PL229532B1 - Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego - Google Patents
Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnegoInfo
- Publication number
- PL229532B1 PL229532B1 PL408371A PL40837114A PL229532B1 PL 229532 B1 PL229532 B1 PL 229532B1 PL 408371 A PL408371 A PL 408371A PL 40837114 A PL40837114 A PL 40837114A PL 229532 B1 PL229532 B1 PL 229532B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- heparin sodium
- heparin
- preparation according
- liposomes
- sodium preparation
- Prior art date
Links
- OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N Heparinsodiumsalt Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](O)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C(O)=O)O1 OHJKXVLJWUPWQG-PNRHKHKDSA-N 0.000 title claims abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 claims abstract description 129
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 93
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 claims abstract description 92
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 42
- 239000002502 liposome Substances 0.000 claims abstract description 37
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 56
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 41
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 38
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 claims description 36
- 229960001008 heparin sodium Drugs 0.000 claims description 35
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 claims description 28
- 229940055729 papain Drugs 0.000 claims description 28
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 claims description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 27
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 16
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical group OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 108010004032 Bromelains Proteins 0.000 claims description 13
- 235000019835 bromelain Nutrition 0.000 claims description 13
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 acrylamidomethylpropane ammonium sulfate Chemical compound 0.000 claims description 9
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 7
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 6
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002356 single layer Substances 0.000 claims description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical group [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000012928 buffer substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical group COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 abstract description 26
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000036576 dermal application Effects 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 abstract 1
- 229920000831 ionic polymer Polymers 0.000 abstract 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940045110 chitosan Drugs 0.000 description 26
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 24
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 11
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 8
- 239000008349 purified phosphatidyl choline Substances 0.000 description 8
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 7
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 7
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 6-carboxyfluorescein Chemical compound C12=CC=C(O)C=C2OC2=CC(O)=CC=C2C11OC(=O)C2=CC=C(C(=O)O)C=C21 BZTDTCNHAFUJOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005314 correlation function Methods 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 3
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 3
- 229940045627 porcine heparin Drugs 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 2,3-bis[[(z)-octadec-9-enoyl]oxy]propyl-trimethylazanium Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC KWVJHCQQUFDPLU-YEUCEMRASA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 2
- ZQNTVCDODGLSAP-UHFFFAOYSA-N [Br+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC Chemical compound [Br+].C(CCCCCCCCCCCCCCCCC)[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC ZQNTVCDODGLSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- BQMNFPBUAQPINY-UHFFFAOYSA-N azane;2-methyl-2-(prop-2-enoylamino)propane-1-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[O-]S(=O)(=O)CC(C)(C)NC(=O)C=C BQMNFPBUAQPINY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N dimethyl(dioctadecyl)azanium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CCCCCCCCCCCCCCCCCC OGQYPPBGSLZBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 238000010587 phase diagram Methods 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000099147 Ananas comosus Species 0.000 description 1
- 235000007119 Ananas comosus Nutrition 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical class [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000032544 Cicatrix Diseases 0.000 description 1
- 206010051055 Deep vein thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012382 advanced drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012223 aqueous fraction Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001719 carbohydrate derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 238000001804 debridement Methods 0.000 description 1
- 239000002781 deodorant agent Substances 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- XCARSAALWKGLRP-UHFFFAOYSA-N diazanium pentane sulfate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[NH4+].C(CCC)C.[NH4+] XCARSAALWKGLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEVRIEKONPVIQT-UHFFFAOYSA-N diazanium propane sulfate Chemical compound S(=O)(=O)([O-])[O-].[NH4+].[NH4+].CCC LEVRIEKONPVIQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002353 niosome Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000037368 penetrate the skin Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037387 scars Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 238000003307 slaughter Methods 0.000 description 1
- 229940037001 sodium edetate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 108090000346 stem bromelain Proteins 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000005556 structure-activity relationship Methods 0.000 description 1
- 125000004646 sulfenyl group Chemical group S(*)* 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 description 1
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/4873—Cysteine endopeptidases (3.4.22), e.g. stem bromelain, papain, ficin, cathepsin H
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
- A61K8/66—Enzymes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/72—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic macromolecular compounds
- A61K8/73—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/41—Particular ingredients further characterized by their size
- A61K2800/413—Nanosized, i.e. having sizes below 100 nm
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest żelowy preparat soli sodowej heparyny przeznaczony do stosowania naskórnego jako produkt leczniczy lub kosmetyk.
Heparyna jest dobrze rozpuszczalnym w wodzie liniowym polimerem węglowodanowym pochodzenia naturalnego, charakteryzującym się dużą zawartością grup sulfonowych i wysokim ładunkiem ujemnym w roztworze wodnym. Substancja ta znalazła szerokie zastosowanie w medycynie, przede wszystkim jako składnik czynny leków i parafarmaceutyków o działaniu układowym bądź miejscowym, których zadaniem jest przede wszystkim zapobieganie krzepnięciu krwi i tworzeniu się skrzepów krwi w naczyniach krwionośnych.
W krajach Unii Europejskiej heparyna w postaci substancji przeznaczona do celów farmaceutycznych - tzw. heparyna wieprzowa API (skrót od Active Pharmaceutical Ingredient) jest pozyskiwana ze śluzu jelitowego świń będącego odpadem poubojowym i następnie oczyszczana zgodnie z wymogami farmakopealnymi. Heparyna wieprzowa jest polidyspersyjnym polimerem, której łańcuchy mają ciężar cząsteczkowy zawarty w przedziale 3-30 kD, a średni ciężar cząsteczkowy wynosi 15,5-17,0 kD (Sommers C.D., Ye H., Koliński R.E., Nasr M., Buhse L.F., Al-Hakim A., Keire D.A., Characterization of currently marketed heparin products: analysis of molecular weight and heparinase-l digest patterns, Anal. Bioanal. Chem. 2011 ;401:2445-2454). Heparyna API ma najczęściej postać soli sodowej. Jej aktywność farmakologiczną wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), przy czym aktywność heparyny wieprzowej API nie może być mniejsza niż 180 lU/mg. Zastosowania medyczne znalazły także heparyny niskocząsteczkowe o średniej masie cząsteczkowej <8,0 kD, otrzymywane poprzez częściową depolimeryzację heparyny przeprowadzaną chemicznie, fizycznie lub enzymatycznie. Przykładową niskocząsteczkową heparyną jest enoksaparyna. W porównaniu z wpływem heparyny, wpływ heparyn niskocząsteczkowych na układ krzepnięcia jest zmodyfikowany, co skutkuje lepszym stosunkiem korzyści do ryzyka, szczególnie po podaniu dożylnym (Bhaskar U., Sterner E., Hickey A.M., Onishi A., Zhang F., Dordick J.S., Linhardt R.J., Engineering of routes to heparin and related polysaccharides, Appl. Microbiol. Biotechnol. 93:1-16, 2012).
