PL240153B1 - Nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach przeniesienia fazowego - Google Patents
Nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach przeniesienia fazowego Download PDFInfo
- Publication number
- PL240153B1 PL240153B1 PL429150A PL42915019A PL240153B1 PL 240153 B1 PL240153 B1 PL 240153B1 PL 429150 A PL429150 A PL 429150A PL 42915019 A PL42915019 A PL 42915019A PL 240153 B1 PL240153 B1 PL 240153B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- reaction
- cinchonidine
- independently hydrogen
- Prior art date
Links
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 title claims description 55
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 title claims description 50
- 241000157855 Cinchona Species 0.000 title claims description 39
- 235000021513 Cinchona Nutrition 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000006276 transfer reaction Methods 0.000 title claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 43
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 37
- KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N cinchonidine Chemical class C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3[N@]4CC[C@H]([C@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-KODHJQJWSA-N 0.000 claims description 34
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 claims description 33
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 18
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 18
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 18
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 16
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 16
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- -1 methoxy (-OCH3) Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 9
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 9
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 9
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 claims description 8
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 7
- 150000001449 anionic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000017803 cinnamon Nutrition 0.000 claims description 5
- 229910001412 inorganic anion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 235000008206 alpha-amino acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 8
- 241000723347 Cinnamomum Species 0.000 claims 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 29
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 240000006162 Chenopodium quinoa Species 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003408 phase transfer catalysis Methods 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 244000223760 Cinnamomum zeylanicum Species 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 3
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 1
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPGPAVAKSZHMBP-UHFFFAOYSA-N 9-methylanthracene Chemical group C1=CC=C2C(C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 CPGPAVAKSZHMBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N binaphthyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZDZHCHYQNPQSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(benzhydrylideneamino)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=NCC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 YSHDPXQDVKNPKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
- C07D453/04—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems having a quinolyl-4, a substituted quinolyl-4 or a alkylenedioxy-quinolyl-4 radical linked through only one carbon atom, attached in position 2, e.g. quinine
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
- B01J31/02—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing organic compounds or metal hydrides
- B01J31/0234—Nitrogen-, phosphorus-, arsenic- or antimony-containing compounds
- B01J31/0235—Nitrogen containing compounds
- B01J31/0239—Quaternary ammonium compounds
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
- B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
- B01J2231/40—Substitution reactions at carbon centres, e.g. C-C or C-X, i.e. carbon-hetero atom, cross-coupling, C-H activation or ring-opening reactions
- B01J2231/42—Catalytic cross-coupling, i.e. connection of previously not connected C-atoms or C- and X-atoms without rearrangement
- B01J2231/4205—C-C cross-coupling, e.g. metal catalyzed or Friedel-Crafts type
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Catalysts (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach chemii organicznej. Pochodne amidowe według wynalazku są użyteczne jako katalizatory w reakcjach zachodzących w warunkach przeniesienia fazowego (ang. Phase-Transfer Catalysis, PTC) (ciecz-ciecz lub ciecz-ciało stałe), szczególnie w wariancie asymetrycznym do reakcji alkilowania zasad Schiffa.
Pochodne amidowe alkaloidów chinowców, stanowiące katalizatory w reakcjach asymetrycznego PTC jako takie znane są ze stanu techniki. Efektywność oraz możliwości syntetyczne charakteryzujące reakcje prowadzone w warunkach przeniesienia fazowego powodują, że nieustannie poszukiwane są nowe katalizatory stosowane w tego typu reakcjach. W związku z tym, zasadnym jest wprowadzenie do struktury katalizatorów ugrupowań, dających możliwość preorganizacji cząsteczki substratu poprzez utworzenie międzycząsteczkowych wiązań wodorowych. Idealnym wyborem w tym przypadku jest funkcja amidowa, stanowiąca zarówno donor jak i akceptor tworzonych oddziaływań. W szczególności, pożądane są katalizatory zawierające w swojej strukturze grupy elektronoróżnicujące, zmieniające gęstość elektronową w pierścieniu aromatycznym sąsiadującym z grupą zdolną do tworzenia wiązań wodorowych. Grupy takie dają możliwość wpływania na siłę tworzonych oddziaływań wodorowych, poprzez zmianę kwasowości protonu przyłączonego do atomu azotu.
Pomimo tego, że opracowano kilka różnych klas chiralnych katalizatorów PTC, ich struktury w dużej mierze ograniczone są do pochodnych alkaloidów chinowca lub binaftyli oraz pochodnych kwasu winowego. Znacząca liczba chiralnych katalizatorów zbudowanych z wykorzystaniem alkaloidów typu cynchonina (cynchonidyna) lub chinina (chinidyna) (Wzór A), została zaprezentowana już w latach 80-tych XX wieku (Dolling, U.-H., etal., J. Am. Chem. Soc., 1984, 106, 446; Dolling, U.-H., etal., J. Org. Chem., 1987, 52, 4745).
Wzór A
Wielkość N-podstawnikówodgrywa tutaj istotną rolę (Corey, E. J., et al, J. Am. Chem. Soc., 1997, 119, 12414; Lygo, B., et al., Tetrahedron Lett., 1997, 38, 8595). Tematyka ta została następnie szeroko rozwinięta (Elango, S., Tetrahedron, 2005, 61, 1443; Najera, C., et al., Tetrahedron. Assymetry, 2003, 14, 3705; Najera, C, etal., Tetrahedron:Assymetry, 2002, 13, 2181). Udowodniono również, że O-podstawienie soli czwartorzędowych, daje możliwość wpływania na enancjoselektywność katalizowanej reakcji (Plaquevent, T., et al., Org. Lett., 2000, 2, 2959; Palomo, C., et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 127, 17622; Herrera, R. P., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 7975; Berkessel, A., et al., Chem. Eur. J., 2007, 13, 4483; Liu, Y., etal., Chem. ScL, 2011,2, 1301; Provencher, B. A., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2011, 50,10565).
