PL233287B1 - Granulat zawierający związek maślanu, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanie - Google Patents
Granulat zawierający związek maślanu, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanieInfo
- Publication number
- PL233287B1 PL233287B1 PL418295A PL41829516A PL233287B1 PL 233287 B1 PL233287 B1 PL 233287B1 PL 418295 A PL418295 A PL 418295A PL 41829516 A PL41829516 A PL 41829516A PL 233287 B1 PL233287 B1 PL 233287B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- butyrate
- granulate
- weight
- acylglycerols
- sample
- Prior art date
Links
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 130
- 239000008187 granular material Substances 0.000 title claims description 76
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 34
- -1 butyrate compound Chemical class 0.000 title claims description 27
- 150000002759 monoacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 70
- MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M sodium butyrate Chemical compound [Na+].CCCC([O-])=O MFBOGIVSZKQAPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 70
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 32
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 32
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 32
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 29
- 150000001982 diacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 24
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 13
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 11
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 claims description 11
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 claims description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 8
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 8
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 7
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 6
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 5
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 5
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 claims description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 4
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 3
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 claims description 3
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 206010052360 Colorectal adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000003708 ampul Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 51
- 239000000047 product Substances 0.000 description 30
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 21
- 235000021391 short chain fatty acids Nutrition 0.000 description 16
- 150000004666 short chain fatty acids Chemical class 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 9
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 9
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 9
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 9
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 9
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 8
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 8
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 7
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 6
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 229940092738 beeswax Drugs 0.000 description 5
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 5
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 5
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 150000004667 medium chain fatty acids Chemical class 0.000 description 5
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 4
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 101710130006 Beta-glucanase Proteins 0.000 description 2
- 108010059892 Cellulase Proteins 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710121765 Endo-1,4-beta-xylanase Proteins 0.000 description 2
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N Lauric acid monoglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO ARIWANIATODDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 2
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 2
- 108010059820 Polygalacturonase Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940106157 cellulase Drugs 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000000741 diarrhetic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 108010093305 exopolygalacturonase Proteins 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 2
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 2
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 2
- 108700025694 p53 Genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000009103 reabsorption Effects 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001228 trophic effect Effects 0.000 description 2
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010004016 Bacterial diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 102100030099 Chloride anion exchanger Human genes 0.000 description 1
- 108010004103 Chylomicrons Proteins 0.000 description 1
- 206010048832 Colon adenoma Diseases 0.000 description 1
- 208000001739 Congenital chloride diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000005156 Dehydration Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001653 FEMA 3120 Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000727806 Homo sapiens Chloride anion exchanger Proteins 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 108010083687 Ion Pumps Proteins 0.000 description 1
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 1
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 1
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229920000294 Resistant starch Polymers 0.000 description 1
- 206010049416 Short-bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010051511 Viral diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 235000004552 Yucca aloifolia Nutrition 0.000 description 1
- 235000012044 Yucca brevifolia Nutrition 0.000 description 1
- 244000149006 Yucca filamentosa Species 0.000 description 1
- 235000017049 Yucca glauca Nutrition 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019631 acid taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000004900 autophagic degradation Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000001628 butyrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O PASHVRUKOFIRIK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L calcium;(2s,3s,4s,5s,6r)-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxy-6-[(2r,3s,4r,5s,6r)-2-carboxylato-4,5,6-trihydroxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].O[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H](C([O-])=O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O2)C([O-])=O)O)[C@H](C(O)=O)O1 OKHHGHGGPDJQHR-YMOPUZKJSA-L 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000004736 colon carcinogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000416 hydrocolloid Substances 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001096 hypoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000010661 induction of programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 208000028755 loss of height Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000008184 oral solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 1
- 230000002572 peristaltic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 235000021254 resistant starch Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- LZVYNLMVULUBRE-UHFFFAOYSA-M sodium;butanoate;butanoic acid Chemical compound [Na+].CCCC(O)=O.CCCC([O-])=O LZVYNLMVULUBRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
- 238000004804 winding Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Krótkołańcuchowe kwasy tłuszczowe (SCFA - short-chain fatty acids) są głównym produktem końcowym fermentacji bakteryjnej, oraz głównym źródłem anionów w jelicie grubym człowieka i ssaków. Należą do nich: kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas mlekowy, kwas mrówkowy, kwas Walerianowy, kwas bursztynowy, kwas kapronowy i inne. W jelicie grubym ssaków octan, propionian i maślan stanowią 83% wszystkich SCFA (Nyman i wsp., 1982; Demigne i wsp., 1985; Rechkemmer i wsp., 1988). Całkowite stężenie SCFA w świetle jelita waha się od 60 do 150 mmol/kg, przy zachowanych proporcjach poszczególnych kwasów (60 : 25 : 15, octan : propionian : maślan). Stężenie kwasu masłowego w jelicie wykazuje znaczne wahania w porównaniu ze stężeniami innych kwasów. SCFA są szybko wchłaniane w jelicie grubym, gdzie stymulują wchłanianie zwrotne wody i sodu. Są metabolizowane w nabłonku jelita, wątrobie i mięśniach, w nieznacznych ilościach wydalane z kałem, nieobecne w moczu. Jednym z najsilniejszych efektów SCFA jest ich troficzne działanie na nabłonek jelitowy. Największą rolę pełni tu kwas masłowy, natomiast kwas octowy i propionowy wykazują słabsze działanie (Salminen i wsp., 1998). Zapalenie błony śluzowej jelita cienkiego w przebiegu chemioterapii jest związane z apoptozą w kryptach jelitowych, która prowadzi do hipoplastycznego zaniku (atrofii) kosmków i utraty wysokości enterocytów (Keefe i wsp., 2000). Poza efektem troficznym SCFA odgrywają istotną rolę w utrzymaniu pH i obronie błony śluzowej jelita przed inwazją mikroorganizmów.
W badaniach Galfi i wsp. (1990) świniom podawano dietę zawierającą 0,17% maślanu sodu. Dieta ta istotnie redukowała procentową proporcję bakterii z grupy coli w porównaniu do Lactobacillus (negatywna korelacja, p < 0,05) w jelicie biodrowym. Wyniki pracy dowodzą, że maślan sodu powoduje wzrost ilości korzystnych dla gospodarza bakterii Lactobacillius, ograniczając populację bakterii warunkowo chorobotwórczych.
Zaburzenia składu flory jelitowej uważane są też za przyczynę biegunek występujących w przebiegu antybiotykoterapii (Young i wsp., 2004). W ostatnich badaniach wykazano ścisły związek między obecnością biegunki związanej ze stosowaniem antybiotyku a obniżeniem w świetle jelita liczby bakterii produkujących maślan (Bartlett i wsp., 2002), co sugeruje znaczący udział maślanu w utrzymaniu prawidłowej funkcji jelit.
W badaniach klinicznych maślan sodu stosowany jest samodzielnie lub w połączeniu z propionianem i octanem, w postaci wlewek lub per os. Badania in vitro wykazały, że maślan działa najsilniej i w najniższym stężeniu spośród wszystkich SCFA. Maślan stosowany jest u pacjentów z zespołem krótkiego jelita (zaburzenia wchłaniania), po rozległych resekcjach jelita cienkiego (z powodu niedokrwienia lub zapalenia), podczas długotrwałego żywienia pozajelitowego i dojelitowego, a także po radioterapii w celu pobudzenia procesów adaptacyjnych w nabłonku jelita (Jeppesen i wsp., 2002, Thompson i wsp., 1996).
Mimo ograniczonej liczby randomizowanych badań oceniających efekty działania SCFA w przebiegu nieswoistych chorób zapalnych jelit, wielokrotnie obserwowano znaczne ograniczenie objawów choroby (Kanauchi i wsp., 2001; Kanauchi i wsp., 2002) i zmniejszenie nasilenia procesu zapalnego w jelicie w wyniku podawania maślanu, zarówno w przebiegu choroby Crohna, jak i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego (Galvez i wsp., 2005). Maślan silnie hamuje produkcję prozapalnej cytokiny IL-12 oraz TNF-alfa przez monocyty przy stymulacji bakteryjnej. Wykazano, iż przy stanach zapa lnych jelita jak np. w chorobie Crohna, IL-12 jest kluczową w inicjowaniu i utrzymywaniu stanu zapalenia, a neutralizacja IL-12 może powstrzymywać rozwój choroby (Seemann i wsp., 2000).
Pinto i wsp., (1994) badali wpływ SCFA u pacjentów (n = 19) z potwierdzonym histologicznie zapaleniem odbytnicy po radioterapii w przeciągu co najmniej 12 miesięcy. Badanie było randomizowane, prospektywne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby. Pacjentom podawano wlewki z SCFA (60 mmol/L octanu, 30 mmol/L propionianu i 40 mmol/L maślanu) lub placebo przez 5 tygodniu (pacjenci pozostawali pod kontrolą do 6 miesięcy). U pacjentów otrzymujących maślan zaobserwowano istotne polepszenie objawów klinicznych (mniej krwawień z odbytnicy) jak i w ocenie endoskopowej śluzówki.
