PL219262B1 - Sposób wytwarzania 3α-hydroksy-17a -oksa-D-homo-5α-androstan-17-onu - Google Patents
Sposób wytwarzania 3α-hydroksy-17a -oksa-D-homo-5α-androstan-17-onuInfo
- Publication number
- PL219262B1 PL219262B1 PL400941A PL40094112A PL219262B1 PL 219262 B1 PL219262 B1 PL 219262B1 PL 400941 A PL400941 A PL 400941A PL 40094112 A PL40094112 A PL 40094112A PL 219262 B1 PL219262 B1 PL 219262B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- hydroxy
- oxa
- homo
- androstane
- formula
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 6
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 5
- 241000674483 Penicillium lanosocoeruleum Species 0.000 claims description 4
- 238000006220 Baeyer-Villiger oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 claims 2
- DJTOLSNIKJIDFF-PHFHYRSDSA-N 5alpha-Androstan-3alpha-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CCC[C@@]2(C)CC1 DJTOLSNIKJIDFF-PHFHYRSDSA-N 0.000 claims 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 claims 1
- QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 5α-Androsterone Chemical compound C1[C@H](O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 QGXBDMJGAMFCBF-HLUDHZFRSA-N 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029908 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-oxo-5-alpha-steroid 4-dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000134719 Aspergillus tamarii Species 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N Etiocholanolone Natural products C1C(O)CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC21 QGXBDMJGAMFCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000589774 Pseudomonas sp. Species 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940061641 androsterone Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- SRONXYPFSAKOGH-UHFFFAOYSA-N cyclopentadecane Chemical compound C1CCCCCCCCCCCCCC1 SRONXYPFSAKOGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000000686 lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- FBDWCTWJJMORIU-UHFFFAOYSA-N magnesium;hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg] FBDWCTWJJMORIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- -1 steroid lactones Chemical class 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 1
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2 przedstawionym na rysunku.
Sposobem, według wynalazku, otrzymuje się steroidowy lakton - analog strukturalny antynowotworowego i antyandrogennego testolaktonu, o potencjalnie podobnej aktywności terapeutycznej.
Steroidowe pochodne zawierające ugrupowanie laktonowe w pierścieniu D inhibują aktywność steroidowej 5a-reduktazy, dzięki czemu mogą być stosowane w leczeniu androgenozależnych nowotworów, głównie raka piersi i prostaty (M. Garrido, E. Bratoeff, D. Bonilla, J. Soriano, Y. Heuze, M. Cabeza. J. Steroid Blochem. Mol. Biol. 2011,127,367-373).
Znana chemiczna synteza laktonów, poprzez utlenienie typu Baeyera-Villigera za pomocą nadkwasów, napotyka wiele ograniczeń z uwagi na toksyczność stosowanych odczynników, ich skłonność do eksplozji i tworzenie się wielu produktów ubocznych. Produkty uboczne powstają również w reakcjach, w których stosuje się jako czynnik utleniający bezpieczną i o niskiej toksyczności sześciowodną sól magnezową kwasu mononadftalowego (MMPP). Jest to szczególnie istotne jeśli substratem jest związek zawierający inne wrażliwe na utlenianie grupy funkcyjne.
Inną znaną metodą otrzymywania laktonów steroidowych jest enzymatyczne utlenianie ketosteroidów. Znany jest sposób utlenienia 3a-hydroksy-5a-androstan-17-onu do 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu przez szczep z rodzaju Aspergillus tamarii KITA (A. C. Hunter, H. Khuenl-Brady, P. Barrett, H. T. Dodd, C. Dedi. J. Steroid Biochem. Mol. Biol. 2010,118,171-176).
W metodzie tej po 24 godzinach reakcji uzyskuje się produkt z wydajnością 53%. Taki sam lakton, ale z niższą wydajnością (13%) można otrzymać po 48 godzinach transformacji octanu 3a-hydroksy-5a-androstan-17-onu.
Przeprowadzenie procesu wytwarzania, będącego przedmiotem wynalazku, 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu, według opisanych dotychczas sposobów, wymaga żmudnego oczyszczania surowego produktu, zanieczyszczonego w znacznym stopniu powstającymi podczas reakcji innymi pochodnymi o podobnej strukturze.
