PL242862B1 - Sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest materiał o właściwościach porotwórczych oraz sposób jego otrzymywania polegający na tym, że do reaktora z materiału nie reaktywnego, wprowadza się w atmosferze gazu inertnego (obojętnego) rozpuszczalnik polarny oraz kwas wybrany spośród: kwas siarkowy VI, kwas chlorowodorowy lub kwas octowy, w proporcjach od 2 ÷ 0,002 do 7 ÷ 0,002, a następnie na 50 mL tak powstałej mieszaniny dodaje się 4-(difenyloamino)benzaldehyd w ilości od 0,2g do 0,7 g oraz 1,3-indandion w ilości od 0,01 g do 0,08 g i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny nie krócej niż 1 minutę, po czym zawiesinę przemywa się gazem inertnym przez czas co najmniej 5 minut, podgrzewa doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze gazu inertnego i miesza intensywnie przy 100 - 1000 obr./min, w czasie co najmniej 18 godzin, następnie po procesie mieszania powstałą mieszaninę chłodzi się do temperatury od 20 do 35°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO₂ i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu od 0,5 do 2 — krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, i chlorku metylenu od 0,5 do 2 - krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, po czym suszy się próżniowo w czasie co najmniej 20 godzin do stałej masy, i rekrystalizuje się z chloroformu, a produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza się w homogenizatorze i wprowadza bazę w postaci: polipropylenu (PP) lub poliuretanu (PU) lub poli(tereftalanu etylenu) (PET) lub poliwęglanu (PC) lub polioksymetylenu (POM) lub polisulfonu (PSU) lub silikonu lub polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE) lub polifluorku winylidenu (PVDF) lub kopolimeru tetrafluoroetylenu i heksafluoropropylenu (FEP), w proporcji baza-rekrystalizat od 50 ÷ 2 do 5000 ÷ 2, a następnie miesza aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez czas co najmniej 20 godzin w temperaturze 80 - 110°C.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych, przeznaczonego zwłaszcza do budowy aparatury medycznej.

Materiały o właściwościach porotwórczych wykorzystywane są do wytwarzania membran selektywnych, czyli takich, które przepuszczają jedynie cząstki o określonej wielkości. Z takich materiałów wytwarza się między innymi membrany do zastosowania przy produkcji przedmiotów codziennego użytku, takich jak: namioty, kurtki, filtry, ale także membrany osmotyczne mające zastosowanie w medycynie: w filtrach do terapii nerkozastępczej oraz w oksygenatorach do utlenowania krwi.

Najpopularniejszym - w zastosowaniach niemedycznych - materiałem porotwórczym (stosowanym na przykład do produkcji kurtek), z którego wykonywane były membrany jest poli(tetrafluoroetylen).

Natomiast w zastosowaniach medycznych, to jest do budowy aparatury medycznej, z dotychczasowego stanu techniki znane są różne materiały, w tym materiały do budowy porowatych membran stosowanych w aparaturze mającej bezpośredni kontakt z płynami ustrojowymi.

Na przykład z opisu patentowego PL225257 znany jest układ membranowy do miejscowej immobilizacji komórek eukariotycznych, posiadający suport oraz co najmniej jedną biwarstwę, utworzoną z kolejno z jednej warstwy polielektrolitu obejmującej hydrożele polisacharydowe, zwłaszcza alginian sodu zawierający w swej strukturze inkorporowany fulerenol oraz proteinę A, charakteryzujący się tym, że pierwsza warstwa jest nałożona bezpośrednio na grupę izolowanych komórek posadowionych następnie na suporcie wykonanym z tego samego materiału pod względem składu oraz drugiej warstwy polimerowej z alifatycznych amin II lub III rzędowych - zawierających grupy etylowe lub metylowe z inkorporowanym fulerenolem. W układzie tym jedna warstwa nałożona jest bezpośrednio na grupę izolowanych komórek eukariotycznych, i pozwala on na izolację komórek eukariotycznych od środowiska zewnętrznego, w szczególności mikroorganizmów, jednocześnie nie ograniczając transportu substancji odżywczych przez membranę, pozwalając na ich ukierunkowany wzrost.

Z opisu patentowego PL212620 znana jest specjalnie modyfikowana membrana poliolefinowa (PP, PE) oraz sposób modyfikowania mikroporowatych membran poliolefinowych przeznaczonych do izolacji bakterii Gram (+), polegający na tym, że w strukturę membrany poliolefinowej o wysokiej porowatości wprowadza się w znany sposób roztwór polikationu, wybranego z grupy obejmującej aminokwasy alifatyczne, zwłaszcza białkowe, korzystnie polarne i rozpuszczone w roztworze NaCl, a następnie w strukturę membrany wprowadza się w znany sposób, korzystnie przez moczenie, roztwór polianionu, wybranego z grupy obejmującej polimer aminy II lub III rzędowej, zwłaszcza metyloaminy i etyloaminy, korzystnie zawierające 100% grup metylowych lub etylowych, rozpuszczony w roztworze NaCl.

