PL212716B1 - Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onuInfo
- Publication number
- PL212716B1 PL212716B1 PL389965A PL38996509A PL212716B1 PL 212716 B1 PL212716 B1 PL 212716B1 PL 389965 A PL389965 A PL 389965A PL 38996509 A PL38996509 A PL 38996509A PL 212716 B1 PL212716 B1 PL 212716B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- androst
- hydroxy
- oxa
- homo
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N epiandrosterone Chemical compound C1[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-LUJOEAJASA-N 0.000 claims description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 3
- 241000228143 Penicillium Species 0.000 claims description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 4
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000674483 Penicillium lanosocoeruleum Species 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical group O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000896533 Gliocladium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000187693 Rhodococcus rhodochrous Species 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, o wzorze 2, przedstawionym na rysunku.
Wynalazek może znaleźć zastosowanie w przemyśle farmaceutycznym.
Steroidowe połączenia z ugrupowaniem laktonowym, w pierścieniu D lub A, wykazują różnorodną aktywność biologiczną, między innymi: antynowotworową, antyandrogenną i antybakteryjną (J.A. Cella, C.M. Kagawa, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, ss. 4808-9; E.A. Djurendić, M.N. Sakac, M.P. Zavis, A.R. Gaković, J.J. Ćanadi, S.A. Andrić, O.R. Klisurić, V.V. Kojić, G.M. Bogdanović, K.M. Penov Gasi, Steroids, 2008, 73, ss. 681-688).
Znany są sposoby otrzymywania laktonów z odpowiednich ketonów, w którym jako utleniacze stosowane są nadkwasy lub nadtlenek wodoru (utlenianie Baeyera-Villigera). Barierą stosowania tych reakcji, w syntezie na skalę przemysłową, jest toksyczność stosowanych utleniaczy i ich skłonność do eksplozji.
W ostatnich latach prowadzone są intensywne badania nad enzymatycznym utlenieniem Baeyera-Villigera, w którym utleniaczem jest cząsteczkowy tlen.
Ze względu na selektywność działania enzymów, która ogranicza powstawanie produktów ubocznych, są to procesy przyjazne dla środowiska.
Znane są też sposoby utleniania transformacji mikrobiologicznej steroidowych 4-en-3,17-dionów, 4-en-3,20-dionów lub 3e-hydroksy-androst-5-en-17-onu, do D-laktonów. Szereg szczepów grzybów z rodzaju Penicillium, Aspergillus, Gliocladium i bakterii Rhodococcus rhodochrous prowadzi utlenienie Baeyera-Villigera (T. Kołek, A. Szpineter, A. Świzdor, Steroids, 2008, 73, ss. 1441-1445; A C Hunter, E. Coyle, F. Morse, C. Dedi, H.T. Dodd, S.J. Koussoroplis, Biochim. Biophys. Acta, 2009, 1791, ss. 110-117).
Brak jest doniesień literaturowych o efektywnym mikrobiologicznym utlenieniu typu Baeyera-Villigera 3e-hydroksy-5a-androst-17-onu (epiandrosteronu), substratu steroidowego, który nie zawiera wiązania podwójnego przy C-4 lub C-5.
Istota wynalazku polega na tym, że substrat, którym jest 3e-hydroksy-5a-androst-17-on, (epiandrosteron), ο wzorze 1, przekształca się do 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, o wzorze 2, za pomocą kultury szczepu grzyba strzępkowego Penicillium lanoso-coeruleum.
Korzystne jest, gdy proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym wstrząsaniu reagentów, w temperaturze 293-300 K.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba Penicillium lanoso-coeruleum, 3e-hydroksy-5a-androst-17-on przekształca się do 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem, przez ekstrakcję eterem dietylowym.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, z wydajnością 66%, w temperaturze pokojowej i pH bliskim obojętnemu.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d. Do kolby Erlenmayera o pojemności 250 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku, wprowadza się 1 cm3 zawiesiny komórek Penicillium lanoso-coeruleum, wzrastających przez dwa dni na tym samym podłożu, przy stałym wstrząsaniu, w temperaturze 293-300 K. Po dwóch dniach wzrostu mikroorganizmu dodaje się 30 mg 3e-hydroksy-5a-androst-17-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym wstrząsaniu przez kolejne 48 godzin w warunkach, w których prowadzona jest hodowla mikroorganizmu. Następnie uzyskane roztwory transformacyjne ekstrahuje się trzykrotnie eterem dietylowym, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 42 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny: heksan:aceton:2-propanol, w stosunku - 1:0,5:0,15.
Na tej drodze otrzymuje się 20 mg 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu (wydajność 66%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi: t.t. 443-445 K.