Z 9% wydajnością uzyskano również 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-on w transformacji z wykorzystaniem rekombinowanej cyklopentadekanowej monooksygenazy z Pseudomonas sp. (E. Beneventi, G. Ottolina, G. Carrea, W. Panzeri, G. Fronza, P.C.K. Lau. J. Mol. Catal B: Enzym. 2009, 58, 164-168).
Przedmiotem wynalazku jest 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-on, otrzymany w wyniku badań prowadzonych w ramach projektu finansowanego przez Unię Europejską z Europejskiego Funduszu Rozwoju Regionalnego, Grant Nr POIG. 01.03.01-00-158/09.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2, na drodze mikrobiologicznego utlenienia typu Baeyera-Villigera, 3a-hydroksy-5a-androstan-17-onu (androsteronu), o wzorze 1.
Istota wynalazku polega na tym, że 3a-hydroksy-5a-androstan-17-on, o wzorze 1, przekształca się do 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2, za pomocą kultury szczepu Penicillium lanoso-coeruleum.
Korzystne jest, gdy proces transformacji prowadzi się wodną kulturą szczepu, przy ciągłym wstrząsaniu, w temperaturze 291-298 K.
Zasadniczą zaletą wynalazku jest otrzymanie 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu, jako jedynego produktu reakcji, z wydajnością 96%.
Postępując zgodnie z wynalazkiem, w wyniku działania układu enzymatycznego zawartego w komórkach grzyba Penicillium lanoso-coeruleum, 3a-hydroksy-5a-androstan-17-on przekształcany jest do 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu. Uzyskany w ten sposób produkt wydziela się z wodnej kultury mikroorganizmu, znanym sposobem przez ekstrakcję rozpuszczalnikiem organicznym.
Wynalazek jest bliżej objaśniony na przykładzie wykonania.
P r z y k ł a d.
Do kolby Erlenmajera o pojemności 300 cm3, w której znajduje się 100 cm3 sterylnej pożywki 3 zawierającej 3 g glukozy i 1 g aminobaku, wprowadza się 1 cm zawiesiny komórek Penicillium lanoso-coeruleum wzrastających przez dwa dni, na tym samym podłożu, przy stałym wstrząsaniu w temperaturze 291-298 K. Po kolejnych dwóch dniach wzrostu dodaje się 80 mg 3a-hydroksy-5a-androst3
-17-onu, o wzorze 1, rozpuszczonego w 1 cm3 acetonu. Transformację prowadzi się przy ciągłym
PL 219 262 B1 wstrząsaniu przez 60 godzin w warunkach, w których prowadzona jest hodowla mikroorganizmu. Następnie mieszaninę transformacyjną ekstrahuje się trzykrotnie chloroformem, osusza bezwodnym siarczanem magnezu i odparowuje rozpuszczalnik. Otrzymuje się 87 mg surowego produktu, który oczyszcza się chromatograficznie, używając jako eluentu mieszaniny heksan:aceton (3:1 v/v). Na tej drodze otrzymuje się 77 mg 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2, (wydajność 96%).
Uzyskany produkt charakteryzuje się następującymi danymi spektralnymi:
1H NMR: δ (ppm) w CDCI3: 0,73 (3H, s, I9-CH3); 1,28 (3H, s, I8-CH3); 4,05 (1H, q, J=3,0 Hz,
3β-Η).
13C-NMR: δ (ppm) w CDCI3: 172,0 (C-17); 83,4 (C-13); 66,2 (C-3); 53,0 (C-9); 46,3 (C-14); 39,3 (C-16); 38,4 (C-5); 37,9 (C-8); 36,0 (C-10); 35,5 (C-4); 31,9 (C-1); 30,5 (C-7); 28,9 (C-2); 28,6 (C-12); 28,1 (C-6); 21,5 (C-15); 20,1 (C-18); 19,7 (C-11); 11,0 (C-19).