Jedną z wielu fizjologicznych właściwości SCFA jest pobudzanie wchłaniania zwrotnego wody i sodu w jelicie (Binder i wsp., 1989; Holtug i wsp., 1992). W badaniach na modelach zwierzęcych i ludzkich liniach komórkowych wykazano, że mechanizm działania SCFA polega na pobudzaniu ekspresji białek i aktywności pompy jonowej Na+/H- kolonocytów. SCFA pełnią ważną rolę regulacyjną i ochronną w stanach biegunkowych o różnej etiologii. SCFA pełnią też ważne funkcje w przebiegu biegunek bakteryjnych i wirusowych, stymulując nabłonkowe mechanizmy obronne przez wpływ na re
PL 233 287 B1 ceptory typu Toll (Toll-like receptors), a także przez wpływ na produkcję interleukiny-10 (II-10) i interferonu gamma (IFN-gamma) oraz pobudzanie produkcji immunoglobulin IgA (Roller i wsp., 2004; Zapolska-Downar i wsp., 2004). W licznych badaniach wykazano, że biegunki obserwowane często w przebiegu długotrwałego żywienia dojelitowego są konsekwencją zmian atroficznych (zanikowych) śluzówki jelita i zaburzeń mikroflory - wynikających z niedoboru SCFA (Schneider i wsp., 2005 Schneider i wsp., 2000). Podobne obserwacje uzyskano w badaniach klinicznych u dzieci leczonych przewlekle dojelitowo w przebiegu choroby Crohna (Lionetti i wsp., 2005). Maślan przeciwdziała ostrym stanom odwodnienia, może być stosowany w długotrwałym leczeniu. Wykazano jego skuteczność w leczeniu wrodzonej biegunki chlorowej (congenital chloride diarrhea) (Cacani i wsp., 2004), dziedzicznego zaburzenia transportu elektrolitów w jelicie, które charakteryzuje się złym wchłanianiem Cl związanym z obniżoną aktywnością wymiennika jonów Cl /HCO3 .
W badaniach podstawowych na modelu zwierzęcym wykazano, że kwas masłowy zwiększa efektywność ruchów perystaltycznych przez poprawę kurczliwości mięśniówki gładkiej jelita grubego i regulację przekaźnictwa nerwowego, szczególnie w przypadku osłabionej perystaltyki, co zdarza się w przebiegu zaparć czynnościowych (Bajka i wsp., 2010). W innym podwójnie zaślepionym, randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu, w grupie 11 zdrowych ochotników, z aplanowano samodzielne aplikowanie wlewek doodbytniczych w następującym schemacie: zawierających 100 mmol/l kwasu masłowego w pierwszym tygodniu, 50 mmol/l kwasu masłowego w drugim tygodniu i placebo (sól fizjologiczną) w trzecim tygodniu. Na początku i na koniec każdego z okresów, za pomocą barometru umieszczonego w odbycie, oceniano nasilenie bólu, dyskomfort i pilność oddania gazów lub stolca. Zastosowanie kwasu masłowego w dawce 50 mmol/l skutkowało zmniejszeniem wskaźnika bólu o 23,9%, w dawce 100 mmol/l - o 42,1%, a wskaźnika dyskomfortu, odpowiednio o 44,2% i 69,0% przy ciśnieniu 4 mmHg. W podsumowaniu badania stwierdzono, że doodbytnicze podawanie kwasu masłowego prowadzi do zależnego od dawki zmniejszenia wrażliwości trzewnej, a ta ostatnia odgrywa kluczową rolę w zaburzeniach motoryki jelit (w tym zaparć czynnościowych), bólów brzucha lub dyskomfortu w obrębie jamy brzusznej (Vanhoutvin i wsp., 2009).
W innym badaniu oceniano skuteczność kwasu masłowego w zespole jelita nadwrażliwego (IBS), gdzie 50 pacjentom z IBS, podzielonym na dwie podgrupy: z dominującymi zaparciami i dominującymi biegunkami, podawano dawkę 1 g dziennie maślanu sodu w tabletkach dojelitowych. Postać IBS oraz skala nasilenia objawów były archiwizowane na początku i na końcu badania. Leczenie z zastosowaniem kwasu masłowego przyniosło ograniczenie objawów lub normalizację u 71% pacjentów z biegunkową postacią IBS i 16% pacjentów z zaparciową postacią IBS (p < 0,005) (Scarpellini i wsp., 2007). W badaniu Pozuelo i wsp. (2015) badano mikrobiom 113 pacjentów z IBS i 66 zdrowych osób. Próbki kału od uczestników badania pobierano dwukrotnie w odstępie miesięcznym. U pacjentów z IBS stwierdzono statystycznie znamienną mniejszą różnorodność bakteryjną, która wynikała z dużo mniejszej obfitości występowanie bakterii butyrogennych (p = 0,002, q < 0,06), szczególnie w grupie pacjentów z postaciami biegunkową i mieszaną IBS.
Maślan może indukować apoptozę w przeobrażonych i nieprzeobrażonych liniach komórkowych raka jelita grubego (Heruth i wsp., 1993; Hague i wsp., 1995), raka piersi (Mandal i wsp., 1996; Soldatenkov i wsp., 1998), wątroby (Wang i wsp., 1998), złośliwych linii komórek krwiotwórczych (Urbano i wsp., 1998; Buckley i wsp., 1996; Garcia-Bermejo i wsp., 1997), a także limfoblastach białaczkowych (Novogrodsky i wsp., 1983; Miller i wsp., 1987). Badania in vitro na komórkach pobranych z gruczolaków i nowotworów jelita grubego człowieka wykazały zdolność maślanu do indukcji apoptozy (Hague i wsp., 1993). Maślan sodu w stężeniu fizjologicznym indukował apoptozę w dwóch liniach komórkowych gruczolaków (RG-C2, AA-C1) i w komórkach nowotworowych (PC/J/W/F1). Ponieważ ucieczka przed indukcją programowanej śmierci komórki jest bardzo ważna w karcinogenezie okrężnicy, maślan może być istotnym regulatorem tego procesu, co z kolei wyjaśnia, dlaczego dieta bogata we włókno pokarmowe wydaje się zapobiegać nowotworom okrężnicy. Kluczowym było zrozumienie, które aspekty różnicowania się komórek i apoptozy są ze sobą związane i jakie geny kontrolują ten proces. Wykazano, że ekspresja genu p53 w ludzkich komórkach gruczolakoraka może stymulować rozległą apoptozę, ale udowodniono, że apotoza indukowana przez maślan jest niezależna od ścieżki genu p53 (Hague i wsp., 1993). W badaniu Zhang i wsp. (2016) na linii komórkowej ludzkich komórek raka jelita grubego (HCT-116 i HT-29), z wykorzystaniem maślanu sodu o stężeniu od 0,5-5 mM, wykazano, że maślan sodu hamuje wzrost wskazanych komórek nowotworowych, pobudza autofagię i śmierć komórek apoptotycznych, pokazując nowy możliwy mechanizm działania przeciwnowotworowego kwasu masłowego.
PL 233 287 B1
Kwas masłowy, kwas n-butanowy (CH3-CH2-CH2-COOH), to nasycony kwas karboksylowy, oleista ciecz o silnym zapachu kojarzonym z jełczeniem hydrolitycznym tłuszczu mlekowego (masła), o temperaturze wrzenia 163°C, mieszająca się z wodą i z alkoholem. Maślan sodu jest solą sodową kwasu masłowego charakteryzującą się stałym stanem skupienia, większą stabilnością cząsteczki i znacznie mniej przykrym zapachem niż kwas masłowy. W roztworze wodnym maślan sodu dysocjuje do kwasu masłowego w zależności od pH środowiska.
Z patentu PL 216 229 znana jest doustna stała postać dawkowania zawierająca maślan sodu, charakteryzująca się tym, że zawiera chroniony w matrycy triacyloglicerolowej z olejów roślinnych maślan sodu w ilości od 200 mg/g do 400 mg/g, korzystniej od 200 mg/g do 300 mg/g oraz ewentualnie dodatkowo krótkołańcuchowe kwasy organiczne w ilości od 0 mg/g do 100 mg/g, oraz ewentualnie ekstrakt z Yucca Schidigeri w ilości od 0 do 25 mg/g, przy czym macierz trójglicerydową w ilości do 1 g i ma postać mikrogranulatu oraz jego zastosowanie do wytwarzania środka leczniczego do leczenia stanów zapalnych i owrzodzeń jelit oraz w chorobie nowotworowej okrężnicy. Wspomniana postać mikrogranulatu powstaje w trakcie granulacji na mokro, przez co kompozycja jest narażona na mocny zapach kwasu masłowego i przez to ograniczoną możliwość przenoszenia większych ilości maślanu sodu w formie dawkowania. Co więcej, matryca formy oparta na triacyloglicerolach, otrzymana na skutek granulacji charakteryzuje się niewystarczającym stopniem uwalniania w jelicie grubym. Dalej, wysoka zawartość triacylogliceroli powoduje wysoką kaloryczność i trudności w trawieniu. Z patentu PL/EP 2352386 znany jest sposób wytwarzania związku kwasu n-masłowego w postaci mikrokapsułkowanej, obejmujący etapy, w których: dostarcza się materiał granulowany na bazie związku kwasu n-masłowego, miesza się materiał granulowany z matrycą o zawartości długołańcuchowych nasyconych kwasów tłuszczowych C14-C22 wynoszącej od 40% do 95%, ogrzewa się mieszaninę do temperatury przewyższającej temperaturę topnienia lipidowego składnika matrycy, rozpyla się mieszaninę w komorze chłodzącej o temperaturze niższej niż temperatura topnienia lipidowego składnika matrycy, tak, że ta ostatnia zestala się wokół materiału granulowanego, tworząc powłokę wymienionego materiału granulowanego, charakteryzujący się tym, że matryca zawiera środek mineralny w ilości od 1% do 20% w stosunku do matrycy, środek mineralny ma frakcję dihydratu siarczanu wapnia wyższą niż 50%. Mimo postępu w ilości dostarczanego maślanu sodu do dalszych odcinków przewodu pokarmowego nadal jest poszukiwana metoda, która pozwoli na doprowadzenie co najmniej 50% wyjściowej ilości maślanu sodu do jelita grubego i pozwoli na przenoszenie dużych ilości maślanu sodu bez konieczności stosowania dodatkowych środków eterycznych maskujących nieprzyjemny zapach wspomnianego związku. Ze zgłoszenia patentowego PL 397 234 znana jest metoda enkapsulacji na zimno polegająca na mieszaniu określonej frakcji trójglicerydów złożonej z nasyconych frakcji olejów pochodzenia roślinnego, bądź zwierzęcego lub syntetycznego z odmierzoną ilością substancji enkapsulowanej i następnie prasowaniu do odpowiedniej formy podawania. Sposób mimo możliwości inkapsulowania na zimno nie nadaje się do przenoszenia większej ilości maślanu sodu uwalnianego w jelicie grubym bez nieprzyjemnych efektów zapachowych. Co więcej wspomniana forma charakteryzuje się dużą kalorycznością.
