PL238778B1 - Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworu trzustki - Google Patents
Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworu trzustki Download PDFInfo
- Publication number
- PL238778B1 PL238778B1 PL419611A PL41961116A PL238778B1 PL 238778 B1 PL238778 B1 PL 238778B1 PL 419611 A PL419611 A PL 419611A PL 41961116 A PL41961116 A PL 41961116A PL 238778 B1 PL238778 B1 PL 238778B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pancreatic cancer
- application
- tyrosyl
- lys
- amino acid
- Prior art date
Links
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 20
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 9
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- FPEUQUOHQKPDQD-SFCIGQENSA-N (2S)-2-amino-N-[(2R)-1-[1-[3-[1-[(2S)-2-amino-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]prop-2-enyl]piperazin-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)C1N(CCNC1)CC=CC1(CC=CC=C1)C([C@@H](N)CC1=CNC2=CC=CC=C12)=O FPEUQUOHQKPDQD-SFCIGQENSA-N 0.000 claims description 5
- RHKBFZSHQYVKRM-ANHHICDQSA-N (2S)-2-amino-N-[(2R)-1-[1-[3-[1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]prop-2-enyl]piperazin-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)C1N(CCNC1)CC=CC1(CC=CC=C1)C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O RHKBFZSHQYVKRM-ANHHICDQSA-N 0.000 claims description 5
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 4
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 claims description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 2
- 238000009099 neoadjuvant therapy Methods 0.000 claims description 2
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 claims description 2
- 229940096978 oral tablet Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims 1
- -1 D-Tre Chemical compound 0.000 abstract description 10
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 2
- 150000008575 L-amino acids Chemical group 0.000 abstract 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-Serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- 150000008574 D-amino acids Chemical class 0.000 abstract 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N D-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 abstract 1
- WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N D-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-GSVOUGTGSA-N 0.000 abstract 1
- ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N D-leucine Chemical compound CC(C)C[C@@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N D-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-SCSAIBSYSA-N 0.000 abstract 1
- 108010016626 Dipeptides Chemical group 0.000 abstract 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 abstract 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 abstract 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 abstract 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 7
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 7
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 3
- WYRDVBCAORLSRO-HCWSKCQFSA-N [[(2r,3s,4r,5s)-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-5-fluoro-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@@]1(F)N1C(=O)NC(=O)C=C1 WYRDVBCAORLSRO-HCWSKCQFSA-N 0.000 description 3
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N proguanil Chemical compound CC(C)\N=C(/N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 SSOLNOMRVKKSON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- YJQYOLUZFBNTBP-LDOOBFTMSA-N (2S)-2-amino-3-phenyl-1-[1-[(E)-3-phenylprop-2-enyl]piperazin-2-yl]propan-1-one Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)C1N(CCNC1)C\C=C\C1=CC=CC=C1 YJQYOLUZFBNTBP-LDOOBFTMSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010058566 130-nm albumin-bound paclitaxel Proteins 0.000 description 2
- APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 4-[5-[3-(carboxymethoxy)phenyl]-3-(4,5-dimethyl-1,3-thiazol-2-yl)tetrazol-3-ium-2-yl]benzenesulfonate Chemical compound S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=C(OCC(O)=O)C=CC=2)=NN1C1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 APRZHQXAAWPYHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L folfirinox Chemical compound [Pt+4].[O-]C(=O)C([O-])=O.[NH-][C@H]1CCCC[C@@H]1[NH-].FC1=CNC(=O)NC1=O.C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 PJZDLZXMGBOJRF-CXOZILEQSA-L 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 125000002480 thymidyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- CEBDGINSBHHORR-BHRRHCADSA-N (2S)-2-amino-N-[(2R,3S)-1-[1-[3-[1-[(2S)-2-amino-3-phenylpropanoyl]cyclohexa-2,4-dien-1-yl]prop-2-enyl]piperazin-2-yl]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-3-(4-hydroxyphenyl)propanamide Chemical compound N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@H]([C@@H](O)C)C(=O)C1N(CCNC1)CC=CC1(CC=CC=C1)C([C@@H](N)CC1=CC=CC=C1)=O CEBDGINSBHHORR-BHRRHCADSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-[chloro(diphenyl)methyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(Cl)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JFLSOKIMYBSASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 2'‐deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-SHYZEUOFSA-N 0.000 description 1
