PL223287B1

PL223287B1 - Nowe pochodne (9α,13α,14α)-17-alkilo-3-metoksymorfinanu i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number: PL223287B1
Application number: PL395176A
Authority: PL
Inventors: Dariusz Matosiuk; Agnieszka Ligęza; Elżbieta Szacoń; Tomasz Wróbel; Krzysztof Jóźwiak; Joanna Kozak
Original assignee: Univ Medyczny W Lublinie
Priority date: 2011-06-08
Filing date: 2011-06-08
Publication date: 2016-10-31
Also published as: PL395176A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe 17-alkilowe pochodne (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza grupę C₁-C₅ alkilową zawierającą podstawnik hydroksylowy, aminowy, cyjanowy, amidowy, ketonowy, 2-(1,3-dioksolanowy), 2-imidazolinowy oraz sposób ich wytwarzania.

Otrzymane według wynalazku związki wykazują działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, a szczególnie powinowactwo i selektywność do receptora nikotynowego acetyloch oliny α3β4 jako niekompetycyjni antagoniści. Ponadto mogą być stosowane jako substraty w procesie syntezy 17-podstawionych-3-metoksymorfinanów, aktywnych farmakologicznie w ośrodkowym układzie nerwowym.

Będące przedmiotem wynalazku nowe pochodne stanowią związki 17-alkilo-3-metiksymorfinanu o wzorze ogólnym 1 gdzie R ma wyżej opisane znaczenie.

W znanym stanie techniki 17-alkilowe pochodne (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu wzmiankowane są w patentach - CA 2 366 085 (17-(2-hydroksyetylo)-, 17-(3-hydroksypropylo)-, 17-(2-aminoetylo)-, 17-(3-aminopropylo)-) jako produkty metabolizmu dekstrometorfanu oznaczane w metodach ELISA określania fenotypu enzymów CYP, US 7,749,984 B2 (17-(4-oksopentylo)-, 17-(3-oksobutylo)-) jako struktury do testowania metody komputerowej analizy potencjalnej aktywności w stosunku do kanałów jonowych oraz publikacjach naukowych - Santamaria J. et al.: Tetrahedron Lett. 1990, 31 (33), 4735-4738 i Ferroud C. et al: Tetrahedron Lett. 1998, 39 (51), 9423-9426 (17-cyjanometylo-), opisujących otrzymywanie przez bezpośrednie cyjanowanie dekstrometorfanu trimetylosilylonitrylem.

Związki o wzorze ogólnym 1 gdzie R oznacza grupę C₁-C₅ alkilowy gdzie R oznacza C₁-C₅z grupą alkilową zawierającą podstawnik hydroksylowy, aminowy, cyjanowy, amidowy, ketonowy, 2-(1,3-dioksolanowy), 2-imidazolinowy sposobem według wynalazku otrzymuje się przez alkilowanie (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu o wzorze ogólnym 2 z chloropochodnymi lub bromopochodnymi alkilowymi. Reakcję prowadzi się w temperaturze wrzenia bezwodnego polarnego rozpuszczalnika, korzystnie alkoholu etylowego w obecności trzeciorzędowej aminy, korzystnie trietyloaminy w atmosferze azotu przez okres od 3 do 20 godzin. Produkty alkilowania wydziela się po oddestylowaniu rozpuszczalnika metodą podziału między rozpuszczalnik niemieszający się z wodą, korzystnie eter dietylowy, i roztwór wodny soli hydrolizujących anionowo, korzystnie węglanu lub wodorowęglanu sodu i wytrącenie z roztworu eterowego osadu chlorowodorku lub bromowodoru przez nasycanie gazowym suchym chlorowodorem lub dodanie kwasu bromowodorowego do odczynu lekko kwaśnego. Sole oczyszcza się przez przemywanie niepolarnym rozpuszczalnikiem, korzystnie eterem dietylowym.