1H-NMR: δ (ppm) w CDCl3: 0,76 (s, 19-H3); 1,29 (s, 18-H3); 3,56 (m, 3a-H);
13C-NMR: δ (ppm) w CDCl3: 171,6 (C-17); 83,4 (C-13); 71,2 (C-3); 52,9 (C-9); 46,1 (C-14); 44,3 (C-5); 39,2 (C-12); 37,7 (C-8); 37,6 (C-4); 36,5 (C-1); 35,4 (C-10); 31,2 (C-2); 30,6 (C-7); 28,7 (C-16);
28,3 (C-6); 22,0 (C-11); 20,1 (C-18); 19,6 (C-15); 12,1 (C-19).
IR vmax (cm-1): 3443, 1720.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, o wzorze 2, na drodze transformacji mikrobiologicznej, w którym jako substrat stosuje się 3e-hydroksy-5a-androst-17-on (epiandrosteron), o wzorze 1, znamienny tym, że substrat przekształca się do 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu, o wzorze 2, za pomocą systemu enzymatycznego szczepu grzyba strzępkowego z gatunku Penicillium lanoso-coeruleum.
- 2 Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu przy ciągłym wstrząsaniu reagentów.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się w temperaturze 293-300 K.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389965A PL212716B1 (pl) | 2009-12-21 | 2009-12-21 | Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389965A PL212716B1 (pl) | 2009-12-21 | 2009-12-21 | Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389965A1 PL389965A1 (pl) | 2010-05-24 |
| PL212716B1 true PL212716B1 (pl) | 2012-11-30 |
Family
ID=43479577
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389965A PL212716B1 (pl) | 2009-12-21 | 2009-12-21 | Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL212716B1 (pl) |
-
2009
- 2009-12-21 PL PL389965A patent/PL212716B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389965A1 (pl) | 2010-05-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yang et al. | Biotransformations of steroids to testololactone by a multifunctional strain Penicillium simplicissimum WY134-2 | |
| Bedir et al. | Microbial transformation of Astragalus sapogenins using Cunninghamella blakesleeana NRRL 1369 and Glomerella fusarioides ATCC 9552 | |
| Zhu et al. | New approaches to the structural modification of olean-type pentacylic triterpenes via microbial oxidation and glycosylation | |
| Mao et al. | Microbial hydroxylation of steroids by Penicillium decumbens | |
| Cano et al. | Biotransformation of sclareolide by filamentous fungi: cytotoxic evaluations of the derivatives | |
| Wang et al. | Biocatalytic allylic hydroxylation of unsaturated triterpenes and steroids by Bacillus megaterium CGMCC 1.1741 | |
| Daoubi et al. | Hemisynthesis and absolute configuration of novel 6-pentyl-2H-pyran-2-one derivatives from Trichoderma spp. | |
| de Queiroz et al. | Bio-oxidation of progesterone by Penicillium oxalicum CBMAI 1185 and evaluation of the cytotoxic activity | |
| PL212716B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu | |
| Yildirim et al. | Biotransformation of testosterone by Ulocladium chartarum MRC 72584 | |
| Feng et al. | Microbial oxidation and glucosidation of echinocystic acid by Nocardia corallina | |
| Arnone et al. | Microbial transformation of 10-deacetylbaccatin III (10-DAB) by Curvularia lunata and Trametes hirsuta | |
| Bai et al. | Novel biotransformation process of podophyllotoxin to 4-Sulfur-substituted podophyllum derivates with anti-tumor activity by Penicillium purpurogenum YJ Tang | |
| Yang et al. | Hydroxylation and glucosidation of ent-16β-hydroxybeyeran-19-oic acid by Bacillus megaterium and Aspergillus niger | |
| Bisogno et al. | Atypical regioselective biohydrolysis on steroidal oxiranes by Aspergillus niger whole cells: Some stereochemical features | |
| Hunter et al. | Fate of novel Quasi reverse steroidal substrates by Aspergillus tamarii KITA: Bypass of lactonisation and an exclusive role for the minor hydroxylation pathway | |
| Gandomkar et al. | Biotransformation of 6α-santonin and 1, 2-dihydro-α-santonin by Acremonium chrysogenum PTCC 5271 and Rhizomucor pusillus PTCC 5134 | |
| PL218586B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-17a-oksa-<sub>D</sub>-homo-androst-5-en-17-onu | |
| Adelin et al. | Biotransformation of natural compounds. Oxido-reduction of Sch-642305 by Aspergillus ochraceus ATCC 1009 | |
| PL239563B1 (pl) | 3β-Hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-D-homo-6,19-oksidoandrostan- 17-on i sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17aoksa- D-homo-6,19-oksidoandrostan-17-onu | |
| PL239564B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-17a-oksa-Dhomo- 6,19-oksidoandrostan-17-onu | |
| PL237135B1 (pl) | 3β,17α-Dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan i sposób wytwarzania 3β,17α-dihydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostanu | |
| PL219262B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3α-hydroksy-17a -oksa-D-homo-5α-androstan-17-onu | |
| TW200525036A (en) | Microbial method for hydrolysis and oxidation of androst-5-ene and pregn-5-ene steroid esters | |
| PL237710B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-5α-chloro-6,19-oksidoandrostan- 17-onu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20120720 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121221 |