Z opisu patentowego PL197199 znana jest również polimerowa membrana protonowo przewodząca na bazie uwodnionego poli(kwasu perfluorosulfonowego) charakteryzująca się tym, że stanowi ją produkt reakcji radiacyjnego szczepienia poli(kwasu perfluorosulfonowego) z kwasem winylofosfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych lub kwasem 2-akryloamido-2-metylopropanosulfonowym użytym w ilości od 1 do 40% wagowych.

Z opisu patentowego PL 165872 znany jest sposób wytwarzania wielowarstwowej membrany porowatej z politetrafluoroetylenu zawierającej co najmniej dwie warstwy posiadające pory o różnych przeciętnych średnicach, który obejmuje etapy: napełnienia cylindra wytłaczarki co najmniej dwoma różniącymi się rodzajami drobnoziarnistych proszków politetrafluoroetylenowych, przy czym z każdym zmieszany został ciekły środek poślizgowy.

Z opisu patentowego EP0409496 znany jest proces otrzymywania mikroporowatych membran zawierających co najmniej częściowo krystaliczny aromatyczny polimer zawierający w łańcuchu eter lub wiązania tioeterowe i ketonowe. Proces pozwala na wytwarzanie membran z niektórych aromatycznych polimerów o wysokiej temperaturze topnienia, na przykład PEDK.

Rodzaj materiałów z jakich wykonywane były membrany znane ze wskazanych wyżej rozwiązań pozwala - ze względów sterycznych - na ich zastosowanie do oksygenacji krwi, jednakże ich istotne ograniczenia biochemiczne w znaczącym stopniu limitują to zastosowanie. Ponadto, ze względu na swoją strukturę charakteryzują się rozwiniętą topografią powierzchni w skali mikrometrycznej, co było przyczyną ich negatywnego działania na organizmy żywe. Na poziomie komórkowym membrany te powodują steryczne uszkodzenie błon komórkowych, co skutkuje destabilizacją komórek. Ponadto membrany nie mogą hamować tworzenia skrzeplin i nie zabezpieczają przed tworzeniem się biofilmu bakteryjnego.

Jak dotąd, w zastosowaniach medycznych, jako materiały o właściwościach porotwórc zych stosowane były przede wszystkim polipropylen (PP) i poliuretan (PU). Na przykład w urządzeniach stosowanych w procesie utlenowania (oksygenacji) krwi, jako materiał porowaty do budowy membran wykorzystywany był poliuretan, a do budowy elementów do rozdzielania warstw membran (spacer) stosowany był polipropylen. Pomimo wysokiej skuteczności takich membran pod względem wymiany gazowej, mają one ograniczenia związane przede wszystkim z inicjowaniem reakcji zapalnej z niskiej bioinercji tych materiałów. Wpływało to na tworzenie się stopniowo narastających skrzeplin na powierzchni membrany. W takim przypadku, aby utrzymać skuteczność utlenowania krwi konieczne było zwiększenie stężenia tlenu, co indukuje stres oksydacyjny i nasila proces wykrzepiania, wywołując niekorzystną kaskadę szybko następujących po sobie niekorzystnych czynników, ponieważ należy ciągle zwiększać stężenie tlenu aby utrzymać poziom saturacji krwi, a to nasila stres oksydacyjny i potęguje wykrzepianie. Po przekroczeniu pewnego progu, ilość skrzeplin jest już tak duża, że urządzenie nie nadaje się do dalszej pracy (nie spełnia swojej funkcji) i należy wymienić cały układ oksygenatora.

W związku z tym zaistniała potrzeba opracowania takiego sposobu otrzymywania materiału na membrany, przeznaczonego zwłaszcza do zastosowań medycznych, który pozwalałby na osiągnięcie wysokiego poziomu właściwości porotwórczych, a jednocześnie zapewniałby jego biokompatybilność i bioinercję (obojętność) w kontakcie z krwią pacjenta. Powodem zastosowania nowego materiału do wytworzenia membrany w oksygenatorze jest potrzeba zmniejszenia ryzyka indukowania stanu zapalnego, a co za tym idzie spowalniania procesów wykrzepiania na membranie i wydłużenia żywotności urządzenia.

