PL229939B1 - N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1] hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents
N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1] hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik oraz sposób jego wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL229939B1 PL229939B1 PL418002A PL41800216A PL229939B1 PL 229939 B1 PL229939 B1 PL 229939B1 PL 418002 A PL418002 A PL 418002A PL 41800216 A PL41800216 A PL 41800216A PL 229939 B1 PL229939 B1 PL 229939B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- phenylsulfanyl
- bicyclo
- dimethyl
- hept
- methoxycinchonan
- Prior art date
Links
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 title claims description 10
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical class C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 claims description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- -1 6'-methoxycinchonanyl Chemical group 0.000 claims description 8
- KMRMUZKLFIEVAO-UHFFFAOYSA-N 7,7-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-3-ene-4-carbaldehyde Chemical compound C1C2C(C)(C)C1CC=C2C=O KMRMUZKLFIEVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- KMRMUZKLFIEVAO-RKDXNWHRSA-N Myrtenal Natural products C1[C@H]2C(C)(C)[C@@H]1CC=C2C=O KMRMUZKLFIEVAO-RKDXNWHRSA-N 0.000 claims description 7
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 claims description 6
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006256 asymmetric dihydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 description 1
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest chiralny N-{[(1 S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik, będący pochodną chininy i bicyklicznego terpenu ((1 R)-(-)-myrtenalu) znajdujący zastosowanie jako katalizator w syntezach asymetrycznych oraz sposób wytwarzania chiralnego N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznika.
Alkaloidy drzewa chinowego, w których skład wchodzi chinina, oraz ich różnorodne pochodne stosuje się od dziesięcioleci w farmakologii oraz w wielu syntezach organicznych, katalizując wiele typów reakcji chemicznych [artykuły przeglądowe: Kacprzak, Synthesis 2001, 961, oraz Singh, Tetrahedron 2011,67, 1725]. Ich pochodne modyfikowane w pozycji 9 znalazły praktyczne zastosowanie w asymetrycznej dihydroksylacji olefin [Hartung, Sharpless, US 5260461 (A), 1991], addycji Michaela [Zhong, US 20120004424 A1], reakcji Mannicha [Den, JP 2008163022 A], syntezie chiralnych aminokwasów [Sogn, WO 2010131881 A2] oraz do rozdziału enancjomerów [Connon, WO 2011070028 A1].
Monoterpenowy aldehyd, (1 R)-(-)-myrtenal posłużył natomiast do syntez różnorodnych pochodnych, które stosuje się z powodzeniem w wielu syntezach stereoselektywnych oraz jako chiralne bloki budulcowe [Kocovsky, Organometallics, 2001, 20, 673; Zepeda: Tetrahedron Lett. 2004, 45, 2141; Tetrahedron: Asymmetry, 2005, 18, 2727; Tetrahedron: Asymmetry, 2007, 18, 2727 i Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, 1588; Fulop: Tetrahedron: Asymmetry, 2006,17, 199; Tetrahedron: Asymmetry, 2010, 21, 2498 i Tetrahedron: Asymmetry, 2012, 23, 144.
Związki zawierające szkielet (1 R)-(-)-myrtenalu wykorzystuje się w medycynie w leczeniu antybakteryjnym i antynowotworowym [Miller, Pharmacol. Rev. 2000, 52, 145; Setzer, Fitoterapia 2004, 75, 192; Syunyakov. Eksp. Klin. Farmakol. 2006, 69, 10; Abu-Surrah, Z. Anorg. Allg. Chem. 2008, 634, 2655; Horuk, Nat. Rev. Drug. Discov. 2009, 8, 23; Wijtmans, Bioorg. Med. Chem. 2011, 19, 3384; Suslov, Pharm. Chem. J. 2012, 46, 263; Maimone, J. Am. Chem. Soc. 2014,136, 5287].
Chiralny N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9,S)-6'-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik, będący przedmiotem wynalazku, nie został dotychczas opisany w literaturze naukowej ani technicznej.
Istotę wynalazku stanowi N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept2-ylo)]metylo}-N-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik, będący pochodną chininy i bicyklicznego terpenu ((1 R)-(-)-myrtenalu) o wzorze 1 zawierający w pozycji N’ bicykliczny pierścień terpenowy, natomiast w pozycji N’ znajduje się grupa 6'-metoksycynchonanylowa.
