PL223679B1 - Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz sposób jej wytwarzania - Google Patents
Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL223679B1 PL223679B1 PL396648A PL39664811A PL223679B1 PL 223679 B1 PL223679 B1 PL 223679B1 PL 396648 A PL396648 A PL 396648A PL 39664811 A PL39664811 A PL 39664811A PL 223679 B1 PL223679 B1 PL 223679B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- weight
- fluidized bed
- cyclohex
- acetylamino
- ene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 37
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 14
- NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N Cyclohex-1-enecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CCCCC1 NMEZJSDUZQOPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical group [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 46
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 44
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 28
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 27
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 claims description 27
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 23
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 22
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 21
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 19
- VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N oseltamivir Chemical compound CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 VSZGPKBBMSAYNT-RRFJBIMHSA-N 0.000 claims description 18
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 17
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 16
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 12
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 7
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 claims description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 claims description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 2
- -1 1-ethylpropoxy Chemical group 0.000 claims 1
- LKOOTRLDTLSUAJ-UHFFFAOYSA-N cyclohexene-1-carboxylic acid phosphoric acid Chemical compound P(=O)(O)(O)O.C1(=CCCCC1)C(=O)O LKOOTRLDTLSUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 16
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 15
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 15
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 12
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 11
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 10
- NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N oseltamivir acid Chemical compound CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O NENPYTRHICXVCS-YNEHKIRRSA-N 0.000 description 7
- PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N oseltamivir phosphate Chemical compound OP(O)(O)=O.CCOC(=O)C1=C[C@@H](OC(CC)CC)[C@H](NC(C)=O)[C@@H](N)C1 PGZUMBJQJWIWGJ-ONAKXNSWSA-N 0.000 description 6
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- FYGVFKSSNUVHKC-LUHWTZLKSA-N (3r,4r,5s)-4-acetamido-5-amino-3-pentan-3-yloxycyclohexene-1-carboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.CCC(CC)O[C@@H]1C=C(C(O)=O)C[C@H](N)[C@H]1NC(C)=O FYGVFKSSNUVHKC-LUHWTZLKSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 238000009477 fluid bed granulation Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000012766 organic filler Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061367 tamiflu Drugs 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1 -etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego w postaci soli addycyjnej z kwasem fosforowym (V) oraz sposób jej wytwarzania.
Ester etylowy kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego w postaci soli addycyjnej z kwasem fosforowym (V) jest stosowany jako składnik leku antywirusowego. Ester etylowy nie posiada bezpośrednio właściwości antywirusowych - w kompozycjach farmaceutycznych pełni zatem rolę pro-leku. Substancją czynną jest jego metabolit, kwas (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowy, który powstaje w wyniku hydrolizy estru etylowego zachodzącej jako naturalny proces w wątrobie. Kwas (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowy działa jako selektywny inhibitor wirusowej neuraminidazy ponieważ współzawodniczy z cząsteczkami kwasu sialowego, składnikami białek powierzchniowych komórek gospodarza zainfekowanych wirusem. Blokując aktywność neuraminidazy, kwas (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1 -etylopropoksy)cykloheks-1 -eno-1-karboksylowy nie pozwala, aby ten wirusowy enzym zdołał przeciąć chemiczne więzy nowo-namnożonych cząstek wirusa z białkami komórki gospodarza i uniemożliwia uwolnienie się nowo-namnożonych cząstek wirusa z zainfekowanej komórki gospodarza. W rezultacie obserwujemy zahamowanie rozprzestrzeniania się wirusa na zdrowe komórki. Preparaty estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego okazały się skutecznym lekiem do leczenia grypy u osób, u których stwierdzono jej objawy oraz do szybkich działań prewencyjnych wobec osób, które kontaktowały się z chorymi na grypę, zwłaszcza w warunkach epidemii lub pandemii.
Obydwa związki chemiczne, kwas (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowy oraz jego ester etylowy, przedstawiono i opisano ich syntezę chemiczną w międzynarodowym zgłoszeniu patentowym opublikowanym pod numerem WO 96/26933. W tej samej publikacji ujawniono zastosowanie kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz jego estru etylowego do wytwarzania leku przeznaczonego do leczenia lub zapobiegania infekcjom wirusowym, a także do leczenia i zapobiegania grypie.