W celu poprawienia enancjoselektywności reakcji, między innymi w asymetrycznej dihydroksylacji Sharplessa (Sharpless, K. B., etal., Chem. Rev., 1994, 94, 2483), opracowano nową klasę katalizatorów dimerycznych (Jew, S.-S., Park, H.-G., etal., Chem. Commun., 2001, 1244; Jew, S.-S., Park, H.-G., et al., Tetrahedron Lett., 2001, 42, 4645; Jew, S.-S., Park, H.-G., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2002, 41,3036; Jew, S.-S., Park, H.-G., et al., Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 1383).
Koncepcję tę kontynuowano następnie (Boratyński, P. J., Mol Divers., 2015, 19, 385), również w wariancie trimerycznym (Siva, A., et al., J. Mol. Catal. A: Chem., 2006, 248, 1). W stanie techniki znane są N-podstawione pochodne alkaloidów chinowców stosowane w reakcjach PTC (Wzór B), w których brak jest jednak wspomnianych grup, zdolnych do kierunkowej preorganizacji substratu (0'Donnell, M. J„ Esikova, I., WO 95/06029, 1995).
Corey i wsp. ujawnił kolejne pochodne, wprowadzając do struktury związku podstawnik 9-metyloantracenowy (Wzór C) (Corey, E. J., et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 120, 13000-13001). W stanie
PL 240 153 Β1 techniki spotkać można doniesienia dotyczące modelowych pochodnych amidowych alkaloidów chinowca, stosowanych w badaniach chemioterapeutycznych (Wzór D) (Jacobs, W. A., Heidelberger, M., J. Am. Chem. Soc., 1919, 41, 2090). Ponadto zaprezentowano katalizatory przeniesienia międzyfazowego, posiadające w swojej strukturze dwie jednostki cynchonidyny spięte łącznikiem polietylenowym (Wang, X., Liang, Y., Yang, T., Wang, Y., Tetrahedron: Asymmetry, 2006, 18,108-114).
Wzór B
Wzór C
Wzór D
Celem niniejszego wynalazku jest zapewnienie związków chemicznych stanowiących pochodne amidowe alkaloidów chinowców nadających się do zastosowania jako katalizator w asymetrycznej reakcji zachodzącej w warunkach przeniesienia fazowego (PTC), które są możliwe do otrzymania z komercyjnie dostępnych, tanich substratów i mogą być używane w niskich stężeniach (około 5% mol lub mniej).
Dalszym celem jest zapewnienie pochodnych amidowych alkaloidów chinowców według wynalazku mających zastosowanie jako katalizator w reakcjach zachodzących w warunkach przeniesienia fazowego (ciecz-ciecz lub ciecz-ciało stałe), szczególnie w wariancie asymetrycznym do reakcji alkilowania zasad Schiffa z udziałem pochodnych iminowych estrów α-aminokwasów jako substratów, który prowadzi do uzyskania wysokiego nadmiaru enancjomerycznego oraz wysokiej wydajności reakcji.
Dalszym celem jest zapewnienie sposobu wytwarzania pochodnych amidowych alkaloidów chinowców według wynalazku.
Powyższe problemy zostały rozwiązane przez nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców o ogólnych Wzorach 1 i 3 posiadających ugrupowania elektronoróżnicujące w pierścieniu aromatycznym przyłączonym do atomu azotu.
Przedmiotem wynalazku jest pochodna amidowa alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 1:
Wzór 1 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodom, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;
R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);
X oznacza dowolny anion nieorganiczny;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym
Wzorze 1, przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
PL 240 153 Β1
Ri oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
R3 oznacza atom wodoru;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH. W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o Wzorze 1 b:
Wzór 1b
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o Wzorze 1c:
Wzór 1 c
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 1 według wynalazku charakteryzującego się tym, że obejmuje on poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o ogólnym Wzorze 2:
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12;
X oznacza atom Cl lub Br;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 1 według wynalazku charakteryzującego się tym, że obejmuje on poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o ogólnym Wzorze 2:
PL 240 153 Β1
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 1 według wynalazku charakteryzującego się tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo aceton.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 1 według wynalazku charakteryzującego się tym, że reakcję prowadzi się w obecności 1 równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 2.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 1 według wynalazku charakteryzującego się tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym
Wzorze 3:
Wzór 3 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;
R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);
X oznacza dowolny anion nieorganiczny;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza pochodną amidową alkaloidu chinowca o ogólnym
Wzorze 3, przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
R3 oznacza atom wodoru;
PL 240 153 Β1
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH. W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o Wzorze 3b:
Wzór 3b
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o Wzorze 3c:
Wzór 3c
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 3 według wynalazku, charakteryzującego się tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 4:
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12;
X oznacza atom Cl lub Br;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 3 według wynalazku charakteryzującego się tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 4:
PL 240 153 Β1
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 3 według wynalazku charakteryzującego się tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo aceton.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 3 według wynalazku charakteryzującego się tym, że reakcję prowadzi się w obecności 0,5 równoważnika molowego związku o ogólnym Wzorze 4.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza sposobu wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o ogólnym Wzorze 3 według wynalazku charakteryzującego się tym, że prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
W dalszym aspekcie, wynalazek dostarcza zastosowania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca według wynalazku jako katalizatora w asymetrycznej reakcji zachodzącej w warunkach przeniesienia fazowego (PTC). Korzystnie, wymienioną reakcją jest asymetryczna reakcja alkilowania zasad Schiffaz udziałem pochodnych iminowych estrów α-aminokwasówjako substratów. Bardziej korzystnie, reakcja przebiega w warunkach przeniesienia fazowego ciecz-ciecz albo ciecz-ciało stałe.
