ostrych krawędzi dookoła porów i pęknięć.

Sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych z dodatkiem argatrobanu według wynalazku zostanie bliżej objaśniony na podstawie poniższych przykładów.

P r z y k ł a d 1

Do szklanego reaktora w postaci osuszonej okrągłodennej kolby trójszyjnej w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu siarkowego (VI) w proporcjach 5 ^ 0,002 i dodaje się 0,2 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,01 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 5 minut i przemywa argonem przez 10 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 400 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 20°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 0,5-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 21 g granulatu PTFE. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 80°C. Materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny o średnicy 3 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 30°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach aż do otrzymania 7-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. Proces jej rozciągania prowadzi się liniowo, zachowując formę struny. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 150.

Tak otrzymany materiał na bazie poli(tetrafluoroetylenu) może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej. Tak otrzymany materiał umożliwia wytworzenie porów rzędu 150 mikrometrów.

P r z y k ł a d 2

Do szklanego reaktora w postaci osuszonej okrągłodennej kolby trójszyjnej w atmosferze ksenonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu octowego w proporcjach 6 ^ 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,01 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 3 minuty i przemywa ksenonem przez 30 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze ksenonu i miesza intensywnie przy 100 obr./min w czasie 30 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 30 g granulatu PP. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 100°C. Materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny o średnicy 8 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 25°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach,

PL 240 232 B1 aż do otrzymania 10-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. Proces jej rozciągania prowadzi się w dwóch kierunkach tworząc ze struny płaską folię. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 350.

Tak otrzymany materiał na bazie polipropylenu może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej. Tak otrzymany materiał umożliwia wytworzenie porów rzędu 30 mikrometrów.

P r z y k ł a d 3

Do osuszonego ceramicznego reaktora w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu chlorowodorowego w proporcjach 5 ^ 0,002 i dodaje się 0,2 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 2 minuty i przemywa argonem przez 60 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 1000 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 28 g granulatu PU. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 110°C. Materiał wytłacza się na głowicy płaskiej w postaci folii o grubości 0,1 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 20°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach aż do otrzymania 15-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 150.

Tak otrzymany materiał na bazie poliuretanu może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym ze względu na dużą biokompatybilność lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej lub jak materiał oddychający mający kontakt ze skórą, na przykład do wytwarzania plastrów, taśm do kinesiotapingu, ortopedycznych wkładek itp. Otrzymane w materiale pory charakteryzują się wielkością od 1 nanometra do 150 mikrometrów. Układy posiadające wielkość porów pomiędzy 75 a 150 mikrometrów idealnie nadają się do hodowli komórek skórnych. Układy posiadające pory rzędu nanometrów mogą być wykorzystywane do tworzenia membran gazo-przepuszczalnych, na przykład w procesie utlenowania krwi i oksygenacji.

P r z y k ł a d 4

Do szklanego reaktora w postaci osuszonej okrągłodennej kolby trójszyjnej w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu siarkowego (VI) w proporcjach 2 ^ 0,002 i dodaje się 0,2 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,01 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 3 minuty i przemywa argonem przez 10 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 500 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 1,5-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 1,5-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 42 g kruszywa PET. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 80°C. Materiał wytłacza się na głowicy płaskiej w postaci folii o grubości 1 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 30°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach aż do otrzymania 10-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 150.

Tak otrzymany materiał na bazie poli(tereftalanu etylenu) może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe

PL 240 232 B1 o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej. Tak otrzymany materiał umożliwia wytworzenie porów rzędu 150 mikrometrów.

P r z y k ł a d 5

Do osuszonego reaktora ze stali nierdzewnej w atmosferze ksenonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu octowego w proporcjach 7 ^ 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,01 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 4 min i przemywa ksenonem przez 30 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze ksenonu i miesza intensywnie przy 750 obr./min w czasie 30 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 40 g kruszywa PC. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 100°C. Materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny o średnicy 8 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 10°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach aż do otrzymania 10-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. Proces jej rozciągania prowadzi się w dwóch kierunkach, tworząc ze struny płaską folię. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 150.

Tak otrzymany materiał na bazie poliwęglanu może być stosowany jako filtr do wody lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej. Otrzymane w materiale pory charakteryzują się wielkością od 1 do 300 mikrometrów.

P r z y k ł a d 6

Do szklanego reaktora w postaci osuszonej okrągłodennej kolby trójszyjnej w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu chlorowodorowego w proporcjach 5 ^ 0,002 i dodaje się 0,2 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 5 minut i przemywa argonem przez 60 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 450 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 28 g granulatu POM. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 110°C. Materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny o średnicy 2 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 15°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach aż do otrzymania 15-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. Proces jej rozciągania prowadzi się w dwóch kierunkach, tworząc ze struny płaską folię. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 350.