Sól addycyjną estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego z kwasem fosforowym (V) ujawniono w publikacji WO 98/07685, gdzie w przykładzie 12 opisano wytwarzanie tej soli. Jako ciało stałe, fosforan estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1 -etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego otrzymano w postaci amorficznej jak i w polimorficznych postaciach krystalicznych. Trzy postacie polimorficzne, formę A, B oraz C, i postać amorficzną opisano w publikacji WO 2009/087062. Ujawniono w niej, że opracowany wcześniej lek Tamiflu® zawiera fosforan estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego w polimorficznej postaci A.
Kompozycję farmaceutyczną zawierającą fosforan estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego jako substancję czynną przedstawiono w WO 2007/097325. Celem opracowania tej kompozycji farmaceutycznej było osiągnięcie długotrwałej stabilności jej właściwości i wysokiej odporności na warunki przechowywania. Charakterystyczną cechą jest zastosowanie jednej lub większej liczby zaróbek wyselekcjonowanych spośród cukrów i alkoholi wielowodorotlenowych, w których równowagowa zawartość wody wynosi 1% wagowy lub mniej. Przykładowymi zaróbkami są erytrytol, D-mannitol i sacharoza lub ich mieszaniny. Kompozycję farmaceutyczną wytwarza się w postaci granulatu, przy czym stosowaną technologią jest granulowanie na mokro.
Inną kompozycję farmaceutyczną zawierającą fosforan estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego jako substancję czynną opublikowano w WO 2007/112819. Kompozycja ta, tak jak poprzednia, realizowana jest w postaci granulatu wytwarzanego na drodze granulowania na mokro. Na podstawie przedstawionych w WO 2007/112619 przykładów można wnioskować, że podstawową substancją służącą jako wypełniacz kompozycji jest sacharoza, chociaż wymienia się także inne cukry, dekstrynę oraz sorbitol. Charakterystyczna zawartość substancji czynnej w granulacie wynosi od 1,97 do 19,8% wagowych, ale następnie konkretyzuje się tę zawartość jedynie do dwóch wartości: 1,97 oraz 3,28% wagowych.
WO 2007/080321 opisuje kompozycję farmaceutyczną fosforanu estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz sposób jej wytwarzania, który zaspokoiłby potrzeby sytuacji kryzysowej, takiej jak pandemia. Ujawniany
PL 223 679 B1 sposób polega na zastosowaniu granulacji na sucho poprzez kompaktorowanie i następnie mieszanie na sucho wytworzonego granulatu substancji czynnej z substancjami pomocniczymi.
WO 02/00201 opisuje sposób produkcji kompozycji farmaceutycznych w postaciach ekspandowanych - trwałych mechanicznie, o strukturze piankowej, podobnej do gąbki. Ujawniony w WO 02/00201 sposób polega na wytworzeniu roztworu lub homogenicznej dyspersji substancji czynnej i substancji pomocniczych oraz na ekspandowaniu roztworu lub dyspersji bez wrzenia poprzez odpowiednie obniżenie ciśnienia. Kolejny etap stanowi stabilizowanie produktu ekspandowania z wytworzeniem kompozycji farmaceutycznej. Publikacja obejmuje kompozycję farmaceutyczną fosforanu estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1 -etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego, którą przed-stawia przykład 2 tego zgłoszenia.