Wszystkie techniczne i naukowe terminy stosowane w niniejszym dokumencie mają znaczenie jak powszechnie rozumiane przez osobę biegłą w dziedzinie.
Związki ujawnione w niniejszym dokumencie mają węglowe centra stereogeniczne. Takie związki obejmują mieszaniny racemiczne wszystkich stereoizomerów, w tym enanacjomerów, diastereoizomerów i atropoizomerów. Zarówno mieszaniny racemiczne jak i diastereomeryczne oraz wszystkie poszczególne izomery optyczne wyodrębnione oraz zsyntezowane, zasadniczo czyste optycznie są objęte zakresem niniejszego wynalazku.
Wynalazek obejmuje wszystkie dowolne formy stereochemiczne, w tym enancjomeryczne lub diastereomeryczne oraz izomery geometryczne związków ujawnionych w niniejszym dokumencie, lub ich mieszaniny.
Sole stosowane w niniejszym dokumencie obejmują sole z dowolnym anionem nieorganicznym.
Przykłady
Przedmiot wynalazku w poniższych przykładach uwidoczniono w Tabeli 1, w której przedstawiono reprezentatywne struktury związków według wynalazku wraz z charakterystyką spektralną (spektrometria mas). Przedstawione poniżej pochodne amidowe alkaloidów chinowców nie ograniczają zakresu wynalazku, który określony został w zastrzeżeniach patentowych, stanowią zaś jedynie reprezentatywne warianty wykonania niniejszego wynalazku.
PL 240 153 Β1
Tabela 1
| X i O 1 H h°©3 C 3 Wzór 1a HRMS ESI (m/z): obliczono dla C27H3oN302 [M]ł: 428,2338, zmierzono: 428.2336. | Ύ H NOj CJ Wzór Ib HRMS ESI (m/z): obliczono dla C^H^NA [M]+: 473.2189, zmierzono: 473.2177. |
| η0Λ?ν u Wzór 1c HRMS ESI (m/z): obliczono dla C2eH31N4O4 [M]+: 487.2345, zmierzono: 487.2333. | H0 Γ Wzór Id HRMS ESI (m/z): obliczono dla C^H^^Oi [M]+: 456.2651, zmierzono: 456.2640. |
| MeO Br \ H CJ Wzórle HRMS ESI (m/z): obliczono dla Cs^NA tM]+: 518.2655, zmierzono: 518.2646. | 0 °H Wzór 3a HRMS ESI (m/z): obliczono dla C^H^NA [M]2*: 309.2098. zmierzono: 389 2117 |
| OjN Br o C3 θΗ Wzór 3b HRMS ESI (m/z): Obliczono dia C^H^NyOe [M]2*: 411.7023, zmierzono: 411.7026. | Br ο ΒΓί^) A i Cl η ^©’ΌΗ Wzór3c HRMS ESI (m/z): obliczono dia C^H^NA [M]2*: 389.7074, zmierzono: 389 7076. |
PL 240 153 Β1
Przedmiot wynalazku w poniższych wariantach wykonania uwidoczniono w Przykładach 1-8, w których przedstawiono sposób wytwarzania pochodnych amidowych alkaloidów chinowców według wynalazku.
Przedmiot wynalazku w poniższych przykładach wykonania uwidoczniono w Tabeli 2 i 3 oraz w Przykładach 9 i 10, w których przedstawiono wartości wydajności oraz nadmiarów enancjomerycznych dla reakcji alkilowania zasad Schiffa, prowadzonych w obecności pochodnych amidowych alkaloidów chinowca według wynalazku jako katalizatorów.
Przykład 1. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1a: bromek N-(N'-fenyloacetamido)cynchonidyny
Etap
Wzór 2a
Wzór 1 a
Etap a
Anilinę (1,0 g, 10,7 mmol) rozpuszczono w 15 ml chlorku metylenu, a następnie dodano roztwór K2CO3 (2,23 g, 16,1 mmol) w wodzie (20 ml). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i wkroplono powoli roztwór bromku bromoacetylu (3,24 g, 16,1 mmol, 1,4 ml) w chlorku metylenu (3,6 ml). Reakcję prowadzono pod kontrolą TLC przez około 1 godzinę, po czym fazy rozdzielono, a wodną ekstrahowano chlorkiem metylenu (3 x 20 ml). Połączone fazy organiczne wysuszono nad bezwodnym Na2SO4, a rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując produkt 2,1 g (92%) w postaci bezbarwnego ciała stałego o (tt 132-133°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,35 (s, 1H), 7,59 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 7,08 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164,7, 138,6, 128,8, 123,8, 119,2, 30,4.
Etap b
Do roztworu cynchonidyny (1,0 g, 3,4 mmol) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano amid 2a (0,73 g, 3,4 mmol). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez około 1,5 godziny pod kontrolą TLC. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a suchą pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (2 ml). Tak przygotowany roztwór katalizatora wkraplano powoli do eteru dietylowego (15 ml). Otrzymany osad odsączono, przemyto eterem dietylowym, a następnie wysuszono, otrzymując produkt 1,66 g (96%) w postaci kremowego osadu (tt 152-153°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,17 (s, 1H), 8,96 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,6 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,86-7,71 (m, 4H), 7,54 (t, J = 7,1 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 7,19 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,75-5,60 (m, 1H), 5,20 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 24,1, 13,1 Hz, 2H), 4,78 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,44 (bs, 1H), 4,37 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,28 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 11,1 Hz, 1H), 3,82 (t, J = 9,3 Hz, 1H), 2,87 (bs, 1H), 2,17-1,93 (m, 4H), 1,17 (t, J = 10,2 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162,6, 150,1, 147,5, 144,8, 138,1, 137,7, 129,9, 129,4, 129,0, 127,0, 124,6, 124,1, 122,9, 120,1, 119,7, 115,9, 65,0, 64,7, 60,6, 59,4, 55,5, 36,9, 25,3, 24,7, 20,8.