Nadal więc poszukuje się wysoce homogennej kompozycji farmaceutycznej związku maślanu, korzystnie maślanu sodu, sposobu jej otrzymywania, jeszcze korzystniej dostarczającej duże ilości związku w jelicie grubym, tj. więcej niż 50% ilości związku obecnego w formie wyjściowej, liczonej wg zmodyfikowanej metody Boisena po etapie II i III, wytwarzanej w procesie niskoenergochłonnym, który prowadzi najkorzystniej do otrzymania produktu niskokalorycznego z akceptowalnym zapachem przy wysokich stężeniach wspomnianego związku. Nieoczekiwanie wspomniane problemy rozwiązał prezentowany wynalazek.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest granulat związku maślanu w matrycy acyloglicerolowej, przy czym granulat ten zawiera:
- związek maślanu, korzystnie maślan sodu, w ilości od 45 do 85% wagowych,
- acyloglicerole w ilości od 15 do 55% wagowych,
- farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze w ilości od 0 do 25% wagowych, w którym to granulacie acyloglicerole stanowią mieszaninę triacylogliceroli, diacylogliceroli i monoacylogliceroli albo mieszaninę triacylogliceroli i monoacylogliceroli. Podane powyżej zawartości procentowe oraz zawartości procentowe podane w niniejszym dokumencie odnoszą się do całkowitej masy granulatu. Ponadto określenie „zawiera” w kontekście niniejszego wynalazku należy rozumieć także jako obejmujące wariant „składa się”, zwłaszcza w aspekcie składu granulatu.
PL 233 287 B1
Określenie „acyloglicerole” jest w literaturze stosowane zamiennie z określeniami tłuszcze właściwe czy glicerydy i oznacza estry glicerolu z kwasami tłuszczowymi, patrz, np. http://www.iupac.org/goldbook/G02647.pdf. W zależności od liczby zestryfikowanych grup hydroksylowych glicerolu można rozróżnić: tri- (TAG), di- (DAG) i monoacyloglicerole (MAG).
W niniejszym wynalazku, korzystnie triacyloglicerole stanowią uwodorniony olej roślinny, korzystnie palmowy, diacyloglicerole stanowią olej diacyloglicerolowy, zaś monoacyloglicerolem jest monostearynian glicerolu i/lub monolaurynian glicerolu. Wszystkie powyższe substancje są dostępne w handlu. Mieszanina mono- i diacylogliceroli o odpowiedniej proporcji, która czyni ją użyteczną w kontekście wynalazku, znana jest również pod nazwą E-471.
W szczególnym wykonaniu powyższego przedmiotu wynalazku acyloglicerole stanowią mieszaninę triacylogliceroli, diacylogliceroli i monoacylogliceroli.
W innym szczególnym wykonaniu granulatu według wynalazku, acyloglicerole stanowią mieszaninę triacylogliceroli i monoacylogliceroli.
W innym wariancie powyższych wykonań, w acyloglicerolach obecnych w granulacie stosunek wagowy monoacylogliceroli i diacylogliceroli do triacylogliceroli albo monogliceroli do triacylogliceroli wynosi od 0,001 : 1 do 0,3 : 1.
W korzystnym wykonaniu granulat, jak określony powyżej, zawiera od 50 do 80% wagowych związku maślanu, korzystnie maślanu sodu. W najbardziej korzystnym wykonaniu granulat zawiera 80% wagowych maślanu sodu.
W kolejnym korzystnym wykonaniu wynalazku granulat, jak określony powyżej, zawiera od 15 do 50% wagowych acylogliceroli. W najbardziej korzystnym wykonaniu granulat zawiera 18% wagowych acylogliceroli.
Korzystnie, granulat według wynalazku zawiera farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze w ilości od 0,1 do 25% wagowych, a korzystnie od 0,1 do 23% wagowych. W tej postaci wykonania wynalazku dodatkowe substancje pomocnicze zawarte w granulacie stanowi wosk, korzystnie pszczeli lub karnauba w ilości od 0,1% do 3% wagowych i/lub sól kwasu alginowego, korzystnie sól sodowa lub sól metalu wielowartościowego, na przykład sól wapniowa, w ilości od 0,1% do 20% wagowych. Korzystny wpływ wosku na matrycę acyloglicerolową przejawia się przykładowo w zwiększeniu stopnia twardości uzyskiwanego granulatu, ale także w polepszeniu profilu uwalniania maślanu w pożądanym odcinku przewodu pokarmowego. Bardziej korzystnie substancję pomocniczą stanowi alginian sodu w ilości od 0,1 do 3% wagowych całkowitej masy granulatu.
Ewentualnie, jako dodatkowe hydrokoloidy można stosować karageniany, agar, chitozan, pektyny, żelatynę lub skrobię oporną RS w ilościach od 0,1% do 5% wagowych.
Farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze mogą również stanowić emulgatory o HLB od 1 do 10. Dodatek takich emulgatorów może być niekiedy korzystny, zwłaszcza przy mniejszej ilości zastosowanych mono- i/lub diacylogliceroli. Korzystnie jednak, takim dodatkowym emulgatorem jest kolejny monoacyloglicerol, jak np. monolaurynian glicerolu.
W korzystnym wykonaniu farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze zawarte w granulacie według wynalazku wybrane są spośród wosku, korzystnie pszczelego lub karnauba w ilości od 0,1% do 3% wagowych i soli kwasu alginowego, korzystnie alginianu sodu, w ilości od 0,1 do 20% wagowych, w stosunku do całkowitej masy granulatu. W najbardziej korzystnym wykonaniu granulat według wynalazku poza maślanem sodu i matrycą acyloglicerolową zawiera od 0,1 do 5%, w szczególności 2% wagowe alginianu sodu.
Granulat w korzystnym wykonaniu składa się z 50% wagowych maślanu sodu, 47 do 49,9% wagowych acylogliceroli oraz 0,1 do 3% wagowych alginianu sodu.
W innym korzystnym wykonaniu, granulat według wynalazku składa się z 80% wagowych maślanu sodu, 17 do 19,9% wagowych acylogliceroli oraz od 0,1 do 3% wagowych alginianu sodu.
Korzystna wielkość uziarnienia granulatu według wynalazku zawiera się w przedziale 0,3 do 1 mm, bardziej korzystnie od 0,6 do 0,8 mm. Pożądaną frakcję ziarna można uzyskać metodą przesiewania. Uzyskiwaną wielkość uziarnienia daje się w dużej mierze regulować wielkością szczeliny dyszy rozpryskującej podczas wytwarzania granulatu.
Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazk u jest sposób wytwarzania granulatu, jak określony powyżej, obejmujący mieszanie związku maślanu, korzystnie maślanu sodu, i farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, jeśli są obecne, ze stopionymi acyloglicerolami do uzyskania jednorodnej zawiesiny i rozpryskiwanie otrzymanej zawiesiny w komorze chłodzącej, z wytworzeniem granulatu.
PL 233 287 B1
W korzystnym wykonaniu powyższego sposobu, po uzyskaniu jednorodnej zawiesiny poddaje się ją dodatkowej dwustopniowej homogenizacji wysokociśnieniowej. Dwustopniowa homogenizacja polega na bardzo intensywnym mieszaniu zawiesiny pod zwiększonym ciśnieniem: na pierwszym stopniu przykładowo około 30 MPa, zaś na drugim stopniu homogenizacji przykładowo około 10 MPa. Dwustopniową homogenizację zawiesiny można przeprowadzić w razie konieczności dodatkowego ustabilizowania emulsji kilkukrotnie.
Aparatura użyteczna do przeprowadzenia sposobu według wynalazku jest konwencjonalna i znana fachowcom. Przykładowo, etap mieszania maślanu i ewentualnie substancji pomocniczych ze stopionymi acyloglicerolami prowadzi się w mieszalniku z płaszczem grzejnym, umożliwiającym ogr zanie mieszaniny do 70-90°C i jej skuteczne wymieszanie, rozpryskiwanie prowadzi się podając zawiesinę przez system ogrzewanych rurociągów i dyszę rozpryskową do komory chłodzącej z wymuszonym przepływem zimnego powietrza. Wytworzone zestalone granulki separuje się natomiast przykładowo przy pomocy cyklonu. Etap homogenizacji prowadzi się na przykład przy użyciu homogenizatora wysokociśnieniowego z ogrzewaniem.