Fosforan (V) estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego charakteryzuje się właściwościami, które czynią go trudnym przedmiotem procesów technologicznych, zwłaszcza przeprowadzanych na skalę przemysłową. Używana w znajdujących się na rynku lekach, polimorficzna odmiana A tej soli krystalizuje w postaci cienkich o bardzo małym przekroju poprzecznym, igieł. Postać kryształów powoduje, że w większej masie mamy do czynienia z surowcem o niskiej gęstości nasypowej i niemal zerowej płynności. Cechy te zm uszają producenta przede wszystkim do zwiększenia gęstości nasypowej tak, aby końcowa postać leku, na przykład - kapsułka, mogła pomieścić odpowiednią dawkę substancji czynnej. Należy także utrzymać ciągłość produkcji przemysłowej - pokonać problem niskiej płynności surowca, pokonać problemy wynikające ze skłonności do elektryzowania się ładunkiem elektrostatycznym oraz ze skłonności do oblepiania ścian urządzeń. Skutecznym działaniem w takiej sytuacji może być granulacja. Publikacja WO 2007/080321 przekonuje, że granulacja na sucho poprzez kompaktorowanie w swej standardowej formie powinna być odrzucona. Metoda ta nie pozwala na utrzymanie stałych param etrów granulatu oraz nie zapewnia ciągłości pracy - nieregularne dostarczanie odpowiedniej masy surowca na wałki kompaktora. WO 2007/097325 oraz WO 2007/112619 ujawniają, że stosowaną metodą granulowania jest granulacja na mokro. Sposób granulacji oraz używane przez autorów WO 2007/097325 i WO 2007/112619 organiczne substancje wypełniające wymuszają stosunkowo niską zawartość substancji czynnej w wytwarzanej kompozycji farmaceutycznej . W przeciwnym wypadku mogłoby się okazać, że produkt nie utrzymuje zakładanych parametrów. Na przykład, jest niedostatecznie spójny. W przypadku WO 2007/097325 maksymalna zawartość substancji czynnej wynosi 10% wagowych, a w WO 2007/112619 deklaruje się maksymalnie 19,8% wagowych.
Prowadząc badania własne nad otrzymaniem kompozycji farmaceutycznej charakteryzującej się wyższym stężeniem fosforanu estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego, nazywanego dalej substancją czynną, nieoczekiwanie stwierdzono, że problem można rozwiązać dzięki zastosowaniu granulacji fluidyzacyjnej oraz wodorofosforanu (V) wapnia jako substancji wypełniającej. Wytwarzany sposobem według wynalazku granulat charakteryzuje się bardzo dobrą jednorodnością i stabilnością. Posiada odpowiednią do kapsułkowania gęstość i sypkość. Przewaga metody fluidyzacyjnej według wynalazku, nad granulacją na mokro, ma także wymiar ekonomiczny. Proces granulacji fluidyzacyjnej trwa krócej i jest mniej energochłonny - minimalizuje zużycie potrzebnych mediów, minimalizuje straty surowców i cechuje się mniejszą masą odpadów poprocesowych.
Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etyloweg o kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1 -etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego w postaci mono-addycyjnej soli z kwasem fosforowym (V), według wynalazku charakteryzuje się tym, że stanowi ją kapsułka twarda zawierająca substancję czynną w postaci granulatu w ilości od 43 do 49% wagowych w stosunku do całkowitej masy kapsułki, przy czym wypełniający kapsułkę granulat posiada następujący skład: od 74,3 do 90,8% wagowych wymienionej substancji czynnej, od 0,5 do 8% wagowych substancji wiążącej oraz od 0,0 do 25% wagowych substancji wypełniającej w postaci dwuwodnego wodorofosforanu (V) wapnia.
Postać farmaceutyczna, według wynalazku, korzystnie jako substancję wiążącą zawiera polimer lub mieszaninę polimerów wybranych z grupy obejmującej poliwinylopirolidon, poliwin yloalkohol, polietylenoglikol, skrobię lub jej pochodne.
Postać farmaceutyczna według wynalazku, korzystnie zawiera substancję poślizgową.
Najkorzystniejszą substancją poślizgową jest stearynian magnezu, ale korzystny jest także stearylofumaran sodu.
PL 223 679 B1
Postać farmaceutyczna, według wynalazku, korzystnie zawiera substancję o działaniu przeciwzbrylającym i zwiększającym powierzchnię właściwą.
Korzystnie, substancję o działaniu przeciwzbrylającym i zwiększającym powierzchnię właściwą stanowi krzemionka koloidalna.
Postać farmaceutyczna, według wynalazku, korzystnie zawiera substancję powierzchniowo czynną.