Formulację heparyny i heparyn frakcjonowanych przeznaczone do iniekcji dożylnych lub podskórnych znajdują się w obrocie handlowym w postaci leków sprzedawanych na receptę, gdyż ich działanie przeciwkrzepliwe jest silne i mogą mu niekiedy towarzyszyć poważne i niebezpieczne skutki uboczne, takie jak krwawienia wewnątrzustrojowe. W zależności od wskazania stosowane są różne dawki heparyny bądź jej pochodnych. Dla przykładu, w leczeniu świeżego zawału serca podaje się w ciągu doby nie mniej niż 37000 IU heparyny w ciągłym wlewie dożylnym, podczas gdy w profilaktyce zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej po operacjach chirurgicznych podaje się 5000 IU podskórnie dwa lub trzy razy na dobę (Hirsh J, Dalen J, Guyatt G; American College of Chest Physicians. The sixth (2000) ACCP guidelines for antithrombotic therapy for prevention and treatment of thrombosis, American College of Chest Physicians, Chest 2001; 119 (1 Suppl): 1S-2S.). Dostępność tylko na recepty lekarskie i konieczność wstrzykiwania dożylnego lub podskórnego ograniczają zakres stosowania iniekcyjnych formulacji heparyny do stanów chorobowych wymagających interwencji lekarskiej.
W obrocie handlowym znajdują się także formulację heparyny przeznaczone do podawania naskórnego. Mają one postać kremów, maści lub aerozoli i są dostępne bez recepty jako parafarmaceutyki przeznaczone do samoleczenia, stosowane m.in. w przypadku żylaków kończyn dolnych i związanego z tym zagrożenia zakrzepicą żył powierzchniowych, a także obrzęków, bólu i uczucia ciężkości nóg, bądź jako dermokosmetyki (kosmetyki medyczne) poprawiające kondycję skóry. Dla niektórych naskórnych preparatów zawierających heparynę wykazano pewną skuteczność kliniczną, choć nie obserwowano efektów układowych w postaci zmniejszenia krzepliwości krwi krążącej. Z tego względu uważa się, że skuteczność preparatów heparyny do podawania naskórnego w porofilaktyce zakrzepicy żył powierzchniowych jest znacząco niższa, niż skuteczność dożylnych lub podskórnych wstrzyknięć heparyny lub heparyn niskocząsteczkowych (Vecchio C., Frisinghelli A., Topically applied heparins for the treatment of vascular disorders: a comprehensive review, Clin. Drug lnvestig. 2008; 28: 603-614). Wyjątkiem jest preparat w postaci aerozolu zawierający liposomalną heparynę, którego skład zgodny jest z patentem nr EP0704206 udzielonym na rzecz niemieckiej firmy MikaPharma. Badania porównawcze aerozolu zawierającego heparynę wg tego wynalazku i podskórnego podawania heparyny niskocząsteczkowej (enoksaparyny) wykazały, że oba preparaty cechuje porównywalna skuteczność w zapobieganiu zakrzepicy żył płytkich kończyn dolnych (Górski G., Szopiński P., Michalak J., Marianowska A., Borkowski M., Geremek M., Trochimczuk M., Bratanek
PL 229 532 Β1
J., Sarnik S., Semenka J., Wilkowski D., Noszczyk W., Liposomal heparin spray: a new formula in adjunctive treatment of superficial venous thrombosis, Angiology 2005; 56:9-17; Katzenschlager R., Ugurlouglu A., Sipos G., Bihari I., Anyova E.B., Hirschl M., Maruszynski M., Noszczyk W., Rybak Z., Cencora A., Efficacy and tolerability of liposomal heparin spraygel as an add-on treatment in the management of superficial venous thrombosis, Angiology 2007; 58, Suppl 1:27S-35S; Katzenschlager R., Ugurluoglu A., Minar E., Hirschl M., Liposomal heparin-spraygel in comparison with subcutaneous Iow molecular weight heparin in patients with superficial venous thrombosis. A Randomized, controlled, open multicentre study, Journal fur Kardiologie - Austrian Journal of Cardiology 2003; 10:375-378). Jednak aerozolowa postać tej formulacji stanowi jej wadę, gdyż aerozol jest niechętnie stosowany przez pacjentów, kojarząc się raczej z kosmetykiem takim jak dezodorant, niż z lekiem lub kosmetykiem medycznym. Ponadto natryskiwanie preparatu na chorobowo zmienioną skórę może być źródłem przykrego odczucia zimna, co jest skutkiem zastosowania alkoholu etylowego jako substancji pomocniczej.
W literaturze naukowej opisano także liposomowe postacie heparyn niskocząsteczkowych (Song Y.K., Kim C.K., Topical delivery of low-molecular-weight heparin with surface-charged flexible liposomes, Biomaterials 2006; 27:271-280; Song Y.K., Hyun S.Y., Kim H.T., Kim C.K., Oh J.M., Transdermal delivery of Iow molecular weight heparin loaded in flexible liposomes with bioavailability enhancement: comparison with ethosomes, J. Microencapsul. 2011; 28:151 -158). Heparyny niskocząsteczkowe, ze względu na niższy ciężar cząsteczkowy łańcuchów węglowodanowych przenikają przez skórę lepiej niż heparyna niefrakcjonowana (Betz G., Nowbakht P., Imboden R., Imanidis G., Heparin penetration into and permeation through human skin from aąueous and liposomal formulations in vitro, Int. J. Pharm. 2001;228:147-159.).