Jeszcze innym przedmiotem niniejszego wynalazku jest jednostkowa doustna postać dawkowania wypełniona granulatem lub przygotowana z granulatu, jak określony powyżej.
Korzystnie, jednostkowa doustna postać dawkowania według wynalazku jest wybrana spośród kapsułki twardej, saszetki, saszetki typu stick, ampułki i tabletki, a bardziej korzystnie stanowi ją kapsułka twarda. W najbardziej korzystnym wykonaniu jednostkową postać dawkowania stanowi kapsułka twarda z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC).
W innym korzystnym wykonaniu niniejszego wynalazku, dawka związku maślanu, korzystnie maślanu sodu na jednostkową postać dawkowania zawiera się w zakresie od 100 do 400 mg, a korzystnie wynosi 150 mg albo 300 mg.
Jednostkowe postaci według wynalazku można wytworzyć konwencjonalnymi metodami znanymi w technologii farmaceutycznej i dającymi się realizować z zastosowaniem konwencjonalnych metod i środków znanych ze stanu techniki, opisanych przykładowo w podręczniku „Farmacja stosowana” pod redakcją S. Janickiego i A. Fiebiga, PZWL, wyd. 4.
Kolejnym przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie granulatu, jak określony powyżej, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia chorób zapalnych jelit, w tym choroby Crohna obejmującej procesem chorobowym dalsze odcinki przewodu pokarmowego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, gruczolakoraków jelita grubego, łagodzenia objawów w przebiegu zespołu jelita nadwrażliwego, zaparć o różnej etiologii, biegunek czynnościowych, w zaburzeniach składu flory jelitowej różnego pochodzenia, w łagodzeniu objawów jelitowych w przebiegu radio- i chemioterapii. Granulat może również stanowić żywność specjalnego przeznaczenia medycznego.
Dzięki zastosowaniu w niniejszym wynalazku mono- i/lub diacylogliceroli, naturalnych efektywnych emulgatorów (HLB od 1 do 10) uzyskuje się homogenność produktu wyrażoną jednolitą, zdefiniowaną zawartością maślanu w każdej porcji produktu. Ponadto, mono- i diacyloglicerole są szybciej metabolizowane niż triacyloglicerole (nie jest konieczne tworzenie chylomikronów). Dodatkowo skład kwasów tłuszczowych mono- i diacylogliceroli, obecność kwasów krótkołańcuchowych, w tym masłowego powoduje zwiększenie jego koncentracji w przewodzie pokarmowym oraz korzystne oddziaływanie także innych kwasów tłuszczowych z tej grupy związków chemicznych na mikrobiom. Kwasy średniołańcuchowe mono- i diacylogliceroli są wchłaniane z przewodu pokarmowego metodą pasywnej dyfuzji, charakteryzują się działaniem intensyfikującym oksydację tłuszczu, promują utratę wagi, a także wykazują pozytywne działanie w leczeniu chorób neurologicznych.
Niskokaloryczny granulat według wynalazku charakteryzuje się zatem wysoką homogennością, akceptowalnym poziomem zapachu kwasu masłowego przy stężeniu związku maślanu, korzystnie maślanu sodu, przekraczającym 50% wagowych granulatu. Związek maślanu jest przy tym w dużej mierze uwalniany w jelicie grubym. Co więcej, granulat według wynalazku jest otrzymywany w procesie niskoenergochłonnym i prostym.
We wszystkich poniższych przykładach wykorzystywane są: monostearynian glicerolu (jako MAG), olej diacyloglicerolowy (jako DAG) i utwardzony olej palmowy (jako TAG). Stosowane w przykładach substancje wyjściowe: acyloglicerole, jak wyżej, maślan sodu, alginian sodu oraz wosk pszczeli są dostępne handlowo.
W poniższych przykładach zawartość maślanu sodu (kwasu masłowego) oznaczano metodą HPLC.
PL 233 287 Β1
Przykład 1
Mieszaniny o masach 50 g (próbki 1.1.1 oraz 1.1.2) lub 20 g (próbki 1.2.1 oraz 1.2.2) składające się z acylogliceroli, tj. triacylogliceroli, diacylogliceroli i monoacylogliceroli albo triacylogliceroli i monoacylogliceroli (próbka 1.1.1 zawiera tylko monoacyloglicerole w ilości 0,001 : 1 do triacylogliceroli) produktów pochodzących z uwodornienia olejów roślinnych w proporcji wagowej 1 : 0,001 i 1 : 0,3 wprowadzano do mieszalnika z płaszczem grzejnym o temperaturze do 90°C. Osnowę utrzymywano w zadanej temperaturze i dodano do niej 50 (próbki 1.1.1 oraz 1.1.2) albo 80 (próbki 1.2.1 oraz 1.2.2) g maślanu sodu. Całość mieszano przez 10-20 min do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Mieszaninę rozpryskuje się następnie w komorze wieży chłodzącej o temperaturze 2°C. Produkt po wychłodzeniu do 2°C i analizie wielkości cząstek jest pakowany i gotowy do dalszego tabletkowania, kapsułkowania lub wypełniania saszetek.
Dzięki unikalnym właściwościom krystalizacji mono- i diacylogliceroli otrzymuje się produkt o budowie granuli chroniącej maślan sodu, pozwalającej na uzyskanie dużego stężenia maślanu, równomiernej dystrybucji maślanu sodu w granuli, zmniejszonej kaloryczności osnowy tłuszczowej dzięki obecności krótko- i średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych i umożliwiającej kontrolowane uwolnienie maślanu w przewodzie pokarmowym.
Dzięki zastosowaniu mono- i/lub diacylogliceroli uzyskano produkt homogenny o jednolitej założonej zawartości maślanu sodu (MS) w 1 g granulatu wynoszącej:
- 80% wagowych, w dwóch wariantach różniących się stosunkiem wagowym do DAG i MAG do TAG wynoszącym 0,001 : 1 dla próbki 1.2.2 albo 0,3 : 1 dla próbki 1.2.1, i
- 50% wagowych, w dwóch wariantach różniących się składem jakościowym i stosunkiem wagowym acylogliceroli: w próbce 1.2.2 stosunek MAG i DAG do TAG wynosił 0,3:1, zaś w próbce 1.1.1 stosunek MAG do TAG wynosił 0,001 do 1 (maślanu sodu, patrz: Tabela 1).
Tabela 1
| Próbki | Zawartość maślanu sodu maślanu sodu/g granulatu) | (g |
| Próbka 1.1.2 50% MS z MAG i DAG (wzajemny stosunek MAG do DAG wynosi 1:1) w stosunku 0,3:1 do TAG | 0,52+0,02 | |
| Próbka 1.2.1 80% MS z MAG i DAG (wzajemny stosunek MAG do DAG wynosi 1:1) w stosunku 0,3:1 do TAG | 0,70+0,16 | |
| Próbka 1.2.2 80% MS z MAG i DAG (wzajemny stosunek MAG do DAG wynosi 1:1) w stosunku 0,001:1 do TAG | 0,71+0,10 | |
| Przykład 1.1.1 50% MS z MAG w stosunku 0,001:1 do TAG | 0,53±0,02 |
Przykład 2
Mieszaninę o masie 48 g (próbka 2.1 i 2.4), 30 g (próbka 2.3) albo 18 g (próbka 2.2) składające się z acylogliceroli, tj. triacylogliceroli oraz mieszaniny mono- i diacylogliceroli (we wzajemnym stosunku MAG : DAG wynoszącym 1 : 1) albo triacylogliceroli i monoacylogliceroli, produktów pochodzących z uwodornienia olejów roślinnych w proporcji wagowej MAG i DAG do TAG lub MAG do TAG wynoszącej 0,001 : 1 i 0,1 : 1, patrz: Tabela 2, wprowadzano do mieszalnika z płaszczem grzejnym o temperaturze do 90°C. Osnowy utrzymywano w zadanej temperaturze i dodano do nich 50 g maślanu sodu i 2 g
PL 233 287 Β1 alginianu sodu (próbka 2.1), 80 g maślanu sodu i 0,1 g alginianu sodu (próbka 2.2), 50 g maślanu sodu i 20 g alginianu sodu (próbka 2.3) oraz 50 g maślanu sodu i 0,1 g alginianu sodu (próbka 2.4). Próbka 2.3 zawierająca 50% MS i 20 g alginianu sodu, a tym samym znacznie obniżoną ilość acylogliceroli, ma na celu wykazanie właściwości dodatku alginianu sodu na profil uwalniania. Całość mieszano przez 10-20 min do uzyskania jednorodnej zawiesiny. Mieszaninę rozpryskuje się następnie w komorze wieży chłodzącej o temperaturze 2°C. Produkt po wychłodzeniu do 2°C i analizie wielkości cząstek jest pakowany i gotowy do dalszego tabletkowania, kapsułkowania lub wypełniania saszetek. Dzięki unikalnym właściwościom krystalizacji mono- i/lub diacylogliceroli otrzymuje się produkt o budowie granuli chroniącej maślan sodu, pozwalającej na uzyskanie dużego stężenia maślanu, równomierną dystrybucję maślanu sodu w granulach, zmniejszonej kaloryczności osnowy tłuszczowej dzięki obecności krótkoi średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych i umożliwiającej kontrolowane uwolnienie maślanu w przewodzie pokarmowym. Otrzymane granule można następnie tabletkować, kapsulkować lub napełniać saszetki, zgodnie z metodami znanymi fachowcom. Wyniki trawienia in vitro próbki 2.1 50% MS z 2 g alginianu sodu w różnych postaciach przedstawia tabela 2.1.
