PL239564B1 - Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-Dhomo- 6,19-oksidoandrostan-17-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-Dhomo- 6,19-oksidoandrostan-17-onu Download PDFInfo
- Publication number
- PL239564B1 PL239564B1 PL426029A PL42602918A PL239564B1 PL 239564 B1 PL239564 B1 PL 239564B1 PL 426029 A PL426029 A PL 426029A PL 42602918 A PL42602918 A PL 42602918A PL 239564 B1 PL239564 B1 PL 239564B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- chloro
- oxa
- homo
- hydroxy
- oxidoandrostane
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/20—Preparation of steroids containing heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P33/00—Preparation of steroids
- C12P33/12—Acting on D ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
- C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
- C12R2001/645—Fungi ; Processes using fungi
- C12R2001/80—Penicillium
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia jest 3β-Hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onn i sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu o wzorze 2. W wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Penicillium commune KCh W7, następuje hydroliza grupy acetylowej przy C-3 i utlenieniu typu Baeyera-Villigera pierścienia D. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (chloroform).
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3e-hydroksy-5a-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu.
Metoda, według wynalazku może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym jako prekursor leków antykoncepcyjnych.
Wprowadzenie mostka 6,19-oksiranowego w strukturze związków steroidowych powoduje ugięcie szkieletu pomiędzy pierścieniami A i B. (G. Burton, M. Galigniana, S. de Lavallaz, A. L. Brachet-Cota, E. M. Sproviero, A. A. Ghini, C. P. Lantos and M. C. Damasco, Mol. Pharmacol., 1995, 47, 535-543). Wykazano, że niektóre związki posiadające takie ugrupowanie mają interesujące aktywności biologiczne. Analog 21-hydroksyprogesteronu jest selektywnym antyglukokortykoidem pozbawionym mineralokortykoidowych i progestagenowych aktywności (G. P. Vicent, M. C. Montesenn, A. S. Veleiro, G. Burton, C. P. Lantos and M. D. Galigniana, Mol. Pharmacol., 1997, 52, 749-753), a analog 2 pregnanolonu jest silnym środkiem przeciwdrgawkowym (A. S. Veleiro, R. Rosenstein, M. L. Grilli, C. Jaliffa, F. Speroni and G. Burton, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13, 343-346; M. Joselevich, A.A. Ghini, G. Burton 6,19-Carbon-bridged steroids. Synthesis of 6,19-methanoprogesterone. Org. Biomol. Chem. 2003, 1, 939-943). Istnieją również doniesienia dotyczące działania zapobiegającego migotaniu komór serca C-19 steroidów posiadających mostek 6,19-oksiranowy. Z opisu patentowego US 3,001,989 znane są właściwości przeciwbólowe i są bakteriostatyczne wobec bakterii Gram-dodatnich. Związki steroidowe posiadające mostek 6,19-oksiranowy są prekursorami posiadających właściwości antykoncepcyjne 19-norsteroidów (B. Berkoz, E. Denot, A. Bowers. Steroids CCXXX. Conversion of 6e,19-oxides and lactones into 19-nor steroids. Steroids. 1, 1963, 251-270).
Szczep Penicillium commune KCh W7 znany jest z opisu zgłoszenia wynalazku P.420187 ujawniony jest również w publikacji (Kozłowska E., Urbaniak M., Kancelista A., Dymarska M., Kostrzewa-Susłow E.; Stępień Ł., Janeczko T., (2017) Biotransformation of dehydroepiandrosterone (DHEA) by environmental strains of filamentous fungi. RSC Advances 2017, 7, 31493-31501).
Istota wynalazku polega na tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Penicillium commune KCh W7. Po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 3e-acetyloksy-5a-chloro-6,19-oksidoandrostan-17-on o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą. Transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najmniej 3 dni. Kolejno produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
W wyniku hydrolizy grupy acetylowej przy C-3 i utlenieniu typu Baeyera-Villigera pierścienia D, otrzymuje się 3e-hydroksy-5a-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-on, a reakcję prowadzi się w wodnej kulturze szczepu Penicillium commune KCh W7.
Korzystnie jest, gdy stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,2 g : 1 L.