Aby zwiększyć wydajność przenikania substancji czynnych przez skórę do preparatów dermatologicznych i kosmetycznych dodaje się często substancje zwane wspomagaczami przenikania (ang. permeability enhancers). Najczęściej są to detergenty, substancje amfifilowe, terpeny czy alkohole, które stosuje się w celu destabilizacji lipidowej frakcji zrogowaciałej części naskórka (Kanikkannan, N., Kandimalla, K., Lamba, S. S., and Singh, M. (2000) „Structure-activity relationship of Chemical penetration enhancers in transdermal drug delivery” Curr Med Chem 7, 593-608). Stosowaniu tego typu substancji często towarzyszy podrażnienie lub wysuszenie powierzchni skóry. W przypadku, gdy stosowany jest alkohol etylowy pacjent odczuwa nieprzyjemne schłodzenie skóry wywołane parowaniem alkoholu. Bogate w cysteinę enzymy proteolityczne pochodzenia roślinnego, takie jak papaina i bromelaina, znalazły liczne zastosowania w kosmetologii i dermatologii kosmetycznej. Dla przykładu bromelaina, enzym otrzymywany z ananasa, stosowana jest do oczyszczania ran spowodowanych oparzeniami skóry i do usuwania strupów (Rosenberg L, Krieger Y, Silberstein E, Amon O, Sinelnikov IA, Bogdanov-Berezovsky A, Singer AJ. Selectivity of a bromelain based enzymatic debridement agent: a porcine study. Burns 2012; 38:1035-1040). Papaina stosowana jest naskórnie w celu poprawienia stanu skóry poprzez usunięcie lub przejściową destabilizację białkowej macierzy międzykomórkowej, co pozwala na ogólną poprawę stanu skóry oraz usunięcie niektórych jej niejednorodności czy blizn (S.J. Baik, B.Y. Kong, E.J. Kim, Cosmetic composition for exfoliating skin keratin, US Patent Application 2010/0254969 A1; Manosroi, A., Chankhampan, C., Manosroi, W., Manosroi, J. Transdermal absorption enhancement of papain loaded in elastic niosomes incorporated in gel for scar treatment, Eur J Pharm Sci 2013; 48: 474-483). Ponieważ wspomniane roślinne enzymy proteolityczne często nie są stabilne w kosmetykach i postaciach leku do podawania naskórnego, opracowane zostały różne stabilne pochodne tych enzymów, na przykład koniugat papainy z chitosanem (Kilinc A., Onal S., Telefoncu A., Stabilization of papain by modification with chitosan. Turk. J. Chem. 2002; 26:311-316) i bromelaina zmodyfikowana grupami bezwodnikowymi [Y. Xue, C.Y. Wu, C.J. Branford-White, X. Ning, H.-L. Nie, L-M. Zhu, Chemical modification of stem bromelain with anhydride groups to enhance its stability and catalytic activity, Journal of Molecular Catalysis B: Enzymatic 63 (2010) 188-193). Enzymy proteolityczne i ich stabilizowane pochodne, chociaż powszechnie stosowane w kosmetologii oraz w dermatologii kosmetycznej, nigdy wcześniej nie były użyte jako składniki preparatów heparyn do podawania naskórnego.
Przedmiotem wynalazku jest żel zawierający sól sodową heparyny z domieszką enzymów proteolitycznych, przeznaczony do stosowania jako produkt leczniczy lub kosmetyk, który charakteryzuje się trwałością wymaganą dla takich preparatów, a jednocześnie zwiększa wydajność przechodzenia heparyny przez skórę.
Żel z heparyną może zawierać substancje pomocnicze w postaci polimerów (np. hydrożeli) i struktury lipidowe, których zadaniem jest spowolnienie parowania wody oraz zwiększenie wydajności
PL 229 532 Β1 przechodzenia substancji czynnej (heparyny) przez skórę. Zawiesina neutralnych agregatów lipidowych w wodzie ma tendencję do agregacji i ewentualnej fuzji, co w znaczący sposób zmienia jej właściwości wpływając w ten sposób na profile uwalniania substancji czynnej. Aby ustabilizować zawiesinę agregatów lipidowych stosowane są dwa rozwiązania; wprowadzenie na powierzchnię agregatu ładunku elektrostatycznego oraz zastosowanie polimerów, sferycznie stabilizujących zawiesinę agregatów lipidowych. Te dwie modyfikacje samodzielnie lub w kombinacji zapobiegają agregacji i ewentualnej fuzji liposomów (Allen, T. M. and E. H. Moase: Therapeutic opportunities for targeted liposomal drug delivery. Adv Drug Deliv Rev, 1996 21: 117-123; Barenholz, Y.: “Liposome application: problems and prospects. Curr Opin Colloid & Interf. Sci, 2001, 6: 66-77; Heurtault, B., P. Saulnier, et ai.: Physico-chemical stability of colloidal lipid particles. Biomaterials, 2003 24: 4283-4300). Związanie silnie naładowanej ujemnie heparyny z powierzchnią agregatów lipidowych pozwala ustabilizować elektrostatycznie powstałe w ten sposób agregaty. Agregaty lipidowe ze związaną heparyną posiadają ujemny wypadkowy ładunek powierzchniowy, jak pokazano w załączonych przykładach (Fig. 1-5). Efekt stabilizacji liposomów przez heparynę był także obserwowany wcześniej przez innych (Han, H. D., A. Lee, et ai.: In vivo distribution and antitumor activity of heparin-stabilized doxorubicinloaded liposomes. International J. Pharmaceutics 2006 313:181-188). Dodatkowo przestrzenne połączenie heparyny z agregatami lipidowymi stabilizuje integralność chemiczną lipidów, poprawiając w ten sposób stabilność chemiczną preparatu będącego przedmiotem wynalazku (Albertini, R., S. Rindi, et ai.: Heparin protection against Fe2+- and Cu2+- mediated oxidation of liposomes. Febs. Letters 1996, 383 (3): 155— 158). Dodanie do formulacji hydrożelu, korzystnie 0,5%, dodatkowo stabilizuje agregaty poprzez ich przestrzenną separację (Mufamadi, M. S., V. Pillay, et ai.: A review on composite liposomal technologies for specialized drug delivery. J. Drug Delivery, 2011). W przeciwieństwie do przedstawionego wynalazku istniejące na rynku najskuteczniejsze preparaty liposomowe zawierające heparynę (np. Lipohep) nie spełniają kryterium stabilności fizykochemicznej, co znacząco obniża ich skuteczność.
Wydajność przenikania substancji czynnych przez skórę zależy do dwóch czynników; stanu stratum comeurn oraz stężenia substancji czynnej w roztworze wodnym na powierzchni skóry. Zastosowanie heparyny samodzielnie skutkuje brakiem jej przenikania do skóry właściwej, ponieważ nie jest ona w stanie samodzielnie przeniknąć bariery stratum comeurn. Dodatkowo w wyniku parowania wody szybko wytrąca się na powierzchni skóry co skutkuje niską trwałością funkcjonalną preparatu na powierzchni skóry. Z tego powodu preparaty tego typu mają znikomą skuteczność. Innym rozwiązaniem jest połączenie heparyny z hydrofobową bazą co ogranicza wytrącanie się heparyny na powierzchni skóry, jednakże w tym przypadku mały kąt zwilżania powoduje, że powierzchnia kontaktu preparatu ze skórą jest ograniczona co zmniejsza lub wręcz uniemożliwia transport heparyny. Połączenie roztworu heparyny z hydrożelem spowalnia parowanie wody oraz zapewnia dobry kontakt ze skórą, jednakże zarówno w tym jak i poprzednich rozwiązaniach bariera stratum comeurn zostaje nienaruszona. Takie rozwiązanie także cechuje się znikomą skutecznością wynikającą z niewielkiego strumienia heparyny przenikającego do skóry właściwej. Połączenie heparyny z agregatami lipidowymi formowanymi z lipidów naturalnych (jak to ma miejsce w LipoHepie) korzystnie wpływa na przepuszczalność stratum corneum jednakże szybkie parowanie ogranicza ilość heparyny wnikającej do skóry właściwej (Cevc, G., G. Blume, et ai.: The skin: A pathway for systemie treatment with patches and lipid-based agent carriers. Advanced Drug Delivery Reviews, 1996,18(3): 349-378). Ponadto dostępny preparat liposomowy o nazwie handlowej LipoHep zawiera w swoim składzie znaczne ilości alkoholu etylowego (4-6%) co może skutkować podrażnieniem skóry.