Następnie przeprowadzono badanie trawienia in vitro wg zmodyfikowanej metody Boisena (wg schematu przedstawionego poniżej), wyniki przedstawiono w Tabeli 2.
Etap I - odzwierciedlenie warunków panujących w środowisku żołądka • Do próbek preparatów dodano 10 ml 0,2 M HCI, a następnie wyrównano pH do 2.
• Do powstałej mieszaniny dodano 1 ml świeżo przygotowanego roztworu zawierającego pepsynę.
• Tak przygotowane mieszaniny inkubowano w 38°C przez 1 godzinę.
• Po godzinie inkubacji pobrano 1,5 ml roztworu z każdej z próbek w celu oznaczenia ilości uwolnionego kwasu masłowego.
Etap II - odzwierciedlenie warunków panujących w dwunastnicy i jelicie czczym • Do mieszaniny powstałej w Etapie I dodano 10 ml buforu fosforanowego (0,2 M, pH 6,8) + 5 ml 0,6 M NaOH. pH wyrównano do 6,8 za pomocą 1 M HCI bądź 1 M NaOH.
• Dodano 1 ml zawierający 100 mg pankreatyny oraz inkubowano ponownie w temperaturze 38°C przez 4 godziny.
• Po zakończeniu inkubacji pobrano 1,5 ml mieszaniny z każdej z prób oraz pozostałe niestrawione mikrogranule.
Etap III - odzwierciedlenie warunków panujących w jelicie krętym • Do mieszaniny powstałej w Etapie I i II dodano 10 ml 0,2 M EDTA, pH 6,8.
• Dodano 1 ml płynu zawierającego mieszaninę enzymatyczną celulazy, arabinazy, ksylanazy, pektynazy i β-glukanazy. Zestaw enzymatyczny wykazujący aktywność trawiącą wiązania glikozyd owe.
• Inkubowano ponownie w temperaturze 39°C przez 6 godzin.
• Po zakończeniu inkubacji pobrano 1,5 ml mieszaniny z każdej z prób oraz pozostałe niestrawione mikrogranule.
Tabela 2
| Próbki | Trawienie in vitro (żołądek) % uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (dwunastnica, jelito czcze) % uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (jelito kręte) % uwolnionego maślanu |
| Próbka 2.1 50% MS z 2g alginianu sodu, MAG:TAG 0,001:1 | 5, 14 | 20, 75 | 23, 09 |
| Próbka 2.2 80% MS z 0,1 g alginianu sodu, MAG i DAG: TAG 0, 1:1 | 8, 45 | 22, 60 | 27, 95 |
PL 233 287 Β1 cd. Tabeli 2
| Próbka 2.3 50% MS z 20g alginianu sodu, MAG i DAG: TAG 0,001:1 | 4,14 | 13,30 | 22, 15 |
| Próbka 2.4 50% MS z 0,lg alginianu sodu, MAG i DAG: TAG 0,001:1 | 7, 45 | 21, 10 | 25, 30 |
Tabela 2.1
Różne formy podawania granulatu i trawienie in vitro próbki 2.1 50% MS z 2 g alginianu sodu
| Próbki | Trawienie in vitro (żołądek} uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (dwunastnica, jelito czcze) % uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (j elito kręte) % uwolnionego maślanu |
| Próbka 2.1 50% MS z 2g alginianu sodu, MAG:TAG 0,001:1 granulat z saszetki zawierającej 1,0 g | 5,14 | 20,75 | 23, 09 |
| Próbka 2.1 50% MS z 2g alginianu sodu, MAG:TAG 0,001:1 dwie kapsułki (rozmiar 2) z HPMC zawierające po 500 mg granulatu każda | 4,11 | 20,30 | 23, 60 |
| Próbka 2.1 50% MS z 2g alginianu sodu, MAG:TAG 0,001:1 dwie tabletki powlekane przygotowane przez sprasowanie granulatu, 500 mg granulatu każda | 1,25 | 18,80 | 24,93 |
PL 233 287 Β1
Przykład 3
Produkt zawierający duże stężenie maślanu, niskokaloryczny o zwiększonej oporności na trawienie w początkowych fragmentach układu pokarmowego
Do mieszanin o masach 48 g (próbka 3.1.1), 18 g (próbka, 47 g (próbka 3.2.1) lub 17 g (próbka 3.2.2) składających się z acylogliceroli, tj. triacylogliceroli oraz mieszaniny mono- i diacylogliceroli (we wzajemnym stosunku MAG : DAG jak 1 : 1) produktów pochodzących z uwodornienia olejów roślinnych w proporcji wagowej MAG, DAG : TAG wynoszącej 0,001 : 1, dodano wosk pszczeli w ilości 0,1 g (próbki 3.1.1 i 3.1.2) i 3 g (próbki 3.2.1 oraz 3.2.2) i wprowadzono do mieszalnika z płaszczem grzejnym o temperaturze do 90°C. Osnowę utrzymywano w zadanej temperaturze i dodano do niej 50 g albo 80 g maślanu sodu (odpowiednio, jak przedstawiono w Tabelach 3 i 4). Całość mieszano przez 10-20 min do uzyskania jednorodnych zawiesin. Mieszaniny rozpryskuje się następnie w komorze wieży chłodzącej o temperaturze 2°C. Produkt po wychłodzeniu do 2°C i analizie wielkości cząstek jest pakowany i gotowy do dalszego tabletkowania, kapsułkowania lub wypełniania saszetek. Dzięki unikalnym właściwościom krystalizacji mono- i diacylogliceroli, właściwościom wosku pszczelego, jego opornością na enzymy układu trawiennego otrzymuje się produkt o budowie granuli chroniącej maślan sodu, pozwalającej na uzyskanie dużego stężenia maślanu, równomierną dystrybucję maślanu sodu w granulach, zmniejszoną kaloryczność osnowy tłuszczowej dzięki obecności krótko- i średniolańcuchowych kwasów tłuszczowych i umożliwiającej kontrolowane uwolnienie maślanu w przewodzie pokarmowym.
Wwyniku przeprowadzonych analiz (metodyka jak w Przykładzie 2) wykazano, że zawartość maślanu uwalnianego w doświadczeniach in vitro wynosiła dzięki zastosowaniu metody, jak podano w Tabeli 3.
Tabela 3
| Próbki | Trawienie in vitro (żołądek) % uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (dwunastnica, jelito czcze) % uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (jelito kręte) % uwolnionego maślanu |
| Próbka 3.1.1 50¾ MS + MAG i DAG (1:1), TAG oraz wosk 0,1 g | 4,30 | 16,85 | 19,83 |
| Próbka 3.1.2 80% MS + MAG i DAG (1:1), TAG oraz wosk 0,1 g | 6, 60 | 18,60 | 21,80 |
| Próbka 3.2.1 50% MS + MAG i DAG (1:1), TAG oraz wosk 3 g | 3, 90 | 13,40 | 17,35 |
| Próbka 3.2.2 80% MS + MAG i DAG (1:1), TAG oraz wosk 3 g | 5,30 | 15,40 | 19, 90 |
Przykład 4
Granulat zawierający wosk i alginian
Próbki przygotowano analogicznie, jak to opisano w Przykładzie 3 dla próbki 3.1.1, z modyfikacją polegającą na dodaniu 0,1 g aliginianu sodu do 47,9 g mieszaniny acyloglicerolowej na etapie przygotowywania zawiesiny do rozpryskiwania.
PL 233 287 Β1
Tabela 4
| Próbka | Trawienie in vitro (żołądek) % uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (dwunastnica, jelito czcze) % uwolnionego maślanu | Trawienie in vitro (jelito kręte) % uwolnionego maślanu |
| Próbka 4.1 50% MS + MAG i DAG (1:1), TAG oraz alginian sodu 0,1 g i wosk 0,1 g | 4,03 | 14,85 | 17,85 |
Przykład 5
Granulat zawierający duże stężenie maślanu, niskokaloryczny, o korzystnych walorach organoleptycznych
Mieszaniny acyloglicerolowe o masie 49,9 g (próbka 5.1), 30 g (próbka 5.2), 19,9 g (próbka 5.3), składające się z acylogliceroli, tj. triacylogliceroli oraz mieszaniny mono- i diacylogliceroli (w stosunku MAG do DAG 1 : 1) produktów pochodzących z uwodornienia olejów roślinnych w proporcji wagowej 0,1:1 (MAG, DAG : TAG) wprowadzono do mieszalnika z płaszczem grzejnym o temperaturze do 90°C. Osnowę utrzymywano w zadanej temperaturze i dodawano do nich wcześniej wymieszane (10-20 min) i ogrzane do 50°C mieszaniny 50 g maślanu sodu i 0,1 g alginianu sodu (próbka 5.1), 50 g maślanu sodu i 20 g alginianu sodu (próbka 5.2) oraz 80 g maślanu sodu i 0,1 g alginianu sodu (próbka 5.3). Dla celów porównawczych analogicznie przygotowano próbkę 5.4 z 80 g maślanu sodu i 20 g alginianu sodu, bez mieszaniny acyloglicerolowej, a zatem bez etapu stapiania tej matrycy i dodawania do niej maślanu.
Poszczególne mieszaniny rozpryskuje się następnie w komorze wieży chłodzącej o temperaturze 2°C. Odpowiednie produkty po wychłodzeniu do 2°C i analizie wielkości cząstek są pakowane i gotowe do dalszego tabletkowania, kapsułkowania lub wypełniania saszetek.