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania 3a-hydroksy-17a-oksa-D-homo-5a-androstan-17-onu, o wzorze 2, na drodze mikrobiologicznego utlenienia typu Baeyera-Villigera, w którym jako substrat stosuje się 3a-hydroksy-5a-androstan-17-on, o wzorze 1, znamienny tym, że substrat przekształca się za pomocą systemu enzymatycznego szczepu z gatunku Penicillium lanoso-coeruleum.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się wodną kulturą szczepu przy ciągłym wstrząsaniu reagentów.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces biotransformacji substratu prowadzi się w temperaturze 291-298 K.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400941A PL219262B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 3α-hydroksy-17a -oksa-D-homo-5α-androstan-17-onu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL400941A PL219262B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 3α-hydroksy-17a -oksa-D-homo-5α-androstan-17-onu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL400941A1 PL400941A1 (pl) | 2013-05-27 |
| PL219262B1 true PL219262B1 (pl) | 2015-04-30 |
Family
ID=48522800
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL400941A PL219262B1 (pl) | 2012-09-27 | 2012-09-27 | Sposób wytwarzania 3α-hydroksy-17a -oksa-D-homo-5α-androstan-17-onu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL219262B1 (pl) |
-
2012
- 2012-09-27 PL PL400941A patent/PL219262B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL400941A1 (pl) | 2013-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chen et al. | Epigenetic modifier-induced biosynthesis of novel fusaric acid derivatives in endophytic fungi from Datura stramonium L. | |
| Norris et al. | Structural diversity and chemical synthesis of peroxide and peroxide-derived polyketide metabolites from marine sponges | |
| Chen et al. | Sorbiterrin A, a novel sorbicillin derivative with cholinesterase inhibition activity from the marine-derived fungus Penicillium terrestre | |
| CN106928068B (zh) | 一种四环二萜类异斯特维醇化合物及其制备方法与应用 | |
| PL219262B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3α-hydroksy-17a -oksa-D-homo-5α-androstan-17-onu | |
| Suzuki et al. | Conversions of deoxyradicinin to radicinin and of radicinin to 3-epi-radicinin in the phytopathogenic fungus Bipolaris coicis | |
| Poza et al. | Synthesis of a new cytotoxic cephalostatin/ritterazine analogue from hecogenin and 22-epi-hippuristanol | |
| Kimura et al. | Allos-hemicalyculin A, a photochemically converted calyculin from the marine sponge Discodermia calyx | |
| Vitor et al. | Straightforward synthesis of cytosporone analogs AMS35AA and AMS35BB | |
| Li et al. | Studies on Taxol biosynthesis: preparation of taxadiene-diol and triol derivatives by deoxygenation of taxusin | |
| PL239842B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| Dai et al. | Substrate specificity for the hydroxylation of polyoxygenated 4 (20), 11-taxadienes by Ginkgo cell suspension cultures | |
| PL218586B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3β-hydroksy-17a-oksa-<sub>D</sub>-homo-androst-5-en-17-onu | |
| Yoda et al. | Asymmetric synthesis of the new marine epoxy lipid,(6S, 7S, 9S, 10S)-6, 9-epoxynonadec-18-ene-7, 10-diol | |
| PL246161B1 (pl) | Sposób wytwarzania 19-nortestololaktonu | |
| PL212716B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3e-hydroksy-17a-oxa-D-homo-5a-androst-17-onu | |
| Fraga et al. | Microbial transformation of the diterpene 7-epi-foliol by Fusarium fujikuroi | |
| Fraga et al. | Microbiological transformation of an ent-pimaradiene hydrocarbon by Gibberella fujikuroi | |
| PL212016B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| Goulart Stollmaier | Enzymatic Studies of Bromocyclohexadienediols & Semi-synthesis of Narciclasine Analogues | |
| de Oliveira et al. | Unexpected formation of a chiral δ-lactone by reduction of the 1, 3-dicarbonylic cyclopentanoid derivatives | |
| PL212045B1 (pl) | Sposób wytwarzania testololaktonu (17a-oxa-D-homo-androst-4-en-3,17-dionu) | |
| Nighat et al. | Lipase catalyzed regioselective hydrolysis of Crotepoxide isolated from Piper cubeb Cass DC | |
| PL219992B1 (pl) | Sposób wytwarzania 3ß,7ß-dihydroksy-5α-androst-17-onu | |
| Wincza et al. | Chemical and microbiological oxidation of (−)-cis-carane-4-one leading to chiral compounds and evaluation of their antifeedant activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20141020 |