Celem twórców niniejszego wynalazku pozwalającym na realizację powyższej potrzeby było zatem opracowanie efektywnego sposobu otrzymywania materiału o właściwościach porotwórczych, zapewniającego otrzymanie materiału o pożądanych właściwościach.

Istotę wynalazku stanowi sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych charakteryzujący się tym, że do reaktora z materiału niereaktywnego niereaktywnego, wprowadza się w atmosferze gazu inertnego (obojętnego) rozpuszczalnik polarny oraz kwas wybrany spośród: kwas siarkowy VI, kwas chlorowodorowy lub kwas octowy, w proporcjach od 2 ^ 0,002 do 7 ^ 0,002, korzystnie 5 ^ 0,002, a następnie na 50 mL tak powstałej mieszaniny dodaje się 4-(difenyloamino)benzaldehyd w ilości od 0,2 g do 0,7 g oraz 1,3-indandion w ilości od 0,01 g do 0,08 g i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny nie krócej niż 1 minutę, po czym zawiesinę przemywa się gazem inertnym przez czas co najmniej 5 minut, korzystnie nie dłużej niż 60 minut, podgrzewa doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze gazu inertnego i miesza intensywnie przy 100-1000 obr./min, korzystnie 350-450 obr./min w czasie co najmniej 18 godzin, korzystnie nie dłużej niż 30 godzin. Po procesie mieszania powstałą mieszaninę chłodzi się do temperatury od 20 do 35°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SiO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu od 0,5 do 2 - krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, i chlorku metylenu od 0,5 do 2 - krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie suszy się próżniowo w czasie co najmniej 20 godzin, korzystnie 24 godziny do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu. Produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystalizat) umieszcza się w homogenizatorze i wprowadza bazę w postaci polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu) (PTFE), w proporcji baza-rekrystalizat od 50 ^ 2 do 200 ^ 2, korzystnie 100 ^ 2, a następnie miesza aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez czas co najmniej 20 godzin w temperaturze 80-110°C.

Korzystnie, sposób według wynalazku prowadzi się w reaktorze ze szkła lub ceramiki lub stali nierdzewnej.

Korzystnie, sposób według wynalazku prowadzi się w reaktorze w postaci okrągłodennej kolby trój szyjnej, z uwagi jej dobre właściwości funkcjonalne.

Korzystnie, jako gaz inertny stosuje się argon albo azot albo ksenon.

Korzystnie, jako rozpuszczalnik polarny stosuje się bezwodny etanol.

Korzystnie, materiał stanowiący bazę dodaje się w postaci przemiału albo kruszywa albo najkorzystniej granulatu.

Struktura chemiczna makrocząsteczek materiałów otrzymanych sposobem według wynalazku wpływa na ich dobre właściwości porotwórcze, a jednocześnie zapewnia jego biokompatybilność i bioinercję (całkowitą obojętność). W przypadku zastosowania tych materiałów do wytworzenia membran do oksygenatorów ograniczone jest ryzyko indukowania stanów zapalnych, a co za tym idzie spowalnia się proces wykrzepiania na membranie. Sposób według wynalazku umożliwia otrzymanie materiałów o wielkości porów w zakresie nano, tak aby pojedyncza molekuła tlenu i dwutlenku węgla była w stanie przenikać przez pory, a jednocześnie żeby pory były mniejsze niż wielkocząsteczkowe pakiety z jakich zbudowane są płyny ustrojowe, co w efekcie pozwala skutecznie utlenować krew, bez ryzyka przenikania przez pory cząsteczek krwi.

Poza powyższymi zaletami, rozwiązanie według wynalazku pozwala na otrzymanie membran o bardzo szerokim zakresie wielkości porów od skali nano/mikro (zastosowanie zwłaszcza do oksygenacji, wymiany gazowej) do skali makroporów o wielkości nawet dziesiątych części milimetra (zastosowanie jako materiały wodoszczelne, oddychające). Sposób według wynalazku umożliwia precyzyjne sterowanie wielkością tworzonych porów.

Sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych według wynalazku zostanie bliżej objaśniony na poniższym przykładzie.