Rozwiązanie zastosowane w przedstawionym wynalazku charakteryzuje się tym, że sól sodowa heparyny może być zaabsorbowana na powierzchni stabilnych liposomów lub znajdować się w matrycy hydrożelu co powoduje, że znacząco spowolniony jest proces parowania wody (Fig. 6). Dodatkowo substancje pomocnicze, tj. lipidy w postaci liposomów, hydrożel (tj. substancja polimerowa, w szczególności z grupy: polisacharydów naturalnych, pochodnych węglowodanów, białek i polimerów syntetycznych), bądź oba razem, w każdym przypadku wraz z enzymem proteolitycznym działają synergistycznie na stratum corneum przejściowo zwiększając jego przepuszczalność dla substancji hydrofilowych w tym dla heparyny. Fakt ten zilustrowany jest na Fig. 8 gdzie przenikanie przez skórę substancji hydrofilowych zilustrowane jest na przykładzie karboksyfluoresceiny. (OECD- #428). Liposomy modyfikują frakcję lipidową skóry natomiast enzymy proteolityczne destabilizują białkową frakcję naskórka.
Wszystko to powoduje, że wnikanie heparyny do skóry właściwej jest zwiększone. (Fig. 7 i Fig. 9).
Będący przedmiotem wynalazku preparat (Przykład 4) zapewnia znacznie zwiększony strumień heparyny przez skórę, mierzony na modelu in vitro. Fig. 7 i Fig. 9 pokazują kumulatywne ilości heparyny
PL 229 532 Β1 w przedziale trans, mierzony na modelu Franza dla preparatu będącego przedmiotem wynalazku i najskuteczniejszego do tej pory na rynku Liotonu (OECD- #428).
Istotą rozwiązania według wynalazku jest preparat soli sodowej heparyny do zastosowań naskórnych, o lepkości nie mniejszej niż 7000 cP, charakteryzujący się tym, że w jego skład wchodzą: sól sodowa heparyny hydrożel bądź liposomy, lub oba razem; enzym proteolityczny roślinnego pochodzenia a ponadto, rozpuszczalniki organiczne, bufor oraz opcjonalnie: chitosan, konserwanty, przeciwutleniacze oraz substancje żelujące.
Korzystnie, ogólne stężenie heparyny w formulacji wynosi od 0,01 do 10% wagowych, korzystnie 2,4% wagowych.
Korzystnie, budulcem liposomów jest fosfatydylocholina, korzystnie 1,2-palmitylo-sn-glicero-3-fosfatydylocholina.
Korzystnie, ogólne stężenie 1,2-palmitylo-sn-glicero-3-fosfatydylocholiny wynosi od 0% do 30% wagowych, korzystnie 10% wagowych.
Korzystnie, budulcem liposomów jest fosfatydylocholina zmieszana z czwartorzędowym związkiem amonowym z grupy tenzydów, korzystnie chlorkiem benzalkoniowym.
Korzystnie, ogólne stężenie substancji kationowej wynosi od 0-80 mol% względem fosfatydylocholiny, korzystnie 40 mol%.
Korzystnie, w jej skład wchodzą liposomy jednowarstwowe.
Korzystnie, w skład preparatu soli sodowej heparyny wchodzą liposomy wielowarstwowe.
Korzystnie, w skład preparatu soli sodowej heparyny wchodzi mieszanina jednowarstwowych i wielowarstwowych liposomów.
Korzystnie, heparyna znajduje się w formie niezwiązanej z liposomami.
Korzystnie, heparyna znajduje się w formie związanej z liposomami.
Korzystnie, w skład preparatu soli sodowej heparyny wchodzi enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina, lub stabilizowana pochodna tego enzymu.
Korzystnie, ogólne stężenie enzymu proteolitycznego lub jego stabilizowanej pochodnej wynosi od 0,01 do 10% wagowych.
Korzystnie, enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina, lub jego stabilizowana pochodna znajduje się na zewnątrz liposomów.
Korzystnie, enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina lub jego stabilizowana pochodna znajduje się wewnątrz liposomów.
Korzystnie, enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina lub jego stabilizowana pochodna znajduje się wewnątrz i na zewnątrz liposomów.
Korzystnie, ogólne stężenie chitosanu wynosi od 0 do 10% wagowych.
Korzystnie, organicznymi rozpuszczalnikami są związki z grupy alkoholi dwu hydroksylowych.
Korzystnie, ogólne stężenie alkoholu dwu hydroksyl owego wynosi od 0 do 30% wagowych, korzystnie 10%.
Korzystnie, organicznymi rozpuszczalnikami są związki z grupy alkoholi krótkołańcuchowych, korzystnie długości łańcuchów c2-c4.
Korzystnie, organicznymi rozpuszczalnikami są związki z grupy halogenków alkilu.
Korzystnie, ogólne stężenie rozpuszczalnika organicznego wynosi nie więcej niż 0,5% wagowych formulacji.
Korzystnie, substancją buforującą jest kwas 2-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo)etanosulfonowy soli sodowej heparyny według zastrz. 24, znamienny tym, że pH buforu (kwas 2-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo)etanosulfonowy) mieści się w przedziale między 6,0 a 8,0.
Korzystnie, przeciwutleniaczem jest disodu edetynian.
Korzystnie, konserwantem jest metylu parahydroksybenzoesan.
Korzystnie, substancją żelującą jest kopolimer akryloamidometylopropanosiarczan amonu i winylopirolidonu.
Korzystnie, ogólne stężenie kopolimeru akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu wynosi od 0 do 5% wagowych.