Przykład 2. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1b: bromek N-(N'-2-nitro-fenyloacetamido)cynchonidyny
PL 240 153 Β1
Etap ą
Wzór 2b
Wzór 1b
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 1b prowadzono jak w Przykładzie 1. Amid 2b 2,7 g (97%) otrzymano w postaci kremowego ciała stałego (tt 62-63°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,67 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 1H), 7,76-7,69 (m, 2H), 7,41 (ddd, J = 8,5, 6,5, 2,3 Hz, 1H), 4,14 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,1, 142,2, 134,1, 130,6, 125,8, 125,2, 125,0, 29,4.
Związek o wzorze 1b 1,83 g (97%) otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (tt 165-167°C (rozkład)).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,39 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,15-8,05 (m, 3H), 7,89-7,82 (m, 1H), 7,81-7,75 (m, 2H), 7,70 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,59-7,51 (m, 2H), 6,83 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,71-5,62 (m, 1H), 5,16 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 4,98-4,88 (m, 2H), 4,73 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 4,50-4,36 (m, 1H), 4,29 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 4,00-3,91 (m, 1H), 3,74 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 2,87 (bs, 1H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,03-1,93 (m, 2H), 1,09 (t, J = 11,1 Hz, 1H).
13C NMR (WO MHz, DMSO) δ 163,3, 150,1, 147,5, 144,8, 143,4, 137,9, 134,3, 129,7, 129,4, 129,0, 127,0 (x2), 126,3, 125,2, 124,2, 123,3, 120,0, 115,8, 65,2, 64,9, 60,3, 59,0, 55,7, 36,8, 25,2, 24,7, 21,0.
Przykład 3. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1c: bromek N-(N'-4-nitro-o-toluidynoacetamido)cynchonidyny
Wzór 2c
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 1c prowadzono jak w Przykładzie 1. Amid 2c 2,9 g (98%) otrzymano w postaci białego ciała stałego (tt 129-130°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,93 (s, 1H), 8,14 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,08 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,20 (s, 2H), 2,36 (s, 3H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,6, 143,6, 142,1, 131,6, 125,4, 123,5, 121,7, 29,9, 17,7.
Związek o Wzorze 1c 1,9 g (98%) otrzymano w postaci kremowego ciała stałego (tt 161-162°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,04 (s, 1H), 8,97 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 24,7, 8,2 Hz, 2H), 7,90 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,83-7,67 (m, 3H), 7,51 (dd, J = 16,5, 8,1 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,12 (s, 1H), 5,71-5,57 (m, 1H), 5,10 (dd, J = 40,3, 16,7 Hz, 2H), 4,88 (dd, J = 24,6, 13,4 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 4,34 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,14 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,00 (t, J = 11,0 Hz, 1H), 3,78 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,45 (s, 3H), 2,09 (bs, 2H), 2,03-1,90 (m, 2H), 1,05 (t, J = 10,3 Hz, 1H). 13C NMR (WO MHz, DMSO) δ 163,6, 150,1, 147,5, 146,2, 144,8, 137,9, 137,2, 135,5, 129,8, 129,4, 127,7, 126,9 (x2), 124,2, 123,2, 122,6, 119,9, 115,7, 65,3, 64,5, 60,1, 58,6, 55,8, 36,7, 25,2, 24,7, 21,2, 18,1.
Przykład 4. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1d: bromek N-(N'-2,6-dimetylofenyloacetamido)cynchonidyny
PL 240 153 Β1
Etap a
Wzór2d
Etapb
Wzór 1d
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 1d prowadzono jak w Przykładzie 1. Amid 2d 2,6 g (99%) otrzymano w postaci białego ciała stałego (tt 150-151 °C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,68 (s, 1H), 7,12-7,04 (m, 3H), 4,05 (s, 2H), 2,15 (s, 6H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164,7, 135,1, 134,2, 127,7, 126,7, 29,3, 17,8.
Związek o Wzorze 1d 1,77 g (97%) otrzymano w postaci białego ciała stałego (tt 217-218°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,45 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,82-7,73 (m, 2H), 7,50 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,88 (d, J = 4,2 Hz, 1H), 6,16 (bs, 1H), 5,72-5,60 (m, 1H), 5,14 (dd, J = 28,9, 16,7 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 14,7 Hz, 2H), 4,49 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 9,2 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 4,05 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,83 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 2,89 (bs, 1H), 2,25 (s, 6H), 2,10 (bs, 2H), 2,02-1,92 (m, 2H), 1,09 (t, J = 10,9 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162,9, 150,1, 147,5, 144,8, 138,0, 135,1, 133,3, 129,8, 129,4, 127,9, 127,2, 126,9, 124,2, 123,2, 120,0, 115,7, 65,3, 64,4, 60,0, 58,5, 55,5, 36,8, 25,3, 24,7, 21,0, 18,3.
Przykład 5. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 1e: bromek W-(W-3,4,5-trimetoksyfenyloacetamido)cynchonidyny h2n
MeO
Etap ą
Wzór 2e
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 1e prowadzono jak w Przykładzie 1. Amid 2e 3,1 g (94%) otrzymano w postaci białego ciała stałego (tt 125-126°C).
1NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,29 (s, 1H), 6,96 (s, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,75 (s, 6H), 3,62 (s, 3H), 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 164,5, 152,7, 134,7, 133,8, 97,0, 60,1, 55,7, 30,4.
Związek o Wzorze 1e 1,9 g (95%) otrzymano w postaci kremowego ciała stałego (tt 147-148°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,07 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 8,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,84-7,75 (m, 2H), 7,54 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,16 (s, 2H), 6,75 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,79-5,64 (m, 1H), 5,19 (d, J = 17,3 Hz, 1H), 4,93 (t, J = 12,7 Hz, 2H), 4,72 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 4,41 (s, 1H), 4,27 (t, J = 11,3 Hz, 2H), 4,01 (t, J = 11,4 Hz, 1H), 3,84 (s, 1H), 3,80 (s, 6H), 3,66 (s, 3H), 2,87 (s, 1H), 2,07 (dd, J = 36,1, 12,5 Hz, 4H), 1,20 (t, J = 9,7 Hz, 1H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 162,4, 152,9, 150,1, 147,6, 144,8, 138,1, 134,5, 133,8, 129,9, 129,4, 126,9, 124,2, 123,0, 120,0, 116,1, 97,6, 65,1, 65,0, 60,8, 60,2, 59,5, 55,9, 55,4, 37,0, 25,3, 24,7, 20,7.
Przykład 6. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 3a: dibromek N,N '-(1,2-fenyleno)bis(2-cynchonidynoacetamidu)
PL 240 153 Β1
Wzór4a
Wzór 3a
Etap a
1,2-diaminobenzen (1,0 g, 9,2 mmol) rozpuszczono w 20 ml chlorku metylenu, a następnie dodano roztwór K2CO3 (3,83 g, 27,7 mmol) w wodzie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną schłodzono do 0°C i wkroplono powoli roztwór bromku bromoacetylu (5,6 g, 27,7 mmol, 2,4 ml) w chlorku metylenu (2,6 ml). Reakcję prowadzono pod kontrolą TLC przez około 1 godzinę, po czym powstały osad odsączono, przemyto wodą destylowaną oraz eterem dietylowym, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt 2,8 g (87%) otrzymano w postaci bezbarwnego ciała stałego o (tt 175-176°C (rozkład)).
1NMR (400 MHz, DMSO) δ 9,71 (s, 2H), 7,53 (dd, J = 5,7, 3,6 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 6,0, 3,5 Hz, 2H), 4,12 (s, 4H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,2, 130,3, 125,6, 124,9, 30,2.
Etap b
Do roztworu cynchonidyny (1,0 g, 3,4 mmol) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano diamid 4a (0,60 g, 1,7 mmol). Mieszaninę utrzymywano w temperaturze wrzenia przez około 3 godziny pod kontrolą TLC. Po tym czasie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, zawieszono w mieszaninie aceton/eter dietylowy (1:1, v/v] i na 5 minut pozostawiono w łaźni ultradźwiękowej. Powstały osad odsączono, przemyto eterem dietylowym i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Produkt 1,36 g (85%), otrzymano w postaci białego osadu (tt 209-210°C).
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,58 (s, 2H), 8,95 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 8,05 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,84 (s, 2H), 7,81-7,70 (m, 4H), 7,55 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 7,40 (bs, 2H), 6,66 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 6,27 (s, 2H), 5,67-5,55 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 45,5, 16,3 Hz, 4H), 4,93 (dd, J = 58,5, 12,8 Hz, 4H), 4,45 (bs, 2H), 4,27 (d, J = 8,9 Hz, 4H), 4,09 (t, J = 11,0 Hz, 2H), 3,87 (t, J = 9,9 Hz, 2H), 2,83 (bs, 2H), 2,03-1,94 (m, 4H), 1,14 (t, J = 9,6 Hz, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 163,2, 150,1, 147,5, 144,8, 137,9, 129,8, 129,5, 129,3, 127,1, 126,2, 125,6, 124,1, 123,3, 120,0, 115,9, 65,3, 65,0, 60,5, 59,7, 55,1, 36,8, 25,2, 24,6, 20,8.
Przykład 7. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 3b: dibromek /V,/V'-(4-nitro-1,2fenyleno)bis(2-cynchonidynoacetamidu)
Etap a
Etap t>
Wzór 4b
Wzór 3b
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 3b prowadzono jak w Przykładzie 6. Diamid 4b 3,1 g (85%) otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (tt 152-153°C).
PL 240 153 Β1
Ή NMR (400 ΜΗζ, DMSO) δ 10,09 (s, 1 Η), 10,07 (s, 1 Η), 8,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,19 (s, 2H), 4,17 (s, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,7, 165,6, 143,5, 136,5, 129,8, 124,3, 120,8, 119,9, 30,1 (x2).
Związek o Wzorze 3b 1,64 g (98%) otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (tt 211-212°C (rozkład)).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,94 (d, J = 12,3 Hz, 2H), 8,96 (dd, J = 4,4, 2,3 Hz, 2H), 8,77 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,34-8,22 (m, 4H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,81-7,71 (m, 4H), 7,59 (dd, J = 15,7, 7,7 Hz, 2H), 6,66 (s, 2H), 6,31 (d, J = 11,8 Hz, 2H), 5,74-5,59 (m, 2H), 5,34 (dd, J = 36,0, 15,7 Hz, 2H), 5,18 (dd, J = 17,2, 10,1 Hz, 2H), 5,04 (dd, J = 15,6, 5,1 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 10,3 Hz, 2H), 4,46 (bs, 2H), 4,34-4,17 (m, 4H), 4,11 (dd, J = 18,5, 11,2 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 20,6, 9,7 Hz, 2H), 2,85 (bs, 2H), 2,15-1,98 (m, 8H), 1,22-1,13 (m, 2H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 172,6, 163,7, 150,1, 147,5, 144,8, 144,7, 144,1, 141,2, 137,9, 129,8, 129,3, 127,2, 127,1, 124,1, 123,3, 120,8, 120,0, 116,0, 65,6, 65,0, 60,6, 59,7, 55,0, 36,9, 25,3, 24,7, 20,8.