- FHYNZKLNCPUNEU-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]-3-[(4-hydroxyphenyl)methyl]oxolan-2-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1CC1C(=O)OCC1CC1=CC=C(O)C(O)=C1 FHYNZKLNCPUNEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 101100067974 Arabidopsis thaliana POP2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108091060290 Chromatid Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N Deoxycytidine Natural products O=C1N=C(N)C=CN1C1OC(CO)C(O)C1 CKTSBUTUHBMZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101100118549 Homo sapiens EGFR gene Proteins 0.000 description 1
- 101500025419 Homo sapiens Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 101100123851 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) HER1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 108010033394 biphalin Proteins 0.000 description 1
- DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N biphalin Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NNC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 DESSEGDLRYOPTJ-VRANXALZSA-N 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 210000004756 chromatid Anatomy 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N fentanyl Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 PJMPHNIQZUBGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 208000024963 hair loss Diseases 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 229940116978 human epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000025090 microtubule depolymerization Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000021616 negative regulation of cell division Effects 0.000 description 1
- GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N nepidermin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(C)C)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GVUGOAYIVIDWIO-UFWWTJHBSA-N 0.000 description 1
- 229940127073 nucleoside analogue Drugs 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002638 palliative care Methods 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Przedmiotem zgłoszenia są peptydomimetyki. Jednym ze związków przedstawionym w zgłoszeniu jest związek o wzorze ogólnym przedstawionym na rysunku, gdzie: R1 oznacza łańcuch boczny D-aminokwasu wybranego spośród: D-Ala, D-Tre, D-Ser, D-Met, D-Leu, D-Glu, D-Asp, D-Lys lub D-Arg, R2 oznacza nic albo resztę L-aminokwasową wybraną spośród Gly lub Lys albo resztę dipeptydową L-Gly-L-Lys, R3 oznacza resztę L-aminokwasową wybraną spośród: Phe lub Trp, R4 oznacza nic albo resztę L-aminokwasową Lys, R5 oznacza liniowy nasycony lub nienasycony łańcuch węglowodorowy o wzorze ogólnym CnHm, gdzie n jest liczbą całkowitą od 1 do 4, natomiast m jest parzystą liczbą całkowitą od 2 do 10. R6-10 oznaczają niezależnie podstawnik wybrany spośród: wodorowego, hydroksylowego, metylowego, formylowego, karboksylowego, metoksykarbonylowego, karbamoilowego, cyjanowego, aminowego, metyloaminowego, dimetyloaminowego, jodkowego, fluorkowego, nitrowego lub sulfonowego. Zgłoszenie obejmuje też zastosowanie przedmiotowych związków w terapii nowotworów trzustki. Opisane w zgłoszeniu związki wykazują efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworu trzustki, i nadają się do podawania różnymi drogami, zwłaszcza przez układ pokarmowy, w postaci tabletek, wlewów, zastrzyków lub implantów.
Description
Opis wynalazku
Przedmiot wynalazku stanowią analogi peptydomimetyków nadające się do stosowania w terapii nowotworów trzustki. Opisane związki wykazują efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworu trzustki, i nadają się do podawania różnymi drogami, zwłaszcza przez układ pokarmowy, w postaci tabletek, wlewów, zastrzyków lub implantów, w leczeniu i wspomaganiu terapii nowotworu trzustki.
Stan techniki
Przewodowy gruczolakorak trzustki (Pancreatic ductal adenocarinoma; PDAC) jest nowotworem złośliwym charakteryzującym się złym rokowaniem, nawet przy wczesnym jego rozpoznaniu. Obecnie PDAC znajduje się na 7 miejscu jeśli chodzi o zgony spowodowane nowotworem. Przewiduje się, że liczba zachorowań na PDAC wzrośnie najbliższych latach. [Conroy T, Bachet JB, Ayav A et al. European Journal of Cancer 2016; 57: 10-22]. Obecnie stosowana chemioterapia, wykorzystuje leki takie jak gemcytabina, abraxane (nab-paklitaksel), 5-fluorouracyl, erlotynib czy terapię skojarzoną FOLFIRINOX. W leczeniu przerzutowego raka trzustki (nieoperacyjny) nowym standardem staje się nab-paklitaksel w skojarzeniu z gemcytabiną. Chemioterapia niesie za sobą duże ryzyko skutków ubocznych, takich jak: utrata włosów, mdłości, wymioty czy osłabienie. W obecnym czasie często stosuje się skojarzone metody leczenia, łączone są ze sobą różne rodzaje chemioterapii, a także chemioterapia z innymi metodami leczenia.