Zastosowanie nanostruktur lipidowych w naskórnej kompozycji żelu zwiększa biodostępność heparyny, a ponadto zastosowane nanostruktury tworzą cienką warstewkę lipidową, modyfikującą lipidową frakcję naskórka oraz zabezpieczającą maść przed zbyt szybkim wysychaniem, wydłużając tym samym czas wchłaniania heparyny oraz zwiększając jego efektywność. Dodatkowo obecność enzymu proteolitycznego destabilizuje białkowe składniki naskórka wspomagając proces wchłaniania heparyny.
PL 229 532 Β1
Nanostruktury wytworzone według poniższych przykładów poddano standardowemu pomiarowi rozmiarów metodą dynamicznego rozpraszania światła wykazując ich jednorodność a znak i wielkość ich ładunku powierzchniowego określana jest za pomocą pomiaru zeta-potencjału.
Pomiar wielkości i zeta-potencjału nanostruktur wykonano w fazie wodnej przed dodaniem substancji żelującej.
W wyniku przeprowadzenia przedstawionej powyżej procedury uzyskano nanostrukturę. Heparyna obdarzona ładunkiem ujemnym skondensowana jest na powierzchni chitosanu. Ze względu na anizotropowy charakter rozkładu ładunku na powierzchni polimeru (heparyny) po związaniu z chitosanem, agregat wykazuje w dalszym ciągu ładunek ujemny (Fig. 4). W celu zneutralizowania i ustabilizownia agregatu w kolejnym kroku dodawany jest lipid z rozpuszczalnika organicznego o wypadkowym ładunku dodatnim, stabilizujących nano-agregat. Agregat przeprowadza się do fazy wodnej w obecności neutralnych cząstek amfifilowych, gwarantujących jednorodny rozkład kompleksu. Zewnętrzna warstwa uformowana jest z neutralnego lipidu co powoduje, że nanostruktura łatwo rozpuszcza się w wodzie i wykazuje jednorodny rozkład rozmiarów (Fig. 3, Fig. 5).
Wynalazek jest zilustrowany przez następujące przykłady i odpowiedni rysunek, na którym:
Fig. 1 zawiera panel lewy przedstawiający dystrybucję rozmiarów chitosanu w buforze o pH 6.5 oraz panel prawy przedstawiający dopasowanie funkcji korelacyjnej do danych eksperymentalnych dla roztworu chitosanu w buforze o pH 6.5.
Fig. 2 zawiera panel lewy przedstawiający dystrybucję rozmiarów heparyny skondensowanej na powierzchni chitosanu w buforze o pH 6.5. oraz panel prawy przedstawiający dopasowanie funkcji korelacyjnej do danych eksperymentalnych dla roztworu heparyny z chitosanem w buforze o pH 6.5.
Fig. 3 zawiera panel lewy przedstawiający dystrybucję rozmiarów heparyny skondensowanej na powierzchni chitosanu w otoczkach z dwuwarstwy lipidowej w buforze o pH 6.5, z dodatkiem jonów wapnia oraz panel prawy przedstawiający dopasowanie funkcji korelacyjnej do danych eksperymentalnych dla roztworu heparyny z chitosanem w otoczkach z dwuwarstwy lipidowej buforze z dodatkiem jonów wapnia o pH 6.5.
Fig. 4 zawiera panel lewy przedstawiający rozkład potencjału zeta agregatów heparyny z chitosanem w roztworze wodnym (widoczna wyraźnie ujemna (-40 Mv) średnia wartość potencjału zeta) oraz panel prawy przedstawiający odpowiadający rozkładowi na panelu lewym wykres fazowy.
Fig. 5 zawiera panel lewy przedstawiający rozkład potencjału zeta agregatów heparyny z chitosanem w roztworze wodnym (widoczna wyraźnie zwiększona wartość potencjału zeta przesunięta w kierunku wartości dodatnich (-6,8 mV) średnia wartość potencjału zeta) oraz panel prawy przedstawiający odpowiadający rozkładowi na panelu lewym wykres fazowy.
Fig. 6 przedstawia krzywe parowania uzyskane dla formulacji heparyny preparat liposomowy, o składzie podanym w przykładzie 1 (-A-) w porównaniu do preparatu komercyjnego LipoHep (- ♦ -).
Fig. 7 przedstawia kumulatywne ilości heparyny w przedziale trans mierzone na modelu Franza dla preparatu będącego przedmiotem wynalazku (Przykład 4) oraz rynkowego odpowiednika (LipoHep)
Fig. 8 przedstawia kumulatywne ilości hydrofitowego znacznika fluorescencyjnego carboksy-fluoresceiny w przedziale trans mierzone na modelu Franza dla preparatu będącego przedmiotem wynalazku (P2 - formulacja z przykładu 4) oraz rynkowego odpowiednika (Lioton). Uzyskany wynik pokazuje zwiększone przechodzenie przez model skóry (dla formulacji z przykładu 4; P2) substancji hydrofitowych w obecności enzymu proteolitycznego (5% wagowy papainy).
Fig. 9 przedstawia kumulatywne ilości heparyny w przedziale trans mierzone na modelu Franza dla preparatu będącego przedmiotem wynalazku (Przykład 4) oraz rynkowego odpowiednika (Lioton). Uzyskany wynik pokazuje zwiększone przechodzenie przez model skóry heparyny w obecności enzymu proteolitycznego (5% wagowych papainy). Na wykresie pokazano także, że zwiększenie ilości heparyny (P3 -2400 jednostek heparyn) także zwiększa jej ilość w przedziale trans.
Przykład 1
Heparynę (Shenzhen Hepalink) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w oczyszczonej wodzie, następnie dodano kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego otrzymując bufor o pH = 6.5. Lipid kationowy (DOTAP) (Avanti Lipids, USA) rozpuszczono w chloroformie i dodano do roztworu wodnego heparyny i chitosanu. W wyniku tego powstały dwie niemieszające się fazy. Do próbki dodano metanol tak aby powstała jedna, jednorodna faza. Całość mieszano w temperaturze ok. 25°C aż do powstania jednorodnego roztworu. Oczyszczoną fosfatydylocholinę rozpuszczoną w chloroformie dodano do roztworu zawierającego heparynę, chitosan i lipid kationowy całość uzupeł
PL 229 532 Β1 niono buforem HEPES do objętości końcowej (5 ml). Całość odwirowano w celu przyspieszenia rozdziału faz. Faza dolna zawierała głównie chloroform z nadmiarem oczyszczonej fosfatydylocholiny oraz metanolem. Górną fazę zawierającą nanostruktury oraz bufor oddzielono, dbając aby nie była zanieczyszczona fazą dolną, w celu określenia rozkładu wielkości nanostruktur. Resztki metanolu pozostające w fazie buforowej odfiltrowano z zastosowaniem systemu MiliPore. Na koniec do fazy wodnej dodano enzym proteolityczny.