Sposób otrzymywania chiralnego N-{[(1 S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6'-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznika, pochodnej chininy i bicyklicznego terpenu ((1 R)-(-)-myrtenalu) o wzorze 1, zawierającego w pozycji N bicykliczny pierścień terpenowy, natomiast w pozycji N’ znajduje się grupa 6'-metoksycynchonanylowa, według wynalazku polega na tym, że ((1S,2R,3S,5R)-6,6'-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)metyloaminę o wzorze 2 poddaje się reakcji z 9-izotiocyjano-(9-deoksy)chininą wzorze 3 w temperaturze 273 K do 293 K, w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się bezwodny chlorek metylenu.
Sposób według wynalazku umożliwia wytworzenie chiralnych tiomoczników z wysoką wydajnością i czystością.
Przedmiot wynalazku przedstawiony jest bliżej w przykładzie wytwarzania.
P r z y k ł a d 1
W celu wytworzenia N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6'-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznika, przedstawionego wzorem numer 1, do roztworu 1 mmola (0,262 g) aminy otrzymanej z ((1 R)-(-)-myrtenalu) metodą znaną z publikacji Zielińskiej-Błajet: Tetrahedron 2016, 72, str. 3851, w 7 ml bezwodnego dichlorometanu, w atmosferze gazu obojętnego w postaci argonu wkrapla się w temperaturze 273 K roztwór 1,0 mmola (0,365 g) 9-izotiocyjano-(9-deoksy)chininy otrzymanej z 9S-amino-deoksychininy metodą znaną z publikacji He: Tetrahedron Lett. 2011, 52, str. 3304, w 3 ml bezwodnego dichlorometanu i miesza się w tej temperaturze przez pół godziny, a następnie aż do ogrzania się mieszaniny reakcyjnej do temperatury około 293 K, po czym przez 72 godziny w tej samej temperaturze. Rozpuszczalnik usuwa się na wyparce a surowy produkt oczyszcza chromatograficznie na silikażelu, stosując mieszaninę heksanu i octanu etylu (1:3).
PL 229 939 B1
Uzyskuje się 0,600 g (96%) N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznika w postaci szarego bezpostaciowego ciała stałego, którego tożsamość potwierdzają analizy spektroskopowe.
1H NMR (300 MHz, CDCb): δ = 0,91 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 0,95-0,96 (m, 1H), 1,01 (s, 3H), 1,15 (s, 3H), 1,27 (s, 1H), 1,40 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 1,64-1,73 (m, 3H), 1,84-1,91 (m, 2H), 2,07-2,08 (m, 2H), 2,29-2,36 (m, 2H), 2,46 (t, J = 11,5 Hz, 1H), 2,74-2,82 (m, 3H), 3,26 (t, J = 11,9 Hz, 1H), 3,37 (s, 1H), 3,50-3,56 (m, 2H), 3,90 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 4,99-5,02 (m, 2H), 5,32 (s, 1H), 5,65-5,71 (m, 1H), 7,24-7,50 (m, 6H), 7,56-7,59 (m, 1H), 7,67-7,76 (m, 2H), 8,02 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,69 (s, 1H). 13C NMR (151 MHz, CDCls): δ = 23,3, 25,3, 27,2, 27,3, 32,3, 37,4 (2xC), 38,4, 38,8, 41,2, 41,8, 43,9, 48,7, 53,4, 55,0, 55,7, 55,8, 102,1, 114,8, 122,0, 126,9, 128,5, 128,6, 128,7, 128,9 (2xC), 131,9, 132,0, 132,1 (2xC), 132,2, 135,1, 141,2, 144,9, 147,7, 158,1, 183,0. IR (KBr): 3270, 2925, 1622, 1543, 1472, 1437, 1227, 1027, 917, 852, 722, 694 cm-1. HRMS (ESI) wartość teoretyczna dla [C37H46N4OS2+H]+: 627, 3192, wartość doświadczalna: 627, 3179.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Chiralny N-{[(1 S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik będący pochodną chininy i bicyklicznego terpenu (1 R)-(-)-myrtenalu o wzorze 1, zawierający w pozycji N bicykliczny pierścień terpenowy, natomiast w pozycji N’ znajduje się grupa 6'-metoksycynchonanylowa.