Część pacjentów otrzymuje chemioterapię po operacji chirurgicznej, aby wyeliminować komórki rakowe pozostałe po zabiegu (terapia adiuwantowa). W najgorzej rokujących przypadkach, (nieoperacyjny rak trzustki chemioterapię stosuję się w leczeniu paliatywnym mającym poprawić komfort życia pacjenta).
Gemcytabina jest analogiem nukloezydowym, który ze względu na podobieństwo do 2’-deoksycytydyny wbudowuje się zamiast niej do DNA. Skutkiem tego jest zaburzenie syntezy nici DNA i śmierć komórki. Jest to najczęściej zalecany chemioterapeutyk w leczeniu raka trzustki.
Abraxane składa się z cząsteczek leku paklitakselu związanego z albuminami. Paklitaksel działa antymitotyczne, hamując depolimeryzację mikrotubul, co uniemożliwia prawidłowe rozdzielenie chromatyd siostrzanych podczas podziału komórki. Wskutek zaburzenia mitozy następuje śmierć komórki.
5-fluorouracyl jest to fluorowana pochodna pirymidyny. 5-fluorouracyl jest przekształcany w komórce do biologicznie czynnych metabolitów: fosfodeoksyrybonukleotyd (5-dUMP) i trifosforan fluorourydyny (FUTP). 5-dUMP blokuje syntetazę tymidylową, a tym samym wytwarzanie kwasu tymidylowego, budulca DNA. FUTP wbudowuje się do RNA i blokuje fosfatazę uracylową, w wyniku czego powstaje RNA o nieprawidłowej budowie. Zaburzona synteza DNA i RNA, prowadzi do uszkodzenia i śmierci komórek.
Erlotynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora typu I dla ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR lub HER1). Silnie hamuje fosforylację EGFR wewnątrz komórki, co prowadzi do zahamowania podziałów komórki i/lub jej śmierci.
FOLIFIRINOX jest terapią polegającą na jednoczesnym zastosowaniu czterech chemioterapeutyków - kwasu folinowego (FOL), 5-fluorouracylu (F), irynotekanu (IRIN) oraz oksaliplatyny (OX).
Niestety gemcytabina oraz abraxane charakteryzują się niską skutecznością oraz uciążliwymi dla pacjenta efektami ubocznymi, szczególnie FOLFIRINOX będący potencjalną mieszanką silnie toksycznych związków [Conroy T, Desseigne F, Ychou M et ah, The New England Journal of Medicine 2011; 364: 1817-1825]. Dodatkowo, w ostatnich latach obserwuje się zwiększoną liczbę przypadków oporności na gemcytabinę [Xie J, JiaY, Genes & Diseases 2015; 2(4): 299-306].
Dlatego konieczne jest dostarczenie związków, które nadawałyby się do leczenia i/lub zapobiegania raka trzustki. Nieoczekiwanie cel ten został osiągnięty w niniejszym wynalazku.
Istota wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest związek wybrany spośród: L-tyrozylo-D-alanylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny lub L-tyrozylo-D-alanylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny.
Kolejnym przedmiotem wynalazku jest związek wybrany spośród: L-tyrozylo-D-alanylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny lub L-tyrozylo-D-alanylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu nowotworu trzustki.
PL 238 778 B1
Korzystnie, związek do stosowania według wynalazku jest stosowany w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, iniekcyjnego lub dożylnego. Korzystnie, w postaci doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego lub zastrzyku do iniekcji guza i jego okolic.
Korzystnie, związek do stosowania według wynalazku jest stosowany w postaci wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, zwłaszcza zawierającej dodatkowo opioid o działaniu przeciwbólowym i/lub lek przeciwnowotworowy.
Korzystnie, związek do stosowania według wynalazku jest przeznaczony do stosowania w klasycznej chemioterapii raka trzustki prowadzonej przedoperacyjnie (terapia neo-adiuwantowa) lub pooperacyjnie (terapia adiuwantowa).
Szczegółowy opis wynalazku
Ogólnie, wynalazek dotyczy peptydomimetyków nadających się do stosowania w leczeniu i profilaktyce nowotworów trzustki.