Dzięki unikalnym właściwościom krystalizacji mono- i diacylogliceroli, właściwościom alginianu sodu, ewentualnie wapnia, otrzymuje się produkt o budowie granuli chroniącej maślan sodu, pozwalającej na uzyskanie dużego stężenia maślanu, równomierną dystrybucję maślanu sodu w granulach, zmniejszonej kaloryczności osnowy tłuszczowej dzięki obecności krótko- i średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych i umożliwiającej kontrolowane uwolnienie maślanu w przewodzie pokarmowym. Dodatkowo produkt zawierający alginian sodu lub ewentualnie wapnia charakteryzuje się korzystnymi właściwościami organoleptycznymi, t j. pozbawionymi nieprzyjemnego smaku i zapachu kwasu masłowego. Wyniki dla otrzymanych produktów przedstawiono w Tabeli 5. Dla porównania oceniano również produkty uzyskane sposobami opisanymi w stanie techniki.
Tabela 5
| Próbki | Sensoryczna ocena zapachu produktu* | Zawartość maślanu w atmosferze nad produktem (analiza składu fazy nadpowierzchniowej) (ppm) |
| model laboratoryjny bazujący na sposobie wytwarzania wg technologii opisanej w patencie EP2352386 i kompozycji ujawnionej w patencie PL216229 (30% maślan sodu w matrycy triacyloglicerolowej) | 8 | >4 |
| Próbka 5.1 50% MS (maślan dodany w alginianie sodu 0,1 g) | 1 | 0,02 |
PL 233 287 Β1 cd. Tabeli 5
| Próbka 5.2 501 MS (maślan dodany w alginianie sodu 20 g) | 0 | 0, 1 |
| Próbka 5.3 80% MS (maślan dodany w alginianie sodu 0,1 g) | 1 | 0,04 |
| Próbka 5.4 80% MS (maślan z + alginianem sodu 20 g) próbka bez acylogliceroli | 2 | 0, 95 |
• Skala umowna od 0 do 10, przy czym zero odpowiada zapachowi próbki bez maślanu, zaś 10 to zapach Czystego maślanu sodu
Przykład 6
Granulat zawierający duże stężenie maślanu, niskokaloryczny, o korzystnych walorach organoleptycznych i o korzystnej dystrybucji dzięki zastosowaniu dodatkowej homogenizacji
Przygotowano mieszaninę acyloglicerolową(MAG, DAG: TAG w stosunku wagowym 0,001 : 1, przy czym wzajemny stosunek MAG do DAG wynosił 1 :1) o masie 20 g i dodano do niej 80 g maślanu sodu, analogicznie, jak to opisano to w Przykładzie 1 dla próbki 1.2.2. Otrzymaną próbkę mieszano przez 10-20 min do uzyskania jednorodnej zawiesiny i poddawano 2-stopniowej homogenizacji wysokociśnieniowej w temperaturze do 80°C i przy ciśnieniu 30 i 10 MPa. Mieszaninę rozpryskuje się następnie w komorze wieży chłodzącej o temperaturze 2°C. Produkt po wychłodzeniu do 2°C i analizie wielkości cząstek jest pakowany i gotowy do dalszego tabletkowania, kapsułkowania lub wypełniania saszetek. Dzięki unikalnym właściwościom krystalizacji mono- i diacylogliceroli otrzymuje się produkt o budowie granuli chroniącej maślan sodu, pozwalającej na uzyskanie dużego stężenia maślanu, równomiernej dystrybucji maślanu sodu w granulach, zmniejszoną kaloryczność osnowy tłuszczowej dzięki obecności krótko- i średniołańcuchowych kwasów tłuszczowych i umożliwiającej kontrolowane uwolnienie maślanu w przewodzie pokarmowym.
Dzięki zastosowaniu mono- i diacylogliceroli oraz homogenizacji wysokociśnieniowej uzyskano produkt (próbka 6) wysoce homogenny o jednolitej zawartości maślanu sodu w 1 g granulatu o założonej zawartości 80% maślanu sodu:
Tabela 6
| Próbki | Zawartość maślanu sodu (g maślanu sodu/g granulatu) |
| Próbka 1.2.2 bez dodatkowej homogenizacji 80% MS | 0,70 + 0,16 |
| Próbka 6 | 0,84+0,06 |
Dla każdej z próbek pobrano po 15 prób po 1 g granulatu każda, dla każdej próby analizowano zawartość maślanu sodu. Stwierdzono, że w przypadku dwukrotnej homogenizacji próby nie różnią się pomiędzy sobą o więcej niż 10% zawartości maślanu sodu, co pozwala stwierdzić, że produkt z Przykładu 6 jest wysoce homogenny.
Przykład 7
Porównanie kaloryczności produktów
Oznaczono kaloryczność produktów z Przykładów 1 i 3 metodą spalania w bombie kalorymetrycznej i porównano z kalorycznością produktów uzyskanych wg opisów z PL 216 229, EP2352386 i PL 397 234. Wyniki przedstawiono w Tabeli 7.
PL 233 287 Β1
Tabela 7
| Próbka | Wartość energetyczna (kJ/100g} |
| Próbka 1.1.2 50% MS, MAG i DAG do TAG w stosunku wagowym 0,3:1 | 2120 |
| Próbka 1.2.1 90% MS, MAG i DAG do TAG w stosunku wagowym 0,3:1 | 1209 |
| Próbka 3.1.1 50% MS + MAG, DAG i TAG oraz wosk 0,1 g | 1980 |
| Próbka 3.1.2 80 %MS + MAG, DAG i TAG oraz wosk 0,1 g | 1098 |
| model laboratoryjny bazujący na sposobie wytwarzania wg technologii opisanej w patencie EP2352386 i kompozycji ujawnionej w patencie PL21622S (30% maślan sodu w matrycy trlacyloglicerolowej) | 2299 |
Przykład 8
Przeprowadzono trawienie in vitro kompozycji ujawnionej w Przykładzie 3, próbka 3.1.1 oraz próbki z 30% wag. maślanu sodu (skład ujawniony w patencie PL 216 229, wyprodukowany zgodnie z technologią ujawnioną w patencie EP2352386). Metodykę badania opisano poniżej, a wyniki badań przedstawiono w Tabeli 8.
Badanie trawienia in vitro wg zmodyfikowanej metody Boisena (wg schematu przedstawionego poniżej):
Etap I - odzwierciedlenie warunków panujących w środowisku żołądka • Do próbek preparatów dodano 10 ml 0,2 M HCI, a następnie doprowadzono wartość pH do 2.
• Do powstałej mieszaniny dodano 1 ml świeżo przygotowanego roztworu zawierającego pepsynę.
• Tak przygotowane mieszaniny inkubowano w 38°C przez 1 godzinę.
• Po godzinie inkubacji pobrano 1,5 ml roztworu z każdej z próbek w celu oznaczenia ilości uwolnionego kwasu masłowego.
Etap II - odzwierciedlenie warunków panujących w dwunastnicy i jelicie czczym • Do mieszaniny powstałej w Etapie I dodano 10 ml buforu fosforanowego (0,2 M, pH 6,8) + 5 ml 0,6 M NaOH. pH wyrównano do 6,8 za pomocą 1 M HCI bądź 1 M NaOH.
• Dodano 1 ml zawierający 100 mg pankreatyny oraz inkubowano ponownie w temperaturze 38°C przez 4 godziny.
• Po zakończeniu inkubacji pobrano 1,5 ml mieszaniny z każdej z prób oraz pozostałe niestrawione mikrogranule.
Etap III - odzwierciedlenie warunków panujących w jelicie krętym • Do mieszaniny pozostałej w Etapie I i II dodano 10 ml 0,2 M EDTA, pH 6,8.
• Dodano 1 ml płynu, zawierającego mieszaninę enzymatyczną celulazy, arabinazy, ksylanazy, pektynazy i β-glukanazy.
PL 233 287 Β1 • Zestaw enzymatyczny wykazujący aktywność trawiącą wiązania glikozydowe.
• Inkubowano ponownie w temperaturze 39°C przez 6 godzin.
• Po zakończeniu inkubacji pobrano 1,5 ml mieszaniny z każdej z prób oraz pozostałe niestrawione mikrogranule.
Tabela 8
Wyniki analizy uwolnionego kwasu masłowego w granulach
| % Kwasu masłowego uwolnionego w procesie trawienia* | ||
| Przykład 3, próbka 3.1.1 | 30% maślan sodu w matrycy triacyloglicerolowej wg technologii wytwarzania opisanej w patencie EP2352366 i kompozycji opisanej w patencie PL216229 | |
| Maślan sodu w wodzie | 0 | 0 |
| Etap I | 4,21 | 7,35 |
| Etap II | 16, 90 | 21,50 |
| Etap III | 20,01 | 42,13 |
* podana w procentach ilość uwolnionego kwasu masłowego oznacza procent wagowy początkowej ilości zawartej w próbce użytej do przeprowadzenia eksperymentu, nie zaś wprowadzonej do poszczególnych etapów eksperymentu
Analiza trawienia in vitro otrzymanych próbek preparatu wykazała brak uwalniania substancji aktywnej w środowisku wodnym oraz nieznaczne uwalnianie w warunkach symulujących środowisko żołądka (etap I) w przypadku Przykładu 3 próbki 3.1 Uwalnianie jonu maślanowego w dwunastnicy oraz jelicie cienkim (etap II) zachodziło na poziomie około 17% dla próbki 3.1, co w warunkach in vitro, przy ograniczonym zestawie enzymatycznym jest wynikiem dobrym w przeciwieństwie do uwalniania na poziomie około 21% w przypadku 30% maślanu sodu w matrycy trójglicerydowej. W warunkach odzwierciedlających środowisko jelita krętego (etap III) uwalnianie zachodziło na poziomie odpowiednio około 20% i 42%, co oznacza, że tylko w nowym rozwiązaniu matryca acyloglicerolowa pozwala na efektywne dostarczenie substancji aktywnej do okrężnicy na poziomie przekraczającym 50%.