Korzystnie także jest, gdy proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
Dodatkowo, korzystnie jest, gdy transformację prowadzi się przez 3 dni.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach szczepu Penicillium commune KCh W7, następuje hydroliza grupy acetylowej przy C-3 i utlenienie pierścienia D typu Baeyer-Villigera. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą (chloroform).
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 3e-hydroksy-5a-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu, z wydajnością izolowaną na poziomie 50% (konwersja według GC = 98%), w temperaturze pokojowej i przy pH naturalnym dla szczepu.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d
Do kolby Erlenmajera o pojemności 2000 cm3, w której znajduje się 500 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 5 g aminobaku i 15 g glukozy, wprowadza się szczep Penicillium commune KCh W7. Po 72 godzinach jego wzrostu dodaje się 100 mg 3e-acetyloksy-5a-chloro-6,19-oksidoandrostan-17-onu o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 DMSO. Transformację prowadzi się w 25 stopniach Celsjusza przy ciągłym wstrząsaniu przez 3 dni. Następnie mieszaninę poreakcyjną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymany ekstrakt oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny heksan i aceton 2:1.
PL 239 564 B1
Na tej drodze otrzymuje się 50 mg 3e-hydroksy-5a-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu (konwersja według GC = 98%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H NMR (600 MHz) (ppm) (CDCI3) δ: 1.06 (qd, 1 H, J = 13.0, 3.5 Hz, 11-Ηβ); 1.34 (s, 3H, 18-H); 1.43 (qd, 1H, J = 11.3, 5.8 Hz, 8-H); 1.45-1.49 (m, 2H, 1 -Ha, 7-Ha); 1.54 (tt, 1 H, J = 13.2, 8.6 Hz, 15-He); 1.60-1.68 (m, 1H, 1-He, 11-Ha, 14-H); 1.72 (dd, 1H, J = 12.6, 3.5 Hz, 12-Ha); 1.75 (ddd, 1H, J = 13.3, 5.6, 5.1 Hz, 2-Ha); 1.82-1.92 (m, 3H, 2-He, 9-H, 15-Ha); 1.96 (ddd, 1H, J = 10.0, 5.0, 2.4 Hz, 7Ήβ); 2.01 (dt, 1H, J = 12.3, 3.2 Hz, 12Ήβ); 2.03 (dd, 1H, J = 13.6, 11.3 Hz, 4-Ha); 2.21 (ddd, 1 H, J = 13.7, 4.3, 2.3 Hz, 4-He); 2.57 (ddd, 1 H, J = 19.0, 9.1, 8.4 Hz, 16-Ha); 2.68 (ddd, 1 H, J = 19.0, 8.6, 2.4 Hz, 16-He); 3.72 (d, 1H, J = 8.7 Hz, one of 19-H); 3.92 (dd, 1H, J = 8.7, 0.9 Hz, one of 19-H); 4.04 (d, 1H, J = 4.8 Hz, 6-Ha); 4.07 (tt, 1 H, J = 11.1, 4.6 Hz, 3-Ha). 13C NMR (151 MHz) (ppm) (CDCle) δ: 23,40 (C-1); 30,97 (C-2); 66,34 (C-3); 43,72 (C-4); 75,61 (C-5); 81,76 (C-6); 30,70 (C-7); 35,73 (C-8); 45,64 (C-9); 45,71 (C-10); 23,34 (C-11); 39,32 (C-12); 83,08 (C-13); 44,84 (C-14); 19,55 (C-15); 28,63 (C-16); 171,39 (C-17); 20,47 (C-18); 68,30 (C-19).
Zastrzeżenia patentowe
Claims (4)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-5a-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu, znamienny tym, że do podłoża odpowiedniego dla grzybów strzępkowych wprowadza się szczep Penicillium commune KCh W7, następnie po upływie co najmniej 48 godzin do hodowli wprowadza się substrat, którym jest 3e-acetyloksy-5a-chloro-6,19-oksidoandrostan-17-on o wzorze 1, rozpuszczony w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, transformację prowadzi się w temperaturze od 20 do 30 stopni Celsjusza, przy ciągłym wstrząsaniu, co najwyżej 3 dni, po czym produkt ekstrahuje się rozpuszczalnikiem organicznym niemieszającym się z wodą i oczyszcza chromatograficznie.