Korzystnie jako substancję powierzchniowo czynną zawiera substancję wybraną z grupy obejmującej monooleinian polioksyetylenosorbitolu oraz laurylosiarczan sodu.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania określonej powyżej postaci farmaceutycznej, który polega według wynalazku, na tym, że przeprowadza się granulację fluidyzacyjną kryst alicznej postaci A fosforanu (V) estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego umieszczając ją w złożu fluidalnym, ewentualnie z substancją wypełniającą - dwuwodnym wodorofosforanem (V) wapnia oraz substancją wiążącą, a złoże fluidalne natryskuje się roztworem lub zawiesiną substancji pomocniczych, po czym wytworzony granulat miesza się z substancją poślizgową lub, opcjonalnie, z substancją poślizgową i z substancją wypełniającą lub, opcjonalnie, z substancją poślizgową oraz z substancją powierzchniowo czynną i kapsułkuje w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg i zawartości substancji czynnej od 43 do 49,0% wagowych.
Wytwarzanie przebiega następująco: a) przesiewanie substancji czynnej i substancji pomocniczych, b) substancję czynną lub, opcjonalnie, substancję czynną wraz z substancjami pomocniczymi umieszcza się w granulatorze fluidyzacyjnym i w stanie fluidalnym poddaje się natryskowi przy pom ocy wodnego roztworu substancji wiążącej lub przy pomocy zawiesiny substancji przeciwzbrylającej w wodnym roztworze substancji wiążącej lub przy pomocy wodnego roztworu substancji powierzchniowo czynnej, c) suszenie pozostającego w złożu fluidalnym granulatu do stanu, w którym zawartość wody osiągnie wartość 3% wagowych lub mniej, d) przesiewanie wytworzonego granulatu w celu uśrednienia wielkości jego cząstek, e) mieszanie wytworzonego granulatu z substancją poślizgową lub, opcjonalnie, z substancją poślizgową i z substancją wypełniającą lub opcjonalnie, z substancją poślizgową i z substancją powierzchniowo czynną, f) kapsułkowanie wynikowej mieszaniny w kapsułki twarde o masie nieprzekraczającej 37 mg.
Przeprowadzając granulację, substancję czynną umieszcza się w złożu fluidalnym, ewentualnie wraz z substancją wypełniającą - dwuwodnym wodorofosforanem (V) wapnia oraz substancją wiążącą, a złoże fluidalne natryskuje się roztworem lub zawiesiną substancji pomocniczych.
W zależności od potrzeb, właściwości mieszaniny stanowiącej wypełnienie kapsułki reguluje się za pomocą zmian w składzie mieszaniny oraz za pomocą modyfikowania sposobu wytwarzania. Modyfikowanie sposobu wytwarzania dotyczy procesu granulacji fluidyzacyjnej substancji czynnej.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób, który polega na tym, że w złożu fluidalnym umieszcza się tylko substancję czynną.
W innej korzystnej wersji, przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, że w złożu fluidalnym umieszcza się substancję czynną wraz z substancją wypełniającą.
W jeszcze innej wersji, przedmiotem tego wynalazku jest także sposób wytwarzania, który polega na tym, że w złożu fluidalnym umieszcza się substancję czynną wraz z substancją wypełniającą i substancją wiążącą.
Różne modyfikacje działania odnoszą się również do składu cieczy natryskującej złoże fluidalne.
Przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, te złoże fluidalne natryskuje się wodnym roztworem substancji wiążącej.
Korzystnie, przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, że złoże fluidalne natryskuje się zawiesiną substancji o działaniu przeciwzbrylającym w wodnym roztworze substancji wiążącej.
W sytuacji, gdy w złożu fluidalnym znajduje się substancja czynna wraz z substancją wypełniającą i substancją wiążącą, przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, że złoże fluidalne natryskuje się wodnym roztworem substancji powierzchniowo czynnej.
Przedstawiając szczegóły, przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, że wytworzony granulat suszy się w złożu fluidalnym do zawartości wody wynoszącej 3% wagowe lub mniej.
PL 223 679 B1
Przedstawiając kolejne szczegóły, przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, że wielkość cząstek wytworzonego granulatu uśrednia się podczas zsypywania z granulatora.
W zależności od składu granulatu, w sytuacji, gdy w złożu fluidalnym znajduje się jedynie substancja czynna, przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, że w ytworzony granulat miesza się z substancją wypełniającą oraz z substancją poślizgową.
W sytuacji, gdy w złożu fluidalnym znajduje się substancja czynna wraz z substancją wypełniającą, przedmiotem tego wynalazku jest sposób wytwarzania, który polega na tym, że wytworzony granulat miesza się z substancją poślizgową lub z substancją poślizgową oraz z substancją powierzchniowo czynną.