Tabela 1
Skład gotowej formulacji wg przykładu 1
| SUBSTANCJE CZYNNE: | % wagowy |
| Heparyna | 1,5 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| Oczy szczona Fostałydy 1 ochol i na | 10,00 |
| Chlorek trłnmyłoammwy (DOIAP) | 10,00 |
| Chitosan | 5,00 |
| Kwas 2-[4-(2-hydroksyetyl o)-1 -piperazynylo ]etanosulfonowy (1 ΙΕΡΕ S) | OJ 5 |
| Papaina | 1 |
| Woda oczyszczona | 723 5 |
| SUMA | 100,00 |
Tabela 2
Skład gotowej formulacji wg przykładu 1
| SUBSTANCJE CZYNNE: | % wagowy |
| Heparyna | 1,5 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| Oczyszczona Fosfatydyl ochol i na | 30,00 |
| Chlorek N-[l-(2,3-Dioleoyloxy)propyl]-N,N,N- trimetyloamonowy (DOTAP) | 10,00 |
| Chitosan Kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1 -piperazynylo jetanosul fonowy (HEPES) | 5,00 0,15 |
| Papaina | 5 |
| Woda oczyszczona | 48,35 |
| SUMA | 100,00 |
PL 229 532 Β1
Przykład 2
Heparynę wraz z chitosanem rozpuszczono w temperaturze pokojowej w oczyszczonej wodzie z dodatkiem kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynyl]etanosulfonowego oraz chlorku wapnia otrzymując bufor o pH=6.0. Chlorek benzalkoniowy rozpuszczono w chloroformie i dodano do roztworu wodnego heparyny. W wyniku tego powstały dwie niemieszające się fazy. Do próbki dodano metanol tak aby powstała jedna, jednorodna faza.
Całość mieszano w temperaturze ok. 25°C aż do powstania jednorodnego roztworu. Oczyszczoną fosfatydylocholinę rozpuszczoną w chloroformie dodano do roztworu zawierającego heparynę, chitosan i chlorek benzalkoniowy, całość uzupełniono wodą oczyszczoną do objętości końcowej. Całość odwirowano w celu przyspieszenia rozdziału faz. Faza dolna zawierała głównie chloroform z nadmiarem oczyszczonej fosfatydylocholiny. Górną fazę zawierającą głównie wodę oddzielono, dbając, aby nie była zanieczyszczona fazą dolną, w celu określenia wielkości nanostruktur. Resztki metanolu pozostające w fazie buforowej odfiltrowano z zastosowaniem systemu MiliPore. Frakcję wodną poddano procesowi żelowania z udziałem substancji żelujących.
Tabela 3
Skład gotowej formulacji wg przykładu 2
| SUBSTANCJE CZYNNE: | |
| Heparyna | 1,0 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| Oczyszczona Fosfatydyiocholina | 10,00 |
| Chlorek benzalkoniowy | 8,00 |
| Chitosan | 5.00 |
| Kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo Jetanosultonowy (HEPES) | 0,15 |
| Bromelaina | 2 |
| kopol i mer akryl oamid om etyl opropanosiarczanu amonu i winyl opi roi idonu | i 5 |
| Woda oczyszczona | 68.85 |
| SUMA | 100,00 |
Tabela 4
Skład gotowej formulacji wg przykładu 2
| SUBSTANCJE CZYNNE: | |
| Heparyna | 5,0 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| Oczyszczona Fosfatydylocholi n a | 10.00 |
| Chlorek benzalkoniowy | 8,00 |
| Chitosan | 10 |
| Kwas 2-[4-(2-h.ydroksyety1o)- 1 -piperazynylo Jetanosulfonowy (HEPES) | 0,15 |
| Papaina | 5 |
| Woda oczyszczona | 61,85 |
| SUMA | 100,00 |
PL 229 532 Β1
Przykład 3
Heparynę i chitosan rozpuszczono w temperaturze pokojowej w oczyszczonej wodzie. Następnie dodano kwasu 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1-piperazynylo]etanosulfonowego otrzymując bufor o pH=8.0. Sól bromową dimetyldioktadecylamonu oraz 1,2-palmitylo-sn-glicero-3-fosfatydylocholinę rozpuszczono w chloroformie. Po odparowaniu rozpuszczalnika do utworzonego suchego filmu lipidowego dodano roztwór buforowy heparyny i chitosanu. Całość mieszano w temperaturze ok. 25°C aż do powstania jednorodnej zawiesiny. Otrzymaną zawiesinę przeekstrudowano w temperaturze 60°C pod ciśnieniem 150 psi. W wyniku ekstruzji otrzymano żel o lepkości 9000 cP.
Tabela 5
Skład gotowej formulacji wg przykładu 3
| SUBSTANCJE CZYNNE: | |
| Heparyna | L5 ; |
| SUBS TANCJE POMOCNICZE: | |
| 1,2-palini ty l o-sn-gl ice ro-3 -fosfaty dylochol i ii a | 10,00 |
| lecytyna | 5 |
| Sól broniową dimetyldioktadecylamonu | 3,00 |
| Chitosan | 5,00 |
| Kwas 2-[4-(2-bydroksyet.ylo)-1 -piperazynylo ] etanosulfonowy (HEPE S) | 0,15 |
| papaina | 1 |
| Di sodu edetynian | 0,1 |
| Metyl u parahydroksy b enzoesan | 0,1 |
| kopoli mer akryloamidometyl opropanosiarczanu amonu i winyl opirolidonu | 5 |
| Woda oczyszczona | 69 J 5 |
| SUMA | 100,00 |
Tabela 6
Skład gotowej formulacji wg przykładu 3
| SUBSTANCJE CZYNNE: | |
| Heparyna | 5 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| 1,2-palmi tylo-sn-^icero-3-fosfatydylochdina | 30,00 |
| Sól bromową dimetyldioktadecylamonu | 3,00 |
| Chitosan | 5,00 |
| Kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1 -piperazynylo Jetanosulfcmowy (HEPES) | 0,15 |
| papaina | 5 |
| Woda oczyszczona | 51,85 100,00..... |
| SUMA |
PL 229 532 Β1
Tabela 7
Skład gotowej formulacji wg przykładu 3
| SUBSTANCJE CZYNNE: | |
| Heparyna | 0,01 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| 1 „2-palmity lo-sn -gli cero-3 -fosfatydy 1 ocboli n a | 1,00 |
| lecytyna Sól bromową dimetyldioktadecylamonu | 15 3,00 |
| Cbitosan | 0,10 |
| Kwas 2-{4-(2-bydroksyetylo)-l-piperaz.ytiylo Jetanosulfonowy (HEPES) | 0,15 |
| papaina | 5 |
| kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu | 5 |
| Woda oczyszczona | 70,74 |
| SUMA | 100,00 |
Przykład 4
Próbka P2 z papainą. Fosfolipon 90 G dodano do glikolu propylenowego. Całość mieszano w temperaturze 50°C do całkowitego rozpuszczenia się lipidu. Heparynę dodano do oczyszczonej wody i rozpuszczono w temperaturze pokojowej. Tak przygotowane roztwory zmieszano ze sobą i pozostawiono do całkowitego uwodnienia frakcji lipidowej mieszając całość w temperaturze 30°C do otrzymania jednorodnej zawiesiny. Otrzymaną zawiesinę przeekstrudowano w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 150 psi. W wyniku ekstruzji otrzymano żel o lepkości 10 200 cP. Następnie do tak otrzymanej zawiesiny liposomów dodano papainę oraz/lub znacznik fluorescencyjny carboxyfluoresceinę, jako wzorzec wewnętrzny. Do gotowego żelu liposomowego dodano kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu.