Znikome uwalnianie kwasu masłowego w dwunastnicy poprzez zastosowanie w matrycy soli kwasu alginowego i/lub zastosowanie wosku, niestrawialnej przez enzymy dwunastnicze, gwarantuje przeniesienie uwalniania do jelita czczego, a następnie do okrężnicy, gdzie dociera min. 50% zawartości kwasu masłowego. Nadtrawienie alginianu poprzez enzymy rozkładające wielocukry w jelicie czczym prowadzi do rozpoczęcia zasadniczego procesu uwalniania kwasu masłowego w przewodzie pokarmowym.
Dostosowany skład matrycy acyloglicerolowej oraz zwiększona zawartości maślanu sodu w suchej masie produktu gwarantuje dostarczenie min. 50% kwasu masłowego do okrężnicy i jednocześnie nie utrudnia bakteryjnym enzymom lipolitycznym okrężnicy uwolnienia kwasu masłowego z pozostałej niestrawionej wcześniej matrycy. Proponowana technologia pozwala na uzyskanie korzystnych i optymalnych klinicznie stężeń kwasu masłowego w świetle jelita grubego, gdzie aktywnie przyczynia się on do uzyskania pozytywnych efektów terapeutycznych w zakresie schorzeń szeroko opisywanych we wstępie opisu.
PL 233 287 B1
Bibliografia:
Bajka B.H., Clarke J.M., Topping D.L., et al. Butyrylated starch increases large bowel butyrate levels and lowers colonic smooth muscle contractility in rats. Nut Res. 2010; 30: 427-34.
Bartlett J.G. Clinical practice: antibiotic associated diarrhea. N Engl J Med 2002; 346: 334-339.
Binder H.J., Mehta P. Short-chain fatty acids stimulate active sodium and chloride absorption in vitro in the rat distal colon. Gastroenterology 1989; 96: 989-996.
Buckley A.R., Leff M.A., Buckley D.J., Magnuson N.S., De Jong G., Gout P.W. Alterations in pim-1 and c-myc expression associated with butyrate-induced growth factor dependence in autonomous rat NB2 lymphoma cells. Cell Growth & Differ. 1996; 7: 1713-1721.
Canani R.B., Terrin G., Cirillo P.I.A., Castaldo G., Salvatore F., Cardillo G., Coruzo A., Troncone R. Butyrate as an effective treatment of congenital chloride diarrhea. Gastroenterology 2004; 127: 630-634.
Keefe D.M.K., Brealey J., Goland G.J., Cummins A.G. Chemotherapy for cancer causes apoptosis that precedes hypoplasia in crypts of the small intestine in humans. Gut 2000; 47: 632-637.
Scarpellini E., Lauritano E.C., Lupascu A., Petruzzellis C., Novi M.L., Roccarina D., Gabrielli M., Serricchio M., Gasbarrini G., Gasbarrini A.. Efficacy of butyrate in the treatment of diarrhoea-predominant irritable bowel syndrome, Digestive and Liver Disease Supplements 1 (translation) (2007) 19-22.
Galfi P., Bokori J. Feeding trial in pigs with a diet containing sodium n-butyrate. Acta Veterinaria Hungarica 1990; 38 (1-2): 3-17.
Galvez J., Rodrigez-Cabezas M.E., Zarzuelo A. Effects of dietary fiber on inflammatory bowel disease. Mol Nutr Food Res. 2005; 49(6): 601-608.
Garcia-Bermejo L., Vilaboa N.E., Perez C., Galan A., De Blas E., Aller P. Modulation of heat-shock protein 70 (HSP70) gene expression by sodium butyrate in U-937 promonocytic cells: relationships with differentiation and apoptosis. Exp. Cell Res. 1997; 236: 268-274.
Hague A., Elder D.J.E., Hicks D.J., Parakeva C. Apoptosis in colorectal tumor cells: induction by the short-chain fatty acids butyrate, propionate, acetate and by the bile salt deoxycholate. Int. J. Cancer 1995;60:400-406.
Hague A., Manning A.M., Harlon K.A., Huschtschol L.I., Hart D., Paraskeva C. Sodium butyrate induces apoptosis in human colonic tumor cell lines in a p53 independent pathway: Implication for the possible role diatery fiber in the prevention of large bowel cancer. Int. J. Cancer 1993; 55: 498-505.
Heruth D.P., Zirnstein G.W., Bradley J.F., Rothberg P.G. Sodium butyrate causes an increase in the block to transcriptional elongation in the c-myc gene in SW837 rectal carcinoma cells. J. Biol. Chem. 1993; 268: 20466-20472.
Holtug K., Rasmussen H.S., Mortensen P.B. An in vitro study of short-chain fatty acid concentrations, production and absorption in pig (Sus Scrofa) colon. Comp. Biochem. Physiol. 1992; 103A(1): 189-197.
Jeppesen P.B., Mortensen P.B. Enhancing bowel adaptation in short bowel syndrome. Curr Gastroenterol Rep. 2002; 4, 338-347.
Kanauchi O., Iwanaga T., Mitsuyama K. Germinated baryle fordstuff feeding. A novel neutraceutical therapeutic strategy for ulcerative colitis. Digestion 2001; 63, Suppl. 1, 60-67.
Kanauchi O., Suga T., Tochihara M., Hibi T., Naganuma M., Homma T., Asakura H., Nakano H., Takahama K., Fujiyama Y., Andoh A., Shimoyama T., Hida N., Haruma K., Koga H., Mitsuyama K., Sata M., Fukuda M., Kojima A., Bamba T. Treatment of ulcerative colitis by feeding with germinated barley foodstuff: first report of a multicenter open control trial. J Gastroenterol 2002, 37 (Suppl. 14), 67-72.
Lionetti P., Callegari M.L., Ferrari S. Enteral nutrition and microflora in pediatric Crohn's disease. JPEN J Parenter Enteral Nutr 2005, 29(Suppl. 4), 173-175.
Mandal M., Kumar R. Bcl-2 expression regulates sodium butyrate-induced apoptosis in human MCF-7 breast cancer cells. Cell Growth & Differ 1996; 7: 311-318.
Miller A.A., Kurschel E., Osieka R., Schmidt C.G. Clinical pharmacology of sodium butyrate in patients with acute leukemia. Eur J Cancer Clin Oncol. 1987; 23(9): 1283-7.
Novogrodsky A., Dvir A., Ravid A., Shkolnik T., Stenzel K.H., Rubin A.L., Zaizov R. Effects of polar organic compounds on leukemic cells. Butyrate-Induced partial remission of acute myelogenous leukemia in a child. Cancer 1983; 51: 9-14.
Pinto A., Fidalgo P., Cravo M., Midoes J., Chaves P., Rosa J., et al. Treatment of chronic radiastion proctitis by short-chain fatty acids: results of randomized trial. Gastroenterology 1994; 106:A261.
PL 233 287 B1
Pozuelo M., Panda S., Santiago A., Mendez S., Accarino A., Santos J., Guarner F., Azpiroz F., Manichanh C. Reduction of butyrate- and methane- producing microorganisms in patients with Irritable Bowel Syndrome Scientific Reports 5, Article number: 12693 (2015), doi: 10.1038/srep12693.
Roller M., Rechkemmer G., Watzl G. Prebiotic inulin enriched with oligofructose in combination with the prebiotics Lactobacillus rhamnosus and Biffidobacterium lactis modulates intestinal immune functions in rats. J Nutr. 2004; 134: 153-156.
Saemann M.D., Bohmig G.A., Osterreicher C.H., Burtscher H., Parolini O., Diakos C., Stockl J., Hor W.H., Zlabinger G.J. Anti-inflammatory effects of sodium butyrate on human monocytes: potent inhibition of IL-12 and up-regulation of IL-10 production. FASEB J 2000; 14: 2380-2382.
Schneider S.M., Girard-Popau F., Filippi J. Effects of Sacharomyces boulardi on faecal shortchain fatty acids and microflora in patients on long-term total enteral nutrition. World J Gastroenterol 2005; 11: 6165-6169.
Schneider S.M., Le G.P., Girard-Pipau F. Total artificial nutrition is associated with major changes in the fecal flora. Eur J Nutr. 2000; 39: 248-255.
Soldatenkov V.A., Prasad S., Voloshin Y., Dritschilo A. Sodium butyrate induces apoptosis and accumulation of ubiquitinated proteins in human breast carcinoma cells. Cell Death Differ 1998; 5: 307-312.
Thompson J.S., Quigley E.M., Palmer J.M., West W.W., Adrian T.E. Luminal short-chain fatty acidsand postresection intestinal adaptation. J Parenter Enteral Nutr 1996; 20: 338-343.
Urbano A., Koc Y., Foss F.M. Arginine butyrate downregulates p210 bcr-abl expression and induces apoptosis in chronic myelogenous leukemia cells. Leukemia 1998; 12: 930-936.
Vanhoutvin S.A., Troost F.J., Kilkens T.O., et al. The effects of butyrate enemas on visceral perception in healthy volunteers. Neurogastroenterol Motil. 2009; 9: 952-e76.