Wynalazek ilustrują przedstawione poniżej przykłady, które nie ograniczają zakresu i istoty samego wynalazku. Do realizacji każdego z przykładów używano krystalicznej postaci A fosforanu (V) estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1 -etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego. Wobec tego, podając skład kompozycji farmaceutycznej lub opisując sposób dzi ałania, zamiast nazwy chemicznej tej soli stosowano zawsze termin „substancja czynna”.
P r z y k ł a d I
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia, kapsułki przedstawiono w Tabeli 1.
T a b e l a 1
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 74,3 |
| Skrobia preżelowana | 3,0 | 5,7 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 9,6 | 18,1 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 1,9 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 53,0 |
Przesianą substancję czynną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem skrobi preżelowanej w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano z dwuwodnym wodorofosforanem wapnia oraz ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie własnej nieprzekraczającej 37 mg.
Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
P r z y k ł a d II
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 1.
Przesianą substancję czynną oraz dwuwodny wodorofosforan wapnia przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem skrobi preżelowanej w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora. Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
P r z y k ł a d III
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w tabel 2.
PL 223 679 B1
T a b e l a 2.
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 90,8 |
| Skrobia preżelowana | 3,0 | 6,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 2,3 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 43,4 |
Przesianą substancję czynną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem skrobi preżelowanej w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg.
Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 49,0% wagowych.
P r z y k ł a d IV
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 3.
T a b e l a 3
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 74,3 |
| Powidon 30 | 3,0 | 5,7 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 9,6 | 18,1 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 1,9 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 53,0 |
Przesianą substancję czynną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem Powidonu 30 w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano z dwuwodnym wodorofosforanem wapnia oraz ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
P r z y k ł a d V
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 4.
T a b e l a 4
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 79,8 |
| Powidon 30 | 3,0 | 6,1 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 6,0 | 12,1 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 2,0 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 49,4 |
PL 223 679 B1
Przesianą substancję czynną oraz dwuwodny wodorofosforan wapnia przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem Powidonu 30 w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 45,6% wagowych.
P r z y k ł a d VI
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 5.
T a b e l a 5
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 90,8 |
| Powidon 30 | 3,0 | 6,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 2,3 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 43,4 |
Przesianą substancję czynną przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem Powidonu 30 w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 49,0% wagowych.
P r z y k ł a d VII
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 6.
T a b e l a 6
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 74,3 |
| Krzemionka koloidalna | 1,0 | 1,9 |
| Powidon 90 | 0,5 | 0,9 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 11,1 | 20,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 1,9 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 53,0 |
Przesianą substancję czynną oraz dwuwodny wodorofosforan wapnia przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowaną wcześniej zawiesiną krzemionki koloidalnej w roztworze Powidonu 90 w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
PL 223 679 B1
P r z y k ł a d VIII
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 7.
T a b e l a 7
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 74,3 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 9,6 | 18,1 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 1,9 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 53,0 |
Przesianą substancję czynną oraz dwuwodny wodorofosforan wapnia przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem poliwinyloalkoholu w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg.
Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
P r z y k ł a d IX
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 8.
T a b e l a 8
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 74,3 |
| Polisorbat 80 | 1,0 | 1,9 |
| Powidon 30 | 2,0 | 3,8 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 9,6 | 18,1 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 1,9 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 53,0 |
Przesianą substancję czynną, dwuwodny wodorofosforan wapnia oraz Powidon 30 przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem Polisorbatu 80 w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
P r z y k ł a d X
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabeli 9.
PL 223 679 B1
T a b e l a 9
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 74,3 |
| Polietylenoglikol | 1,0 | 1,9 |
| Powidon 30 | 2,0 | 3,8 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 9,6 | 18,1 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 1,9 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 53,0 |
Przesianą substancję czynną, dwuwodny wodorofosforan wapnia oraz Powidon 30 przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem polietylenoglikolu w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora. Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
P r z y k ł a d XI
Kapsułka twarda o mocy 30 mg estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego.
Skład wypełnienia kapsułki przedstawiono w Tabel 10.