Przykład 8. Dwuetapowa synteza związku o Wzorze 3c: dibromek /V,/V'-(pirydyn-2,6-diylo)bis(2-cynchonidynoacetamidu)
Wzór 4c
Wzór 3c
Dwuetapową syntezę związku o Wzorze 3c prowadzono jak w Przykładzie 6. Diamid 4c 2,87 g (89%) otrzymano w postaci kremowego ciała stałego (tt 140-141°C (rozkład)).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 10,50 (s, 2H), 7,85-7,69 (m, 3H), 4,17 (s, 4H).
13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 165,7, 149,8, 140,5, 109,6, 30,2.
Reakcję prowadzono w acetonie. Związek o Wzorze 3c 1,5 g (93%) otrzymano w postaci jasnożółtego ciała stałego (tt 204-205°C).
Ή NMR (400 MHz, DMSO) δ 11,16 (s, 1H), 8,97 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 8,18-8,04 (m, 4H), 7,84-7,76 (m, 2H), 7,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,79-5,64 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 35,2, 16,7 Hz, 2H), 4,92 (dd, J = 25,1, 13,1 Hz, 2H), 4,45 (bs, 1H), 4,29 (bs, 2H), 4,04 (t, J = 10,7 Hz, 1H), 3,82 (bs, 1H), 2,88 (bs, 1H), 2,16-1,96 (m, 4H), 1,19 (t, J = 9,3 Hz, 1H).
13CNMR(100 MHz, DMSO) δ 164,0, 150,2, 149,3, 147,6, 144,8, 141,2, 138,1 (x2), 130,0, 129,4, 127,0, 124,2, 122,9, 120,1, 115,9, 65,0 (x2), 60,6, 59,4, 55,5, 36,9, 25,3, 24,7, 20,8.
Przykład 9. Zastosowanie pochodnych amidowych alkaloidów chinowca o Wzorze 1a, 1 b, 1c, 1d, 1e, 3a, 3b, 3c jako katalizatorów reakcji asymetrycznego alkilowania zasad Schiffa z udziałem pochodnych iminowych estrów α-aminokwasów jako substratów.
8% mol pochodnej wg wynalazku BnBr 5 równ.
Toluen/DCM [7:3. v/v] KOH 6 równ.
Wzór 5
Wzór 6a
Wzór6b
PL 240 153 Β1
Pochodną amidową alkaloidu chinowca według wynalazku (0,016 mmol) oraz ester tert-butylowy A/-(difenylometyleno)-glicyny 5 (59 mg, 0,2 mmol) rozpuszczono w mieszaninie toluen/chlorek metylenu (7:3, v/v] (1 ml). Następnie dodano bromek benzylu (0,6 mmol, 72 μΙ), a następnie 50% roztworu KOH (0,6 ml). Reakcję prowadzono w temperaturze 0°C przez 8-12 godzin (kontrola TLC). Po zakończonej reakcji rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a suchą pozostałość oczyszczono chromatograficznie w układzie elucyjnym heksan/octan etylu [99:1 -> 95:5, v/v], otrzymując produkt w postaci bezbarwnego oleju.
Wyniki przedstawiono w Tabeli 2.
Tabela 2. Zestawienie wyników uzyskanych dla reakcji asymetrycznego alkilowania zasad Schiffa z udziałem związku 5 jako substratu oraz odpowiedniej pochodnej według wynalazku jako katalizatora.
| L,p. | Pochodna według wynalazku, Wzór nr | Konfiguracja na węglu Cs związku o wzorze | Stereochemia głównego enancjomeru | Ee[%] | Wydajność reakcji [%] |
| 1 | la | R | 5 | 31 | 86 |
| 2 | Ib | R | S | 74 | 97 |
| 3a | Ib | R | S | 73 | 91 |
| 4b | Ib | R | S | 72 | 95 |
| 5 | Ic | R | $ | 73 | 97 |
| 6 | Id | R | S | 67 | 95 |
| 7 | le | R | S | 63 | 81 |
| 8 | 3a | R | S | 30 | 91 |
| 9 | 3b | R | s | 80 | 98 |
| 10 | 3c | R | s | 78 | 97 |
Nadmiar enancjomeryczny oznaczono za pomocą chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), z zastosowaniem kolumny Daicel Chiralcel OD-H, jako eluent stosując mieszaninę heksan/izopropanol [99,5:0,5, v/v], przepływ = 0,5 ml/min, z detekcją (UV-DAD) przy λ = 254 nm. Czasy retencji: 19,6 min (R) oraz 30,2 min (S).a Reakcja prowadzona w temperaturze 0°C z wykorzystaniem 5% mol. katalizatora. b Reakcja prowadzona w temperaturze pokojowej przy użyciu stałego KOH (3 równ. molowe).
Przykład 10. Zastosowanie pochodnej amidowej alkaloidu chinowca według wynalazku o Wzorze 1b jako katalizatora reakcji asymetrycznego alkilowania z udziałem podstawionych bromków benzylu.