- 2. Sposób otrzymywania chiralnego N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6'-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznika, pochodnej chininy i bicyklicznego terpenu (1R)-(-)-myrtenalu o wzorze 1, zawierającego w pozycji N bicykliczny pierścień terpenowy, natomiast w pozycji N’ znajduje się grupa 6'-metoksycynchonanylowa, znamienny tym, że ((1 S,2R,3S,5R)-6,6’-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1]hept-2-ylo)metyloaminę o wzorze 2 poddaje się reakcji z 9-izotiocyjano-(9-deoksy)chininą o wzorze 3 w temperaturze 273 K do 293 K w środowisku rozpuszczalnika organicznego.
- 3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się bezwodny chlorek metylenu.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418002A PL229939B1 (pl) | 2016-07-19 | 2016-07-19 | N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1] hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik oraz sposób jego wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL418002A PL229939B1 (pl) | 2016-07-19 | 2016-07-19 | N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1] hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik oraz sposób jego wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL418002A1 PL418002A1 (pl) | 2017-02-27 |
| PL229939B1 true PL229939B1 (pl) | 2018-09-28 |
Family
ID=58092046
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL418002A PL229939B1 (pl) | 2016-07-19 | 2016-07-19 | N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1] hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik oraz sposób jego wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229939B1 (pl) |
-
2016
- 2016-07-19 PL PL418002A patent/PL229939B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL418002A1 (pl) | 2017-02-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2721027B1 (en) | Z-selective ring-closing metathesis reactions | |
| JP7548814B2 (ja) | Ｉｄｏ阻害剤および／またはｉｄｏ－ｈｄａｃ二重阻害剤としての多環式化合物 | |
| Companyo et al. | Catalytic asymmetric one-pot synthesis of α-methylene-γ-lactams | |
| JP7665000B2 (ja) | （ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル４，５－ジアミノ－５－オキソペンタノエートの調製プロセス | |
| RS62515B1 (sr) | Prekursor leka – derivat aminokiselina | |
| CN103265442A (zh) | 一类新型截短侧耳素衍生物及其制备方法和抗肿瘤用途 | |
| CN104844601B (zh) | 一种合成光学活性螺环氧化吲哚四氢喹啉衍生物的方法 | |
| Xu et al. | Synthesis of 3-acyl, methylene and epoxy substituted isoindolinone derivatives via the ortho-lithiation/cyclization procedures of aromatic imines with carbon monoxide | |
| CN109796471B (zh) | 吲哚酮螺环丙烷螺-噻唑酮或螺-四氢噻唑酮类衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN107056795A (zh) | 一种螺环羟吲哚环戊烷并β‑内脂化合物合成方法 | |
| Avalos-Alanis et al. | Practical and efficient synthesis of chiral 2, 4-disubstituted oxazolines from β-phosphonoamides | |
| PL229939B1 (pl) | N-{[(1S,2R,3S,5R)-6,6-dimetylo-3-(fenylosulfanylo)bicyklo[3.1.1] hept-2-ylo)]metylo}-N’-[(8S,9S)-6’-metoksycinchonan-9-ylo]tiomocznik oraz sposób jego wytwarzania | |
| JP2009172474A (ja) | ディールス・アルダー反応触媒及び不斉環化付加生成物の製造方法 | |
| Yaji et al. | Construction of a fully substituted cyclopentenone as the core skeleton of stemonamide via a Nazarov cyclization | |
| CN109180775B (zh) | C-28亚胺取代白桦脂醇异构体衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN115974781B (zh) | 一种β-氨基酸衍生物活性骨架的绿色合成方法 | |
| Liu et al. | Domino reaction of arylaldehydes and 1-acetylcyclopropanecarboxamides: one-pot access to highly functionalized spiropiperidine-2, 4-diones | |
| CN115536511B (zh) | 1,4-二醛酮化合物、其合成方法及应用 | |
| PL229938B1 (pl) | Chiralne tiomoczniki, pochodne monoterpenowego aldehydu oraz sposób ich wytwarzania | |
| CN116102551B (zh) | 一种吡啶稠合的喹啉酮类化合物的制备方法 | |
| CN111039844A (zh) | 多取代芳基吡咯化合物 | |
| CN110003235B (zh) | 异噁唑并琥珀酰亚胺类化合物及其合成方法 | |
| JP4903956B2 (ja) | ７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−カルボン酸誘導体の製造方法 | |
| JP2014037369A (ja) | ディールス・アルダー反応による環化付加生成物の製造方法 | |
| CN111556861A (zh) | 茉莉酸酯化合物的制备方法 |