Tabela 8
Skład gotowej formulacji wg przykładu 4
| SUBSTANCJE CZYNNE: | g'100g |
| Heparyna | 0.52 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| oczyszczona fosfatydylochol ina | 18 |
| glikol propylenowy | 18 |
| Papaina' | 5 |
| kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu | 1 |
| Woda oczyszczona | 57,48 |
| SUMA | 100,00 |
PL 229 532 Β1
Tabela 9
Skład gotowej formulacji wg przykładu 4
| SUBSTANCJE CZYNNE: | |
| Heparyna | 1,5 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE. | |
| oczyszczona fosfatydylocholina | 30 |
| glikol propylenowy | 20 |
| papaina | 5 |
| Kwas 2-[4-(2-hydroksyetylo)-1 -piperazynylo ]etanosul fbnowy (HEPES) | 0,15 |
| kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu | 1 |
| Woda oczyszczona | 42,35 |
| SUMA | 100 |
Tabela 10
Skład gotowej formulacji wg przykładu 4
| SUBSTANCJE CZYNNE: | |
| Heparyna | 1,5 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| oczyszczona fosfatydylocholina | 30 |
| glikol propylenowy | 30 |
| papaina | 5 |
| Kwas 2- [4 -(2-hydrok sy etyl o)-1 -pi pe razy ny 1 o jetanosul fbnowy (HEPE S) | 0,15 |
| kopoli m er akry 1 oami dom etyl opropanosi arczan u amonu i winylopirolidonu | 1 |
| Woda oczyszczona | 32,35 |
| SUMA | 100 |
Przykład 5
Próbka P3 z papainą. Heparynę dodano do oczyszczonej wody i rozpuszczono w temperaturze pokojowej. Do tak przygotowanego roztworu dodano 1 g kopolimeru akryloilodimetylotaurynianu amonu i poliwinylopirolidonu i mieszano w temperaturze 25°C do całkowitego usieciowania żelu. Do tak sporządzonego żelu dodano 3 g papainy i mieszano do rozdyspergowania enzymu w strukturze żelu.
PL 229 532 Β1
Tabela 11
Skład gotowej formulacji wg przykładu 5
| SUBSTANCJE CZYNNE: | g/Ί OOg |
| Heparyna | 0.52 |
| SUBSTANCJE POMOCNICZE: | |
| oczyszczona fosfatydylocholina i | 0 |
| glikol propylenowy | 0 |
| Papaina i | 3 |
| kopolimer akryloilodimetylotaurynianu amonu i poli winylopiro! idonu | 1 |
| Woda oczyszczona i | 95.48 |
| SUMA | 100 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (29)
1 do 6, znamienny tym, że w jej skład wchodzi mieszanina jednowarstwowych i wielowarstwowych liposomów.
1 do 6, znamienny tym, że
1 do 6, znamienny tym, że
1. Preparat soli sodowej heparyny do zastosowań naskórnych, znamienny tym, że jego lepkość wynosi nie mniej niż 7000 cP, a w jej skład wchodzą: sól sodowa heparyny, liposomy zbudowane z fosfatydylocholiny i/lub hydrożel, enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, oraz opcjonalnie; chitosan, rozpuszczalniki organiczne, bufor, konserwanty, przeciwutleniacze oraz substancje żelujące.
2. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1, znamienny tym, że ogólne stężenie heparyny w formulacji wynosi od 0,01 do 10% wagowych, korzystnie 2,4% wagowych.
3. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1 i 2, znamienny tym, że budulcem liposomów jest fosfatydylocholina, korzystnie 1,2-palmitylo-sn-glicero-3-fosfatydylocholina.
4. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. od 1 do 3, znamienny tym, że ogólne stężenie 1,2-palmitylo-sn-glicero-3-fosfatydylocholiny wynosi od 0% do 30% wagowych, korzystnie 10% wagowych.
5. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1, znamienny tym, że budulcem liposomów jest fosfatydylocholina zmieszana z czwartorzędowym związkiem amonowym z grupy tenzydów, korzystnie chlorkiem benzalkoniowym.
6. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. od 1 do 5, znamienny tym, że ogólne stężenie substancji kationowej wynosi od 0-80 mol% względem fosfatydylocholiny, korzystnie 40 mol%.
7.
8.
9.
Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od w jej skład wchodzą liposomy jednowarstwowe.
Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od w jej skład wchodzą liposomy wielowarstwowe.
Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od
10. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że heparyna znajduje się w formie niezwiązanej z liposomami.
11. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że heparyna znajduje się w formie związanej z liposomami.
12. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 9, znamienny tym, że heparyna znajduje się w formie związanej i niezwiązanej z liposomami.
PL 229 532 Β1
13. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 12, znamienny tym, że w jej skład wchodzi enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina, lub stabilizowana pochodna tych enzymów.
14. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 13, znamienny tym, że ogólne stężenie enzymu proteolitycznego lub jego stabilizowanej pochodnej wynosi od 0,01 do 10% wagowych.
15. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 14, znamienny tym, że enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina, lub jego stabilizowana pochodna znajduje się na zewnątrz liposomów.
16. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 14, znamienny tym, że enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina, lub jego stabilizowana pochodna znajduje się wewnątrz liposomów.
17. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 14, znamienny tym, że enzym proteolityczny pochodzenia roślinnego, korzystnie papaina lub bromelaina, lub jego stabilizowana pochodna znajduje się wewnątrz i na zewnątrz liposomów.
18. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. od 1 do 17, znamienny tym, iż ogólne stężenie chitosanu wynosi od 0 do 10% wagowych.
19. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1, znamienny tym, że organicznymi rozpuszczalnikami są związki z grupy alkoholi dwuhydroksylowych.
20. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1 i 19, znamienny tym, że ogólne stężenie alkoholu dwu hydroksylowego wynosi od 0 do 30% wagowych, korzystnie 10%.
21. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1 znamienny tym, że organicznymi rozpuszczalnikami są związki z grupy alkoholi krótkołańcuchowych, korzystnie długości łańcuchów c2-c4.
22. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1 znamienny tym, że organicznymi rozpuszczalnikami są związki z grupy halogenków alkilu.
23. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 1 lub 19, lub 20, lub 21, lub 22, znamienny tym, że ogólne stężenie rozpuszczalnika organicznego wynosi nie więcej niż 0,5% wagowych formulacji.
24. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 22, znamienny tym, że substancją buforującą jest kwas 2-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo)etanosulfonowy.
25. Preparat soli sodowej heparyny według zastrz. 24, znamienny tym, że pH buforu (kwas 2-(4-(2-hydroksyetylo)piperazyn-1-ylo)etanosulfonowy) mieści się w przedziale między 6,0 a 8,0.
26. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 25, znamienny tym, że przeciwutleniaczem jest disodu edetynian.
27. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. od 1 do 26, znamienny tym, że konserwantem jest metylu parahydroksybenzoesan.
28. Preparat soli sodowej heparyny według dowolnego z zastrz. do 1 do 27, znamienny tym, że substancją żelującą jest kopolimer akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu.
29. Preparat soli sodowej heparyny, według zastrz. 28, znamienny tym, że ogólne stężenie kopolimeru akryloamidometylopropanosiarczanu amonu i winylopirolidonu wynosi od 0 do 5% wagowych.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408371A PL229532B1 (pl) | 2014-05-29 | 2014-05-29 | Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego |
| PCT/IB2015/053974 WO2015181746A1 (en) | 2014-05-29 | 2015-05-27 | Gel form of a heparin sodium salt for dermal administration, and a method for its preparation. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL408371A PL229532B1 (pl) | 2014-05-29 | 2014-05-29 | Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL408371A1 PL408371A1 (pl) | 2015-12-07 |
| PL229532B1 true PL229532B1 (pl) | 2018-07-31 |
Family
ID=53404818
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL408371A PL229532B1 (pl) | 2014-05-29 | 2014-05-29 | Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL229532B1 (pl) |
| WO (1) | WO2015181746A1 (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN110204632A (zh) * | 2019-04-04 | 2019-09-06 | 姜德亮 | 一种肠粘膜提取肝素钠粗品盐解工艺 |
| CN114452248B (zh) * | 2020-11-06 | 2024-10-22 | 上海帕尼生物科技有限公司 | 牛肺肝素钠水凝胶制剂、水凝胶贴片及其应用 |
| CN114557928B (zh) * | 2022-03-01 | 2023-09-29 | 上海联衡生物科技有限公司 | 一种美白祛黄护肤品及其制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100793825B1 (ko) | 2006-07-27 | 2008-01-11 | (주)아모레퍼시픽 | 피부 각질 박리용 화장료 조성물 |
| IT1400232B1 (it) * | 2010-05-07 | 2013-05-24 | Advance Holdings Ltd | Composizione farmaceutica topica comprendente eparina |
| WO2013012954A2 (en) * | 2011-07-19 | 2013-01-24 | Baxter International Inc. | Resorption enhancers as additives to improve the oral formulation of non-anticoagulant sulfated polysaccharides |
-
2014
- 2014-05-29 PL PL408371A patent/PL229532B1/pl unknown
-
2015
- 2015-05-27 WO PCT/IB2015/053974 patent/WO2015181746A1/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015181746A1 (en) | 2015-12-03 |
| PL408371A1 (pl) | 2015-12-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7902171B2 (en) | Composition for treating inflammatory diseases | |
| Vaghasiya et al. | Heparin-encapsulated metered-dose topical “nano-spray gel” liposomal formulation ensures rapid on-site management of frostbite injury by inflammatory cytokines scavenging | |
| US11771669B2 (en) | Topical composition and delivery system and its use | |
| JPH0215023A (ja) | 麻酔性／皮膚加湿組成物およびその製造方法 | |
| CA2896038C (en) | Polymer matrix compositions comprising a high concentration of bio-fermented sodium hyaluronate and uses thereof | |
| US20110281946A1 (en) | Polymeric -based composition | |
| JP5891651B2 (ja) | 角層細胞分化正常化用皮膚外用剤 | |
| KR102646865B1 (ko) | 침전 방지 저분자 약물 제제 | |
| JP2025060947A (ja) | 皮膚紋理改善剤 | |
| Sharma et al. | Formulation and evaluation of fusidic acid based transferosome for burn wound infection | |
| US20150283080A1 (en) | Stabilized dermatological delivery system for active ingredient compositions for topical administration to the skin | |
| PL229532B1 (pl) | Żelowy preparat soli sodowej heparyny do podawania naskórnego | |
| US20100329994A1 (en) | Use of Deuterium Dioxide for Treating Hyperproliferative Skin Diseases | |
| Dutt et al. | Unveiling hydrogel’s prominence: a breakthrough in topical formulations for psoriasis treatment | |
| US20250134811A1 (en) | Ultraflexible liposomes in gel formulation | |
| KR20200142844A (ko) | 흉터 예방 또는 치료를 위한 국소용 약학적 조성물 | |
| Lee | Topical nanomedicines using lipids, carbohydrates, proteins, and synthetic polymers for enhanced management of skin disorders | |
| KR102221499B1 (ko) | 위축성 피부 흉터를 치료하기 위한 프로스타글라딘 F2α 및 그 유사체 | |
| US9554998B1 (en) | Composition of analgesic bioadhesive healing microspheres | |
| Santana Gomes et al. | Chitosan Nanoparticles as a Potential Drug Delivery System in the Skin: A Systematic Review Based on In Vivo Studies | |
| CA3013567C (en) | Topical composition and delivery system and its use | |
| CN1478485A (zh) | 含肝素类药物的脂质体软膏剂及其制备方法 | |
| RU2369387C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для местного и наружного применения для лечения травматических и послеоперационных повреждений периферической нервной системы | |
| KR20160117529A (ko) | 헤파린의 국소 제제 | |
| Tang et al. | Pharmacological Potentials and Delivery Strategies of Isoliquiritigenin: Challenges and Advances in Enhancing Bioavailability |