Tak otrzymany materiał na bazie polioksymetylenu może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym ze względu na dużą biokompatybilność. Otrzymane pory charakteryzują się wielkością od 1 nanometra do 300 mikrometrów. Układy posiadające wielkość porów pomiędzy 75 a 150 mikrometrów idealnie nadają się do hodowli komórek. Układy posiadające pory rzędu nanometrów mogą być wykorzystywane do tworzenia membran gazo-przepuszczalnych na przykład w procesie utlenowania krwi i oksygenacji.

P r z y k ł a d 7

Do osuszonego reaktora ze stali nierdzewnej w atmosferze argonu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu siarkowego (VI) w proporcjach 5 ^ 0,002 i dodaje się 0,2 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,01 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 6 minut i przemywa argonem

PL 240 232 B1 przez 10 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze argonu i miesza intensywnie przy 400 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 0,5-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 21 g przemiału PSU. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 80°C. Materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny o średnicy 3 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 30°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach aż do otrzymania 10-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. Proces jej rozciągania prowadzi się w dwóch kierunkach, tworząc ze struny płaską folię. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 250.

Tak otrzymany materiał na bazie polisulfonu może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym ze względu na dużą biokompatybilność. Otrzymane pory charakteryzują się wielkością od 1 nanometra do 300 mikrometrów. Układy posiadające wielkość porów pomiędzy 75 a 150 mikrometrów idealnie nadają się do hodowli komórek. Układy posiadające pory rzędu nanometrów mogą być wykorzystywane do tworzenia membran gazo-przepuszczalnych na przykład w procesie utlenowania krwi i oksygenacji.

P r z y k ł a d 8

Do osuszonej okrągłodennej kolby trójszyjnej w atmosferze azotu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu octowego w proporcjach 5 ^ 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,01 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 8 minut i przemywa azotem przez 30 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i miesza intensywnie przy 350 obr./min w czasie 30 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 1-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 35 g przemiału PVDF. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 20 godzin w temperaturze 100°C. Materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny o średnicy 2 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 25°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia poprzez cykliczne zwiększanie i zmniejszanie naprężenia rozciągającego w zakresie 60 ^ 90% na kalandrach aż do otrzymania 20-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. Proces jej rozciągania prowadzi się w dwóch kierunkach, tworząc ze struny płaską folię. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 80.

Tak otrzymany materiał na bazie PVDF może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym ze względu na dużą biokompatybilność lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej lub jako materiał oddychający mający kontakt ze skórą, na przykład do wytwarzania plastrów, taśm do kinesiotapingu, ortopedycznych wkładek itp. Otrzymane pory charakteryzują się wielkością od 1 nanometra do 150 mikrometrów. Układy posiadające wielkość porów pomiędzy 75 a 150 mikrometrów idealnie nadają się do hodowli komórek skórnych. Układy posiadające pory rzędu nanometrów mogą być wykorzystywane do tworzenia membran gazo-przepuszczalnych na przykład w procesie utlenowania krwi i oksygenacji.

P r z y k ł a d 9

Do osuszonej okrągłodennej kolby trójszyjnej w atmosferze azotu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu chlorowodorowego w proporcjach 4 ^ 0,002 i dodaje się 0,2 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 1 minutę i przemywa azotem przez 60 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze

PL 240 232 B1 azotu i miesza intensywnie przy 450 obr./min w czasie 24 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 30°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 2-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 28 g granulatu FEP. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 110°C. Materiał wytłacza się na głowicy krzyżowej w postaci rurki o średnicy zewnętrznej 10 mm, a po ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury 30°C poniżej temperatury przejścia plastycznego, dokonuje się jego rozciągnięcia na kalandrach aż do otrzymania 5-krotnego wydłużenia i wbudowania się argatrobanu do struktury sterycznej materiału. W tego typu procesie otrzymuje się stosunek argatrobanu do bazy na poziomie 1 : 1200.

Tak otrzymany materiał na bazie FEP może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej. Tak otrzymany materiał umożliwia wytworzenie porów rzędu 30 mikrometrów.

Sposób według wynalazku pozwala otrzymać materiał o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych, przeznaczony zwłaszcza do budowy aparatury medycznej, w szczególności do budowy podzespołów mających bezpośredni styk z krwią. Rozwiązanie może między innymi znaleźć zastosowanie do otrzymywania membran do utlenowania krwi oraz innych membran gazoselektywnych.