Wzór 5
B% mol pochodnej wg wynalazku ArCHgBrS równ. Toluen/DCM [7:3, v/v] KOH 6 równ.
Wzór 7 a
Wzór 7b
Dla pochodnej amidowej alkaloidu chinowca według wynalazku o Wzorze 1b reakcję przeprowadzono zgodnie z procedurę z Przykładu 9, przy zastosowaniu szeregu podstawionych bromków benzylu jako czynników alkilujących. Wyniki nadmiaru enancjomerycznego oraz wydajności przedstawiono w Tabeli 3.
PL 240 153 Β1
Tabela 3. Zestawienie wyników uzyskanych dla reakcji asymetrycznego alkilowania zasad Schiffa z udziałem związku 5 jako substratu, szeregu czynników alkilujących oraz pochodnej według wynalazku o Wzorze 1b jako katalizatora.
| Lp. | Czynnik alkilujący | Główny enancjomer | Ee [%] | Wydajność reakcji [%] | Czas rete R(Wzór 7a) | inęji [min] 5 (Wzór 7b) |
| 1 | BnBr | S | 74 | 98 | 19,6 | 30,2 |
| 2 | 2-F-PhCHzBr | 5 | 88 | 95 | 19,7 | 23,0 |
| 3 | 2-CI-PhCHzBr | S | 76 | 97 | 25,4 | 28,3 |
| 4 | 3-CI-PhCH2Br | s | 53 | 94 | 18,9 | 29,2 |
| 5 | 4-a-PhCH2Br | S | 82 | 93 | 13,3 | 20,8 |
| 6 | 2-Me-PhCH2Br | S | 62 | 92 | 29,8 | 54,0 |
| 7 | 3-Me-PhCH2Br | S | 66 | 94 | 24,5 | 35,9 |
| 8 | 4-Me-PhCH2Br | s | 78 | 91 | 14,8 | 16,2 |
Nadmiar enancjomeryczny oznaczono za pomocą chiralnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC), z zastosowaniem kolumny Daicel Chiralcel OD-H, jako eluent stosując mieszaninę heksan/izopropanol [99,5:0,5, v/v], przepływ = 0,5 ml/min, z detekcją (UV-DAD) przy λ = 254 nm.
Na podstawie otrzymanych wyników stwierdzono, że nowo opracowane i nowo otrzymane pochodne amidowe alkaloidów według wynalazku mogą być stosowane jako efektywne katalizatory w asymetrycznych reakcjach zachodzących w warunkach przeniesienia fazowego PTC (Tabela 2), w szczególności wykazując szeroką użyteczność w odniesieniu do zastosowanych substratów reakcji (Tabela 3). Pochodne amidowe alkaloidów chinowców według wynalazku znajdują zastosowanie jako katalizatory PTC zarówno w warunkach ciecz-ciecz jak i ciecz-ciało stałe.
Claims (21)
1. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca o Wzorze 1:
Wzór 1 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodom, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil
C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;
R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);
X oznacza dowolny anion nieorganiczny;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
2. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca według zastrz. 1, przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
PL 240 153 Β1
Ri oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
R3 oznacza atom wodoru;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH.
3. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca według zastrz. 1, przy czym pochodna jest określona poniższym Wzorem 1b:
n a
H NO2
Wzór 1b
4. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca według zastrz. 1, przy czym pochodna jest określona poniższym Wzorem 1c:
Wzór 1 c
5. Sposób wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca określonej w dowolnym z zastrz. 1 do 4, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o Wzorze 2:
Wzór 2 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12;
X oznacza atom Cl lub Br;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
6. Sposób wytwarzania według zastrz. 5, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż dwóch równoważników molowych związku o Wzorze 2:
PL 240 153 Β1
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
7. Sposób wytwarzania według zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo aceton.
8. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrz. 5 do 7, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności 1 równoważnika molowego związku o Wzorze 2.
9. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrz. 5 do 8, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
10. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca o Wzorze 3:
Wzór 3 przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
R1 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil
C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN), alkoksylową -OC1-C12;
R3 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę metoksylową (-OCH3);
X oznacza dowolny anion nieorganiczny;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH.
11. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca według zastrz. 10, przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
R1 oznacza atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
R3 oznacza atom wodoru;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH.
12. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca według zastrz. 10, przy czym pochodna jest określona poniższym wzorem 3b:
PL 240 153 Β1
OjN
Wzór 3b
13. Pochodna amidowa alkaloidu chinowca według zastrz. 10, przy czym pochodna jest określona poniższym Wzorem 3c:
Wzór 3c
14. Sposób wytwarzania pochodnej amidowej alkaloidu chinowca o Wzorze 3 określonej w dowolnym z zastrz. 10 do 13, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o Wzorze 4:
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 5;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C5 lub aryl Cs-Cie;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, atom halogenu, alkil C1-C12, aryl C5-C16, rozgałęziony alkil C1-C5, grupę nitrową (-NO2), trifluorometylową (-CF3), nitrylową (-CN) alkoksylową -OC1-C12;
X oznacza atom Cl lub Br;
Y oznacza atom azotu lub grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
15. Sposób wytwarzania według zastrz. 14, znamienny tym, że obejmuje poddanie reakcji nie więcej niż jednego równoważnika molowego związku o Wzorze 4:
PL 240 153 Β1
przy czym:
n oznacza liczbę całkowitą w zakresie od 1 do 2;
Ri oznacza niezależnie atom wodoru lub alkil C1-C5;
R2 oznacza niezależnie atom wodoru, alkil C1-C12 lub grupę nitrową;
X oznacza Br;
Y oznacza grupę CH;
z alkaloidem chinowca wybranym z grupy spośród cynchoniny, cynchonidyny, chininy albo chinidyny, przy czym reakcję prowadzi się w czasie od 1 do 5 godzin, w rozpuszczalniku aprotonowym, w temperaturze wrzenia.
16. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrz. 14 albo 15, znamienny tym, że rozpuszczalnik aprotonowy stanowi THF albo aceton.
17. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrz. 14 do 16, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności 0,5 równoważnika molowego związku o Wzorze 2.
18. Sposób wytwarzania według dowolnego z zastrz. 14 do 17, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w atmosferze gazu obojętnego.
19. Zastosowanie pochodnej amidowej alkaloidu chinowca określonej w dowolnym z zastrz. 1 do 4 albo pochodnej amidowej alkaloidu chinowca określonej w dowolnym z zastrz. 10 do 13 jako katalizatora w asymetrycznej reakcji zachodzącej w warunkach przeniesienia fazowego (PTC).
20. Zastosowanie według zastrz. 19, przy czym wymienioną reakcją jest asymetryczna reakcja alkilowania zasad Schiffa z udziałem pochodnych iminowych estrów α-aminokwasów jako substratów.
21. Zastosowanie według zastrz. 19 albo 20, przy czym reakcja przebiega w warunkach przeniesienia fazowego ciecz-ciecz albo ciecz-ciało stałe.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429150A PL240153B1 (pl) | 2019-03-05 | 2019-03-05 | Nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach przeniesienia fazowego |
| EP20160930.2A EP3705479A1 (en) | 2019-03-05 | 2020-03-04 | New amide derivatives of cinchona alkaloids, method for the preparation thereof and use thereof in asymmetric phase transfer reactions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL429150A PL240153B1 (pl) | 2019-03-05 | 2019-03-05 | Nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach przeniesienia fazowego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL429150A1 PL429150A1 (pl) | 2020-09-07 |
| PL240153B1 true PL240153B1 (pl) | 2022-02-21 |
Family
ID=69960206
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL429150A PL240153B1 (pl) | 2019-03-05 | 2019-03-05 | Nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach przeniesienia fazowego |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3705479A1 (pl) |
| PL (1) | PL240153B1 (pl) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5554753A (en) | 1993-08-25 | 1996-09-10 | Indiana University Foundation | Catalytic enantioselective synthesis of α-amino acid derivatives by phase-transfer catalysis |
-
2019
- 2019-03-05 PL PL429150A patent/PL240153B1/pl unknown
-
2020
- 2020-03-04 EP EP20160930.2A patent/EP3705479A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL429150A1 (pl) | 2020-09-07 |
| EP3705479A1 (en) | 2020-09-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6002133B2 (ja) | Ｎｅｐ阻害剤の製造に有用な中間体の新規調製方法 | |
| JP2022551341A (ja) | グルホシネートアンモニウムの調製方法 | |
| US20060142566A1 (en) | Enantioselective process for the preparation of both enantiomers of 10,11-dihydro-10-hydroxy-5h-dibenz[b,f]azepine-5-carboxamide and new crystal forms thereof | |
| CN103764624B (zh) | R‑联苯丙氨醇的合成 | |
| EA038078B1 (ru) | Промежуточные соединения, используемые для синтеза селективного ингибитора протеинкиназы, и способы их получения | |
| US20030236400A1 (en) | Heteroatom-substituted porphyrins and methods for synthesis of same | |
| CA2610776C (en) | Process for production of mono-substituted alkylated compound using aldimine or derivative thereof | |
| CN112312902B (zh) | Pd(II)催化的游离羧酸的对映选择性C-H芳基化 | |
| CN104689849B (zh) | 一类磷酰胺‑(伯)二级胺双功能催化剂及其合成方法 | |
| PL240154B1 (pl) | N,O-Dipodstawione związki na bazie chinuklidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC | |
| CN102309984B (zh) | 一种磷酸酰胺类双功能催化剂及其合成方法 | |
| PL240153B1 (pl) | Nowe pochodne amidowe alkaloidów chinowców, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie w asymetrycznych reakcjach przeniesienia fazowego | |
| JP2016509037A (ja) | 置換ピロリジン−２−カルボキサミドの不斉合成 | |
| JP4150081B2 (ja) | ２―イミダゾリン―５―オンの調製用中間体 | |
| CN110551036B (zh) | 一种铱/手性亚磷酸酯-吡啶催化亚胺不对称氢化方法 | |
| JP2011515390A (ja) | 触媒的不斉水素化 | |
| PL240155B1 (pl) | Pochodne amidowe hydrocynchonidyny, hydrocynchoniny, hydrochininy oraz hydrochinidyny, sposób ich wytwarzania oraz ich zastosowanie jako katalizatorów procesów PTC | |
| US20130137889A1 (en) | Strecker reagents, their derivatives, methods for forming the same and improved strecker reaction | |
| WO2021002407A1 (ja) | フルオロアルキル基含有化合物とその製造方法 | |
| CN115710210B (zh) | 铁催化的c-h键胺化的方法 | |
| CN107629039B (zh) | 氘代丙烯酰胺的制备方法和中间体 | |
| WO2018189060A1 (en) | Chiral metal complex compounds | |
| JP2022037250A (ja) | 連続四置換炭素含有イミン化合物の合成方法 | |
| KR101815001B1 (ko) | 고 입체순도를 갖는 4-치환된-5-원고리-설파미데이트-5-포스포네이트 화합물 및 이의 제조방법 | |
| JP6997769B2 (ja) | ２－（６－ニトロピリジン－３－イル）－９Ｈ－ジピリド［２，３－ｂ；３’，４’－ｄ］ピロールの製造方法 |