Podczas poszukiwania nowych peptydomimetyków opioidów, które powinny wykazywać wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych, szczególnie receptorów opioidowych mu, a jednocześnie działać jako antagonista wobec leków opioidowych, takich jak morfina, fentanyl lub peptydów opioidowych, takich jak enkefalina lub bifalina, nieoczekiwanie okazało się, że uzyskane peptydowe analogi opioidów wykazują również działanie cytotoksyczne w stosunku do komórek nowotworowych trzustki. Działanie to przejawia się zarówno poprzez efekt cytostatyczny i uśmiercanie komórek nowotworowych jak też poprzez rozluźnienie struktur guza i ułatwianie wnikania innych substancji czynnych do wewnątrz guza.
Poniższe przykłady ilustrują efekt cytostatyczny i cytotoksyczny w stosunku do komórek nowotworu trzustki wywoływany zgodnie z wynalazkiem.
Peptydomimetyki według wynalazku mogą być uzyskane metodami znanymi ze stanu techniki, w szczególności sposobem opisanym w treści polskiego zgłoszenia patentowego numer P.402324. Podane poniżej opisy syntezy przykładowych peptydomimetyków mogą być łatwo zaadoptowane przez specjalistę do uzyskiwania dowolnego związku według wynalazku.
a) chlorowodorek tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamonylopiperazyny
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Ala-Gly, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol.
Jako czysty produkt izolowano chlorowodorek tyrozylo-D-alanylo-glicylo-cynamonylopiperazyny.
b) chlorowodorek tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamonylopiperazyny
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Thr-Gly-Phe, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol. Jako czysty produkt izolowano chlorowodorek tyrozylo-D-treonylo-glicylo-fenyloalanylo-cynamonylopiperazyny (określanego jako peptydomimetyk 2).
c) dichlorowodorek tyrozylo-D-arginylo-cynamonylopiperazyny
Trans-1-cynamonylo piperazynę acylowano t-Boc-Tyr-D-Arg, przy użyciu N,N-dicykloheksylokarbodiimidu za pomocą metody sprzęgania N-hydroksysukcynimidu w roztworze N,N-dimetyloformamidu. Po odsączeniu N,N'-dicykloheksylomocznika, surowy produkt pośredni został wytrącony wodą. Osad przemywano trzy razy wodą i wysuszono. T-butyloksykarbonylową grupę ochronną usunięto z użyciem 5% chlorowodoru w octanie etylu. Surowy produkt końcowy w postaci soli (chlorowodorku) wytrącano eterem etylowym. Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnej HPLC w układzie gradientu 0,5% kwas solny/etanol. Jako czysty produkt izolowano dichlorowodorek tyrozylo-D-arginylo-cynamonylopiperazyny.
Analogicznie mogą być uzyskane szczególnie korzystne związki według wynalazku wybrane spo śród:
PL 238 778 B1
L-tyrozylo-D-alanylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny, L-tyrozylo-D-alanylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny, L-tyrozylo-D-treonylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny lub L-tyrozylo-D-treonylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny.
Wyżej wymienione związki otrzymuje się najpierw poprzez syntezę Boc-L-Tyr-D-Ala lub Boc-L-Tyr-D-Thr przy zastosowaniu żywicy 2-chlorotritylowej, gdzie wykorzystuje się Fmoc-zabezpieczone aminokwasy i metodę HATU/DIPEA w trakcie sprzęgania oraz 20% piperydynę w DMF w trakcie zdejmowania grup ochronnych. Po zdjęciu z żywicy za pomocą mieszaniny AcO:TFE:DCM, otrzymane produkty wykorzystuje się do zacylowania fenylalanylo-trans-1-cynamylopiperazyny oraz tryptofylo-trans-1-cynamylopiperazyny wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Grupa t-butyloksykarbonylowa usuwana jest za pomocą TFA:DCM.
P r z y k ł a d 1
Fenylalanylo-trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Boc-Tyr-D-Ala wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCO3 i oddzielony od mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientowym woda/metanol z dodatkiem 0.1% kwasu trifluorooctowego. Przeciwjon wymieniono na Cl- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex.
Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-alanylo-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny (zwany dalej TyrDAlaPheCyn) przetestowano na linii komórkowej ludzkiego raka trzustki CFPAC-1 przyrównując do komercyjnych leków gemcytabiny (gem) oraz 5-fluorouracylu (5FU). Komórki hodowano na pożywce IMDM z dodatkiem 10% (v/v) h.i. FBS, 2 mM L-glutaminy i 1% (v/v) penicyliny-streptomycyny w 37°C w wilgotnej atmosferze przy 5% CO2. Komórki wysiano na 96 dołkowej płytce (3x103 komórek/dołek) i inkubowano przez 24 h (37°C, 5% CO2) w medium hodowlanym. Następnie do dołków dodano TyrDAlaPheCyn, gem oraz 5FU w roztworze 5% DMSO w stężeniach 0 (5% DMSO); 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1 mM w dołkach i inkubowano 24h (37°C, 5% CO2). Żywotność komórek oznaczano za pomocą testu kolorymetrycznego MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium). Do każdego dołka dodano 20 μ! odczynnika i inkubowano w tych samych warunkach przez kolejną godzinę. Intensywność absorbancji odczytano przy 490 nm. Stwierdzono, iż przy stężeniach 0,01-0,1 mM związek wykazuje zbliżone działanie do gem i 5FU. Natomiast w wyższych stężeniach wykazuje nawet 4-krotnie silniejsze działanie niż substancje komercyjne.
Na fig. 1 zaprezentowano wykres żywotności (%) komórek ludzkich raka trzustki CFPAC-1 względem stężeń stosowanych związków po 24h inkubacji.
P r z y k ł a d 2
Tryptofylo-Trans-1-cynamylopiperazyna została zacylowana za pomocą t-Boc-Tyr-D-Ala wykorzystując metodę TBTU/DIPEA. Produkt reakcji został wytrącony 10% NaHCO3 i oddzielony od mieszaniny poreakcyjnej za pomocą filtracji. Osad został przemyty 3-krotnie wodą do momentu uzyskania neutralnego pH przesączu. Grupa t-butyloksykarbonylowa usunięta została za pomocą TFA:DCM (1:1). Surowy produkt oczyszczono za pomocą preparatywnego systemu HPLC w układzie gradientowym woda/metanol z dodatkiem 0.1% kwasu trifluorooctowego. Przeciwjon wymieniono na Cl- za pomocą żywicy jonowymiennej Dowex.
Oczyszczony produkt hydrochlorek tyrozylo-D-alanylo-tryptofylo-cynamylopiperazyny (zwany dalej TyrDAlaTrpCyn) przetestowano na linii komórkowej ludzkiego raka trzustki CFPAC-1 przyrównując do komercyjnych leków gemcytabiny (gem) oraz 5-fluorouracylu (5FU). Komórki hodowano na pożywce DMDM z dodatkiem 10% (v/v) h.i. FBS, 2 mM L-glutaminy i 1% (v/v) penicyliny-streptomycyny w 37°C w wilgotnej atmosferze przy 5% CO2. Komórki wysiano na 96 dołkowej płytce (3x103 komórek/dołek) i inkubowano przez 24h (37°C, 5% CO2) w medium hodowlanym. Następnie do dołków dodano TyrDTrpPheCyn, gem oraz 5FU w roztworze 5% DMSO w stężeniach 0 (5% DMSO); 0,01; 0,05; 0,1; 0,5; 1 mM w dołkach i inkubowano 24h (37°C, 5% CO2). Żywotność komórek oznaczano za pomocą testu kolorymetrycznego MTS (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfophenyl)-2H-tetrazolium). Do każdego dołka dodano 20 μ! odczynnika i inkubowano w tych samych warunkach przez kolejną godzinę. Intensywność absorbancji odczytano przy 490 nm. Stwierdzono iż przy stężeniach 0,01-0,1 mM związek wykazuje zbliżone działanie do gem i 5FU. Natomiast w wyższych stężeniach wykazuje nawet 4-krotnie silniejsze działanie niż substancje komercyjne.
PL 238 778 B1
Na fig. 2 zaprezentowano wykres żywotności (%) komórek ludzkich raka trzustki PANC-1 względem stężeń stosowanych związków po 24h inkubacji.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Związek wybrany spośród:L-tyrozylo-D-alanylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny lub L-tyrozylo-D-alanylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny.