Claims (8)

1. Organiczny materiał o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych znamienny tym, że składa się z:

- bazy w postaci polipropylenu (PP) lub poliuretanu (PU) lub poli(tereftalanu etylenu)(PET) lub poliwęglanu (PC) lub polioksymetylenu (POM) lub polisulfonu (PSU) lub silikonu lub polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE) lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP),

- domieszki 4-(difenyloamino)benzaldehydu, w proporcji baza-domieszka od 50 ^ 1 do 5000 ^ 1, korzystnie 100 * 1,

- domieszki 1,3-indandionu w proporcji baza-domieszka od 50 ^ 1 do 5000 ^ 1, korzystnie 100 ^ 1, oraz

- Domieszki argatrobanu wbudowanej w mikrostrukturę materiału bazowego, w proporcji bazadomieszka od 80 ^ 1 do 1200 ^ 1, korzystnie 150 ^ 1.

2. Sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeciwzapalnych i przeciwkrzepliwych znamienny tym, że do reaktora z materiału niereaktywnego, wprowadza się w atmosferze gazu inertnego (obojętnego) rozpuszczalnik polarny oraz kwas wybrany spośród: kwas siarkowy VI, kwas chlorowodorowy lub kwas octowy, w proporcjach od 2 ^ 0,002 do 7 ^ 0,002, korzystnie 5 ^ 0,002, a następnie na 50 mL tak powstałej mieszaniny dodaje się 4-(difenyloamino)benzaldehyd w ilości od 0,2 g do 0,7 g oraz 1,3-indandion w ilości od 0,01 g do 0,08 g i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny nie krócej niż 1 minutę, po czym zawiesinę przemywa się gazem inertnym przez czas co najmniej 5 minut, korzystnie nie dłużej niż 60 minut, podgrzewa doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze gazu inertnego i miesza intensywnie przy 100-1000 obr./min, korzystnie 350-450 obr./min w czasie co najmniej 18 godzin, korzystnie nie dłużej niż 30 godzin, a po procesie mieszania powstałą mieszaninę chłodzi się do temperatury od 20 do 35°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu od 0,5 do 2-krotności objętości mieszaniny, a chlorku metylenu od 0,5 do 2-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, następnie suszy się próżniowo w czasie co najmniej 20 godzin, korzystnie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, po czym produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza się w homogenizatorze i wprowadza bazę w postaci: polipropylenu (PP) lub poliuretanu (PU) lub poli(tereftalanu etylenu) (PET) lub poliwęglanu (PC) lub polioksymetylenu (POM) lub polisulfonu (PSU) lub silikonu lub polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE)

PL 240 232 B1 lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP), w proporcji baza-rekrystalizat od 50 ^ 2 do 5000 ^ 2, korzystnie 100 ^ 2, a następnie miesza aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez czas co najmniej 20 godzin w temperaturze 80-110°C, po czym materiał wytłacza się na głowicy liniowej w postaci struny, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy krzyżowej w postaci rurki, korzystnie o średnicy zewnętrznej od 2 do 10 mm, lub na głowicy płaskiej w postaci folii korzystnie o grubości 0,1 do 3 mm, a w kolejnym etapie przeprowadza się proces immobilizacji argatrobanu do struktury sferycznej tak otrzymanego materiału w sposób zapewniający jej zawartość w materiale w proporcji baza-argatroban od 80 ^ 1 do 1200 ^ 1, korzystnie 150 ^ 1, w taki sposób, że po wstępnym ochłodzeniu w łaźni zawierającej przesycony wodny roztwór argatrobanu do temperatury ±30°C od temperatury przejścia plastycznego, korzystnie poniżej temperatury przejścia plastycznego, wytwarza się w materiale mikropory poprzez jego rozciągnięcie na kalandrach, tak aby otrzymać wydłużenie 5 ^ 20-krotne, korzystnie 10-krotne, przy czym w wariancie z wytłoczoną struną proces jej rozciągania prowadzi się liniowo - zachowując formę struny lub w dwóch kierunkach - tworząc ze struny płaską folię.

3. Sposób według zastrz. 2 znamienny tym, że prowadzi się go w reaktorze ze szkła lub ceramiki lub stali nierdzewnej.

4. Sposób według zastrz. 2 znamienny tym, że prowadzi się go w reaktorze w postaci okrągłodennej kolby trójszyjnej.

5. Sposób według zastrz. 2 znamienny tym, że jako gaz inertny stosuje się argon albo azot, albo ksenon.

6. Sposób według zastrz. 2 znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny stosuje się bezwodny etanol.

7. Sposób według zastrz. 2 znamienny tym, że materiał stanowiący bazę dodaje się w postaci przemiału albo kruszywa, albo najkorzystniej granulatu.

8. Sposób według zastrz. 2 znamienny tym, że na etapie kalandrowania podczas immobilizacji czynnika aktywnego w postaci argatrobanu stosuje się cykliczne zmniejszanie i zwiększanie naprężenia, co zwiększa skuteczność immobilizacji argatrobanu w porach materiału.