T a b ela 10
| Substancja | Masa na dawkę [mg] | Zawartość [% wagowy] |
| Substancja czynna | 39,4 | 74,3 |
| Polietylenoglikol | 1,0 | 1,9 |
| Powidon 30 | 2,0 | 3,8 |
| Dwuwodny wodorofosforan wapnia | 8,6 | 16,2 |
| Laurylosiarczan sodu | 1,0 | 1,9 |
| Stearynian magnezu | 1,0 | 1,9 |
| Woda oczyszczona | q.s. | |
| Masa łączna | 53,0 |
Przesianą substancję czynną, dwuwodny wodorofosforan wapnia oraz Powidon 30 przeniesiono do złoża fluidalnego i natryskiwano przygotowanym wcześniej roztworem polietylenoglikolu w wodzie. Po natrysku roztworem lepiszcza, granulat suszono do momentu, gdy zawartość wody osiągnęła wartość 3% wagowych. Wielkość cząstek była uśredniana podczas zsypywania z granulatora.
Granulat przeniesiono następnie do mieszalnika i mieszano z laurylosiarczanem sodu oraz ze stearynianem magnezu.
Mieszaninę kapsułkowano w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg. Zawartość substancji czynnej w końcowej postaci leku wynosi 43,8% wagowych.
Claims (17)
1. Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego w postaci mono-addycyjnej soli z kwasem fosforowym (V), znamienna tym, że stanowi ją kapsułka twarda zawierająca substancję czynną w postaci granulatu w ilości od 43 do 49% wagowych w stosunku do całkowitej masy kapsułki, przy czym wypełniający kapsułkę granulat posiada następujący skład:
PL 223 679 B1 od 74,3 do 90,8% wagowych wymienionej substancji czynnej, od 0,5 do 8% wagowych substancji wiążącej oraz od 0,0 do 25% wagowych substancji wypełniającej w postaci dwuwodnego wodorofosforanu (V) wapnia.
2. Postać według zastrz. 1, znamienna tym, że substancję wiążącą stanowi polimer lub mieszanina polimerów wybranych z grupy: poliwinylopirolidon, poliwinyloalkohol, polietylenoglikol, skrobia lub jej pochodne.
3. Postać według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera substancję poślizgową.
4. Postać według zastrz. 3, znamienna tym, że substancję poślizgową stanowi stearynian magnezu lub stearylofumaran sodu.
5. Postać według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera substancję o działaniu przeciwzbrylającym i zwiększającym powierzchnię właściwą.
6. Postać według zastrz. 5, znamienna tym, że substancję o działaniu przeciwzbrylającym i zwiększającym powierzchnię właściwą stanowi krzemionka koloidalna.
7. Postać według zastrz. 1 albo 2, znamienna tym, że zawiera substancję powierzchniowo czynną.
8. Postać według zastrz. 7, znamienna tym, że substancję powierzchniowo czynną stanowi monooleinian polioksyetylenosorbitolu lub laurylosiarczan sodu.
9. Sposób wytwarzania postaci farmaceutycznej zawierającej terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego w postaci mono-addycyjnej soli z kwasem fosforowym (V), znamienny tym, że przeprowadza się granulację fluidyzacyjną krystalicznej postaci A fosforanu estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego umieszczając ją w złożu fluidalnym, ewentualnie wraz z substancją wypełniającą dwuwodnym wodorofosforanem (V) wapnia oraz substancją wiążącą, a złoże fluidalne natryskuje się roztworem lub zawiesiną substancji pomocniczych, po czym wytworzony granulat miesza się z substancją poślizgową lub, opcjonalnie, z substancją poślizgową i z substancją wypełniającą lub, opcjonalnie, z substancją poślizgową oraz z substancją powierzchniowo czynną i kapsułkuje w twarde kapsułki o masie nieprzekraczającej 37 mg i zawartości substancji czynnej od 43 do 49,0% wagowych.
10. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w złożu fluidalnym umieszcza się tylko substancję czynną.
11. Sposób według zastrz 9, znamienny tym, że w złożu fluidalnym umieszcza się substancję czynną wraz z substancją wypełniającą.
12. Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, że w złożu fluidalnym umieszcza się substancję czynną wraz z substancją wypełniającą i substancją wiążącą.