Przykład 1

Do osuszonego ceramicznego reaktora w atmosferze azotu wprowadza się 50 mL mieszaniny bezwodnego etanolu i kwasu siarkowego (VI) w proporcjach 6 ^ 0,002 i dodaje się 0,7 g 4-(difenyloamino)benzaldehydu oraz 0,08 g 1,3-indandionu. Całość miesza się 1 minutę i przemywa azotem przez 35 minut. Następnie podgrzewa się doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu i miesza intensywnie przy 600 obr./min w czasie 30 godzin. Po uzyskaniu homogennej mieszaniny, układ chłodzi się do temperatury 25°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu wynoszącej 0,5-krotność objętości mieszaniny reakcyjnej a chlorku metylenu wynoszącej 0,5-krotności objętości mieszaniny reakcyjnej. Następnie produkt suszy się próżniowo w czasie 24 godzin do stałej masy, po czym rekrystalizuje się z chloroformu, rekrystalizat umieszcza się w homogenizatorze i dodaje się 36 g granulatu PTFE. Układ miesza się do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez 24 godziny w temperaturze 100°C .

Tak otrzymany materiał na bazie poli(tetrafluoroetylenu) może być stosowany jako filtr do skrzeplin w sprzęcie medycznym ze względu na dużą biokompatybilność lub jako półprzepuszczalna powłoka na zabezpieczenie przeciwdeszczowe o wysokich parametrach odprowadzenia pojedynczych molekuł pary wodnej lub jako materiał oddychający mający kontakt ze skórą na przykład na: plastry, tapy, ortopedyczne wkładki itp. Otrzymane pory charakteryzują się wielkością od 1 nanometra do 150 mikrometrów.

Układy posiadające wielkość porów pomiędzy 75 a 150 mikrometrów idealnie nadają się do hodowli komórek skórnych. Układy posiadające pory z rzędu nanometrów mogą być wykorzystywane do tworzenia membran gazo przepuszczalnych na przykład w procesie utlenowania krwi oksygenacji.

Sposób według wynalazku pozwala otrzymać materiał o właściwościach porotwórczych, przeznaczony zwłaszcza do budowy aparatury medycznej, w szczególności do budowy podzespołów mających bezpośredni styk z krwią. Rozwiązanie może między innymi znaleźć zastosowanie do otrzymywania membran do utlenowania krwi oraz innych membran gazo selektywnych.

Claims (6)

1. Sposób otrzymywania organicznego materiału o właściwościach porotwórczych znamienny tym, że do reaktora z materiału niereaktywnego, wprowadza się w atmosferze gazu inertnego rozpuszczalnik polarny oraz kwas wybrany spośród: kwas siarkowy VI, kwas chlorowodorowy lub kwas octowy, w proporcjach od 2 ^ 0,002 do 7 ^ 0,002, korzystnie 5 ^ 0,002, a następnie na 50 mL tak powstałej mieszaniny dodaje się 4-(difenyloamino)benzaldehyd w ilości od 0,2 g do 0,7 g oraz 1,3-indandion w ilości od 0,01 g do 0,08 g i miesza do uzyskania jednorodnej mieszaniny nie krócej niż 1 minutę, po czym zawiesinę przemywa się gazem inertnym przez czas co najmniej 5 minut, korzystnie nie dłużej niż 60 minut, podgrzewa doprowadzając do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze gazu inertnego i miesza intensywnie przy 100-1000 obr./min, korzystnie 350-450 obr./min w czasie co najmniej 18 godzin, korzystnie nie dłużej niż 30 godzin, następnie po procesie mieszania powstałą mieszaninę chłodzi się do temperatury od 20 do 35°C i poddaje chromatografii kolumnowej w złożu SO2 i w fazie ruchomej mieszaniny heksanu i chlorku metylenu, w ilości heksanu od 0,5 do 2 - krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, i chlorku metylenu od 0,5 do 2 - krotności objętości mieszaniny reakcyjnej, po czym suszy się próżniowo w czasie co najmniej 20 godzin, korzystnie 24 godziny do stałej masy, i rekrystalizuje się z chloroformu, a produkt po rekrystalizacji z chloroformu (rekrystali zat) umieszcza się w homogenizatorze i wprowadza bazę w postaci polimeru fluorowego, korzystnie poli(tetrafluoroetylenu), w proporcji baza-rekrystalizat od 50 ^ 2 do 200 ^ 2, korzystnie 100 ^ 2, a następnie miesza aż do uzyskania jednorodnej mieszaniny i suszy przez czas co najmniej 20 godzin w temperaturze 80-110°C.

2. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że prowadzi się go w reaktorze ze szkła lub ceramiki lub stali nierdzewnej.

3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że prowadzi się go w reaktorze w postaci okrągłodennej kolby trójszyjnej.

4. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że jako gaz inertny stosuje się argon albo azot albo ksenon.

5. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że jako rozpuszczalnik polarny stosuje się bezwodny etanol.

6. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że materiał stanowiący bazę dodaje się w postaci przemiału albo kruszywa albo najkorzystniej granulatu.