- 2. Sposób według zastrz. 1., znamienny tym, że stosunek masy dodawanego substratu do objętości hodowli wynosi 0,2 g : 1 L.
- 3. Sposób według zastrz. 1., znamienny tym, że proces prowadzi się w temperaturze 25 stopni Celsjusza.
- 4. Sposób według zastrz. 1., znamienny tym, że transformację prowadzi się przez 3 dni.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL426029A PL239564B1 (pl) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-Dhomo- 6,19-oksidoandrostan-17-onu |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PL426029A PL239564B1 (pl) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-Dhomo- 6,19-oksidoandrostan-17-onu |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL426029A1 PL426029A1 (pl) | 2020-01-02 |
PL239564B1 true PL239564B1 (pl) | 2021-12-13 |
Family
ID=69160768
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL426029A PL239564B1 (pl) | 2018-06-22 | 2018-06-22 | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-Dhomo- 6,19-oksidoandrostan-17-onu |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
PL (1) | PL239564B1 (pl) |
-
2018
- 2018-06-22 PL PL426029A patent/PL239564B1/pl unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PL426029A1 (pl) | 2020-01-02 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
HORN et al. | Sphingofungins E and F: Novel serinepalmitoyl trans-ferase inhibitors from Paecilomyces variotii | |
Chen et al. | Epigenetic modifier-induced biosynthesis of novel fusaric acid derivatives in endophytic fungi from Datura stramonium L. | |
Cano et al. | Biotransformation of sclareolide by filamentous fungi: cytotoxic evaluations of the derivatives | |
HUT70524A (en) | Novel makrolides and their use | |
Shingate et al. | Synthesis and antimicrobial activity of novel oxysterols from lanosterol | |
PL239564B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-Dhomo- 6,19-oksidoandrostan-17-onu | |
PL239563B1 (pl) | 3β-Hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan- 17-on i sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17aoksa- D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu | |
PL237710B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan- 17-onu | |
PL237711B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan- 17-onu | |
PL237709B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan- 17-onu | |
PL237135B1 (pl) | 3β,17α-Dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan i sposób wytwarzania 3β,17α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostanu | |
PL237134B1 (pl) | 3β,11α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan-17- on i sposób wytwarzania 3β,11α-dihydroksy-5α-chloro-6,19- oksidoandrostan-17-onu | |
PL236834B1 (pl) | 3β,11α-dihydroksy-5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19- oksidoandrostan-17-on i sposób wytwarzania 3β,11α-dihydroksy- 5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu | |
PL242333B1 (pl) | 4’-Hydroksy-6-metyleno-O-β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)- flawanon i sposób wytwarzania 4’-hydroksy-6-metyleno-O- -β-D-(4’’-O-metyloglukopiranozylo)-flawanonu | |
PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
Chen et al. | Biotransformation of 14-deoxy-14-methylenetriptolide into a novel hydroxylation product by Neurospora crassa | |
ATIF et al. | Solid phase microbial fermentation of anabolic steroid, dihydrotestosterone with ascomycete fungus fusarium oxysporum | |
SULTAN et al. | Microbial metabolism of an anti-HIV and anti-malarial natural product andrographolide | |
Verma et al. | Bio-transformation of FXR antagonist CDRI 80/574 | |
PL235020B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β,7α,17α-trihydroksyandrost-5-enu | |
PL212716B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu | |
PL239843B1 (pl) | 3β-Hydroksy-17a-oksa-D-homo-B-norandrost-5-en-17-on i sposób wytwarzania 3β-hydroksy-17a-oksa-D-homo-B-norandrost-5-en- 17-onu | |
PL235287B1 (pl) | Sposób wytwarzania androst-1,4-dien-3,17-dionu | |
PL235018B1 (pl) | Sposób wytwarzania 17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu | |
PL228764B1 (pl) | Sposób wytwarzania 6β-hydroksyandrost-4-en-3,11,17-trionu |