- 2. Związek wybrany spośród:L-tyrozylo-D-alanylo-L-fenyloalanylo-cynamylopiperazyny lub L-tyrozylo-D-alanylo-L-tryptofylo-cynamylopiperazyny do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu nowotworowi trzustki.
- 3. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest stosowany w postaci przeznaczonej do podawania doustnego, iniekcyjnego lub dożylnego.
- 4. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest stosowany w postaci doustnej tabletki do podawania bezpośrednio do układu pokarmowego lub wlewu dożylnego do podawania obwodowego lub zastrzyku do iniekcji guza i jego okolic.
- 5. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest stosowany w postaci wielolekowej kompozycji farmaceutycznej, korzystnie zawierającej dodatkowo opioid o działaniu przeciwbólowym lub/i lek przeciwnowotworowy.
- 6. Związek do stosowania według zastrz. 2, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w klasycznej chemioterapii raka trzustki prowadzonej przedoperacyjnie (terapia neo-adiuwantowa) lub pooperacyjnie (terapia adiuwantowa).
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419611A PL238778B1 (pl) | 2016-11-28 | 2016-11-28 | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworu trzustki |
| EP17872975.2A EP3544622A4 (en) | 2016-11-28 | 2017-11-28 | PEPTIDOMIMETICS AND THEIR THERAPEUTIC USE |
| US16/464,532 US20190375787A1 (en) | 2016-11-28 | 2017-11-28 | Peptidomimetics and their use in therapy |
| PCT/PL2017/050057 WO2018097741A1 (en) | 2016-11-28 | 2017-11-28 | Peptidomimetics and their use in therapy |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL419611A PL238778B1 (pl) | 2016-11-28 | 2016-11-28 | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworu trzustki |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL419611A1 PL419611A1 (pl) | 2018-06-04 |
| PL238778B1 true PL238778B1 (pl) | 2021-10-04 |
Family
ID=62223385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL419611A PL238778B1 (pl) | 2016-11-28 | 2016-11-28 | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworu trzustki |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL238778B1 (pl) |
-
2016
- 2016-11-28 PL PL419611A patent/PL238778B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL419611A1 (pl) | 2018-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1957516B1 (en) | Alfa-helix mimetics and method relating to the treatment of cancer stem cells | |
| TWI822827B (zh) | IL-2Rγc配體、包含IL-2Rγc配體的化合物及其用途 | |
| ES2887148T3 (es) | Agente terapéutico contra el cáncer de vías biliares | |
| CN102741269B (zh) | Gadd45β靶向剂 | |
| US20200283503A1 (en) | Cd44v6-derived cyclic peptides for treating cancers and angiogenesis related diseases | |
| EP0991658B1 (en) | Dolastatin 15 derivatives | |
| BR112016004889B1 (pt) | Derivados de 1,2,4-oxadiazol como imunomoduladores | |
| TWI399206B (zh) | 抗腫瘤劑 | |
| Faircloth et al. | Kahalalide F and ES285: potent anticancer agents from marine molluscs | |
| WO2008127659A2 (en) | Combination therapy for cancer | |
| JP7475731B2 (ja) | カンナビノイドプロドラッグ化合物 | |
| CN104592356A (zh) | 一种抗肿瘤肽变体nc5及其应用 | |
| PL238778B1 (pl) | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworu trzustki | |
| US20190375787A1 (en) | Peptidomimetics and their use in therapy | |
| CN103619331A (zh) | 抗癌治疗剂 | |
| JP7223502B2 (ja) | 医薬組成物 | |
| US20110275648A1 (en) | Flurbiprofen analogs and methods of use in treating cancer | |
| US20210269482A1 (en) | Peptoid-peptide macrocycles, pharmaceutical compositions and methods of using the same | |
| PL238779B1 (pl) | Peptydomimetyki i ich zastosowanie w terapii nowotworowej jelit oraz w zapewnieniu ich prawidłowej perystaltyki | |
| WO2015069766A1 (en) | Dupa-indenoisoquinoline conjugates | |
| CN104592353A (zh) | 一种抗肿瘤肽变体nc2及其应用 | |
| US11319311B2 (en) | Crystalline forms of Actinomycin D for treatment of cancer | |
| AU1192597A (en) | Antineoplastic peptides | |
| CN104672303A (zh) | 一种抗肿瘤肽变体nc6及其应用 | |
| CN104672304A (zh) | 一种抗肿瘤肽变体nc7及其应用 |