Wang X.M., Wang X., Li J., Evers B.M. Effects of 5-azacitidine and butyrate on differentiation and apoptosis of hepatic cancer cell lines. Ann. Surg. 1998; 227: 922-931.
Young V.B., Schmidt T.M. Antibiotic-associated diarrhea accompanied by large-scale alteration in the composition of fecal microbiota. J Clin Microbiol 2004; 42: 1203-1206.
Zapolska-Downar D., Siennicka A., Kaczmarczyk M., Kołodziej B., Naruszewicz M. Butyrate inhibits cytokinez-induced VCAM-1 and ICAM-1 expression in cultured endothelial cells: the role of NFkappaB and PPAR alpha. J Nutr Biochem 2004, 15, 220-228.
Zhang J1, Yi M1, Zha L1, Chen S2, Li Z1, Li C1, Gong M1, Deng H1, Chu X1, Chen J1, Zhang Z1, Mao L1, Sun S1. Sodium Butyrate Induces Endoplasmic Reticulum Stress and Autophagy in Colorectal Cells: Implications for Apoptosis. PLoS One. 2016 Jan 19; 11(1):e0147218. doi: 10.1371/journal.pone.0147218.eCollection 2016.
Claims (14)
- Zastrzeżenia patentowe1. Granulat zawierający związek maślanu w matrycy acyloglicerolowej, znamienny tym, że zawiera:- związek maślanu, korzystnie maślan sodu, w ilości od 45 do 85% wagowych,- acyloglicerole w ilości od 15 do 55% wagowych,- farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze w ilości od 0 do 25% wagowych, w którym acyloglicerole stanowią mieszaninę triacylogliceroli, diacylogliceroli i monoacylogliceroli albo mieszaninę triacylogliceroli i monoacylogliceroli, przy czym zawartości procentowe odnoszą się do całkowitej masy granulatu.
- 2. Granulat według zastrz. 1, znamienny tym, że acyloglicerole stanowią mieszaninę triacylogliceroli, diacylogliceroli i monoacylogliceroli.
- 3. Granulat według zastrz. 1, znamienny tym, że acyloglicerole stanowią mieszaninę triacylogliceroli i monoacylogliceroli.
- 4. Granulat według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że w acyloglicerolach stosunek wagowy monoacylogliceroli i diacylogliceroli do triacylogliceroli albo monogliceroli do triacylogliceroli wynosi od 0,001 : 1 do 0,3 : 1.
- 5. Granulat według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 4, znamienny tym, że zawiera od 50 do80% wagowych związku maślanu, korzystnie maślanu sodu.
- 6. Granulat według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że zawiera od 20 do50% wagowych acylogliceroli.PL 233 287 B1
- 7. Granulat według któregokolwiek z zastrz. od 1 do 6, znamienny tym, że zawiera farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze w ilości od 0,1 do 23% wagowych.
- 8. Granulat według zastrz. 7, znamienny tym, że farmaceutycznie akceptowalne substancje pomocnicze wybrane są spośród wosku, korzystnie pszczelego lub karnauba w ilości od 0,1% do 3% wagowych, oraz soli kwasu alginowego, korzystnie alginianu sodu, w ilości od 0,1 do 20% wagowych, w stosunku do całkowitej masy granulatu, a korzystnie substancję pomocniczą stanowi alginian sodu w ilości od 0,1 do 3% wagowych granulatu.
- 9. Sposób wytwarzania granulatu, jak określony w którymkolwiek z zastrz. od 1 do 8, obejmujący mieszanie związku maślanu, korzystnie maślanu sodu, i farmaceutycznie akceptowalnych substancji pomocniczych, jeśli są obecne, ze stopionymi acyloglicerolami do uzyskania jednorodnej zawiesiny i rozpryskiwanie otrzymanej zawiesiny w komorze chłodzącej, z wytworzeniem granulatu.
- 10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że po uzyskaniu jednorodnej zawiesiny poddaje się ją dodatkowej dwustopniowej homogenizacji wysokociśnieniowej.
- 11. Jednostkowa doustna postać dawkowania wypełniona granulatem lub przygotowana z granulatu, jak określony w którymkolwiek z zastrz. od 1 do 8.
- 12. Jednostkowa doustna postać dawkowania według zastrz. 11, znamienna tym, że jest wybrana spośród kapsułki twardej, saszetki, saszetki typu stick, ampułki i tabletki, a korzystnie stanowi ją kapsułka twarda.
- 13. Jednostkowa doustna postać dawkowania według zastrz. 11 albo 12, znamienna tym, że dawka związku maślanu, korzystnie maślanu sodu, na jednostkę dawkowania zawiera się w zakresie od 100 do 400 mg, a korzystnie wynosi 150 mg albo 300 mg.
- 14. Zastosowanie granulatu, jak określony w którymkolwiek z zastrz. od 1 do 8, do wytwarzania leku do profilaktyki i/lub leczenia chorób zapalnych jelit, w tym choroby Crohna obejmującej procesem chorobowym dalsze odcinki przewodu pokarmowego i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego, gruczolakoraków jelita grubego, łagodzenia objawów w przebiegu zespołu jelita nadwrażliwego, zaparć o różnej etiologii, biegunek czynnościowych, w zaburzeniach składu flory jelitowej różnego pochodzenia, w łagodzeniu objawów jelitowych w przebiegu radioi chemioterapii.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418295A PL233287B1 (pl) | 2016-08-11 | 2016-08-11 | Granulat zawierający związek maślanu, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418295A PL233287B1 (pl) | 2016-08-11 | 2016-08-11 | Granulat zawierający związek maślanu, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL418295A1 PL418295A1 (pl) | 2018-02-12 |
| PL233287B1 true PL233287B1 (pl) | 2019-09-30 |
Family
ID=61148664
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL418295A PL233287B1 (pl) | 2016-08-11 | 2016-08-11 | Granulat zawierający związek maślanu, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL233287B1 (pl) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025089977A1 (en) * | 2023-10-22 | 2025-05-01 | Probiome Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Fixed-combination pharmaceutical composition of a butyrate compound and probiotic bacteria for the treatment and prevention of symptomatic uncomplicated diverticular disease |
| PL447248A1 (pl) * | 2023-12-22 | 2025-06-23 | Probiome Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Granulat zawierający związek maślanu sodu, jego formy i zastosowanie |
-
2016
- 2016-08-11 PL PL418295A patent/PL233287B1/pl unknown
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2025089977A1 (en) * | 2023-10-22 | 2025-05-01 | Probiome Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Fixed-combination pharmaceutical composition of a butyrate compound and probiotic bacteria for the treatment and prevention of symptomatic uncomplicated diverticular disease |
| PL447248A1 (pl) * | 2023-12-22 | 2025-06-23 | Probiome Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Granulat zawierający związek maślanu sodu, jego formy i zastosowanie |
| WO2025136132A1 (en) * | 2023-12-22 | 2025-06-26 | Probiome Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Granulate comprising a butyrate compound, its forms and uses |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL418295A1 (pl) | 2018-02-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9649332B2 (en) | Poly (β-hydroxy short-medium chain fatty acid) | |
| US20220354800A1 (en) | Delayed release softgel capsules | |
| Omonijo et al. | Development of novel microparticles for effective delivery of thymol and lauric acid to pig intestinal tract | |
| EP2114391A1 (en) | A preparation containing sodium butyrate and the application of a preparation containing sodium butyrate | |
| JPWO2003057245A1 (ja) | 脂質代謝改善用組成物 | |
| CA3159407A1 (en) | Delayed release softgel capsules in higher ph environment | |
| AU2015303211A1 (en) | Method of inducing satiety | |
| US20220264910A1 (en) | Compositions comprising amino acids and a further component for the supply of amino acids to a monogastric animal such as a human or a pig | |
| KR102790073B1 (ko) | 신규한 전달 체계 | |
| PL233287B1 (pl) | Granulat zawierający związek maślanu, sposób jego otrzymywania oraz jego zastosowanie | |
| WO2019210433A1 (en) | Development of lipid matrix granules with incorporation of polysaccharides for effective delivery of an antimicrobial essential oil | |
| EP3062786A1 (en) | Monoacylglycerols for use in the treatment of malabsorption having a mechanical basis | |
| JP2024170640A (ja) | 食品用ブチレート | |
| CN108619283B (zh) | 一种用于改善脂质代谢、减少内脏脂肪的组合物 | |
| CN114760858A (zh) | 膳食丁酸盐及其用途 | |
| US10668086B2 (en) | Cholesterol lowering capsules | |
| RU2819721C1 (ru) | Средство с мелатонином для терапии воспалительных заболеваний кишечника в форме ректальных суппозиториев | |
| JP2016535037A (ja) | 非機械的基礎を有する吸収不良の処置における使用のためのモノアシルグリセロール及び脂溶性栄養素 | |
| KR20190076809A (ko) | 위장 질환용 조성물 | |
| JP2025063268A (ja) | 食品用ブチレート及びその使用 | |
| JP2025518326A (ja) | ビタミンＣ及びラクトバチルス・ラムノサス（Ｌａｃｔｏｂａｃｉｌｌｕｓ ｒｈａｍｎｏｓｕｓ）を含む組み合わせ | |
| WO2025095850A1 (en) | Stimulation of the gut microbiota to produce amino acids | |
| EP4536353A1 (en) | Combinations comprising vitamin c and bifidobacterium animalis ssp. lactis | |
| CN113840599A (zh) | 膳食丁酸酯及其用途 | |
| CA2509125A1 (en) | Method and composition for increasing omega-3 lipid in milk |