13. Sposób według zastrz. 10 albo 11, albo 12, znamienny tym, że złoże fluidalne natryskuje się wodnym roztworem substancji wiążącej.
14. Sposób według zastrz. 10 albo 11, znamienny tym, że złoże fluidalne natryskuje się zawiesiną substancji o działaniu przeciwzbrylającym w wodnym roztworze substancji wiążącej.
15. Sposób według zastrz. 12, znamienny tym, że złoże fluidalne natryskuje się wodnym roztworem substancji powierzchniowo czynnej.
16. Sposób według zastrz. 10, znamienny tym, że wytworzony granulat miesza się z substancją wypełniającą oraz z substancją poślizgową.
17. Sposób według zastrz. 11 albo 12, znamienny tym, że wytworzony granulat miesza się z substancją poślizgową lub z substancją poślizgową oraz z substancją powierzchniowo czynną.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396648A PL223679B1 (pl) | 2011-10-14 | 2011-10-14 | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz sposób jej wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL396648A PL223679B1 (pl) | 2011-10-14 | 2011-10-14 | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz sposób jej wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL396648A1 PL396648A1 (pl) | 2013-04-15 |
| PL223679B1 true PL223679B1 (pl) | 2016-10-31 |
Family
ID=48536353
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL396648A PL223679B1 (pl) | 2011-10-14 | 2011-10-14 | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz sposób jej wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL223679B1 (pl) |
-
2011
- 2011-10-14 PL PL396648A patent/PL223679B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL396648A1 (pl) | 2013-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6797980B2 (ja) | ルカパリブの高投与力価錠剤 | |
| AU2007276874B2 (en) | Granular pharmaceutical compositions | |
| CA2601955A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an omega-carboxyaryl substituted diphenyl urea for the treatment of cancer | |
| CZ20013887A3 (cs) | Farmaceutický prostředek v jednotkové formě obsahující kombinaci acetylsalicylové kyseliny a clopidogrel-hydrogensulfátu | |
| CN103705520A (zh) | 一种利伐沙班固体组合物的制备方法 | |
| SK285423B6 (sk) | Spôsob výroby peliet s obsahom rovnajúcim sa alebo väčším ako 50 % hmotn. farmaceuticky účinnej látky | |
| CN103083319B (zh) | 一种复方缬沙坦氨氯地平固体制剂的制备工艺 | |
| JP2017122056A (ja) | 医薬含有造粒物の製造方法 | |
| JP6160263B2 (ja) | ロキソプロフェン含有医薬組成物 | |
| AU2016203463A1 (en) | Pharmaceutical formulation having improved stability | |
| CN102349915B (zh) | 一种氨酚咖敏维c制剂及其制备方法 | |
| JP6308938B2 (ja) | 粒状物を製造する方法 | |
| PL223679B1 (pl) | Postać farmaceutyczna zawierająca terapeutycznie skuteczną ilość estru etylowego kwasu (3R,4R,5S)-4-(acetyloamino)-5-amino-3-(1-etylopropoksy)cykloheks-1-eno-1-karboksylowego oraz sposób jej wytwarzania | |
| CZ382696A3 (en) | Medicinal form containing carbamazepine with delayed release of active component | |
| CN107412198A (zh) | 盐酸度洛西汀肠溶缓释颗粒剂及其制备方法 | |
| SK287281B6 (sk) | Viacdávková farmaceutická kompozícia v tuhej perorálnej forme s riadeným uvoľňovaním a spôsob jej prípravy | |
| CN110772490A (zh) | 一种阿哌沙班片剂的制备方法 | |
| CN102397262B (zh) | 阿莫西林缓释固体药物组合物及其制备方法 | |
| CN102366412A (zh) | 一种托伐普坦片剂的制备方法 | |
| CN106692093A (zh) | 一种琥珀酸美托洛尔缓释片及其制备方法 | |
| RU2697660C2 (ru) | Таблетка и способ ее получения | |
| JP2014070061A5 (pl) | ||
| CN101003536A (zh) | 恩替卡韦盐及其制备 | |
| CN101269007A (zh) | 含有左旋棉酚作为活性成分的剂型 | |
| KR20160042475A (ko) | 테노포비어 함유 의약조성물 및 그의 제조방법 |