Otrzymane według wynalazku związki wykazują działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, a szczególnie niekompetycyjny antagonizm w stosunku do kanałów nikotynowych acetylocholiny α3β4. Nowe związki wykazują aktywność hamującą nikotynę w testach elektrofizjologicznych („patch-clamp”), przez co mogą być potencjalnymi lekami przeciwuzależniającymi. Nowe związki mogą mieć zastosowanie w medycynie i weterynarii. Nowe związki mogą być wykorzystane do otrzymywania innych pochodnych 17-podstawionych-3-metoksymorfinanu o aktywności w ośrodkowym układzie nerwowym.

Sposób otrzymywania według wynalazku zapewnia większą wydajność i czystość otrzymywanych związków.

P r z y k ł a d 1: W kolbie okrągłodennej o pojemności 100 cm umieszczono 1.03 g (4 mmol) ₃ (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu rozpuszczonego w 20 cm bezwodnego etanolu. Dodano 2 g (19,76 mmola) trietyloaminy, a następnie 0,55 g (4,4 mmola) 2-bromoetanolu i ogrzewano 16 godzin w atmosferze azotu. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce rotacyjnej.

₃

A do pozostałości dodano 20 cm 20% roztworu wodorowęglanu sodu w wodzie. Całość ekstrahowano ₃ trzema porcjami po 30 cm³ eteru dietylowego. Następnie połączone ekstrakty wysuszono bezwodnym siarczanem (VI) sodu. Po odsączeniu środka suszącego wytrącono bromowodorek (9α,13α,14α)-3-metoksy-17-(2-hydroksyetylo)morfinanu, który odsączono, wysuszono i oczyszczono przez kilkakrotne przemycie eterem dietylowym.

Otrzymano 1,22 g (80%) osadu o t.t. 102-5°C.

Analiza elementarna dla wzoru C₁₉H₂₈NO₂Br (m.cz. 382.34)

Obliczono: %C= 59.69% %H=7.38% %N=3.66% %Br=20.90%

Oznaczono: %C= 59,53% %H=7,31% %N=3,62% %Br=21.23%

PL 223 287 B1

Widmo ¹H NMR (De-DMSO, δ, ppm, TMS):

9.35-9.79 (d, 1H, NH+); 7.11-7.13 (d, 1H, C-1); 6.81-6.83 (t, 2H, C-4, C-2); 5.28 (bs, 1H, OH); 3.76-3.77 (d, 2H, C-20); 3.73 (s, 3H, C-18); 3.28 (s, 1H, C-10); 3.20-3.23 (t, 2H, C-16, C-10); 3.17 (s, 1H, C-16); 2.95-3.12 (dd, 2H, C-19); 2.44-2.47 (d, 2H, C-5, C-16); 2.09-2.13 (d, 1H, C-14); 1.89-1.96 (dt, 1H, C-15); 1.60-1.63 (d, 1H, C-7); 1.47-1.50 (t, 3H, C-8, C-6, C-15); 1.27-1.33 (m, 2H, C-5, C-7); 1.05-1.14 (m, 1H, C-6); 0.93-0.97 (ddd, 1H, C-8).

Widmo ¹³C NMR (D6-DMSO, δ, ppm, TMS):

158.52 (C-3), 138.73 (C-12), 129.26 (C-11), 125.96 (C-1), 112.14 (C-4), 110.63 (C-2), 56.82 (C-9), 55.25 (C-20), 55.06 (C-18), 46.68 (C-16), 41.20 (C-19), 39.52 (C-14), 38.41 (C-5), 35.82 (C-13), 34.88 (C-15), 25.43 (C-7), 25.37 (C-8), 22.89 (C-10), 21.43 (C-6).

Dane fizykochemiczne pozostałych pochodnych 17-podstawionych-3-metoksymorfinanu zamieszczono w Tabeli Nr 1.

Zaś aktywność farmakologiczna nowych pochodnych została przedstawiona w Tabeli Nr 2.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe 17-alkilowe pochodne (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza grupę C₁-C₅ alkilową zawierającą podstawnik hydroksylowy, aminowy, cyjanowy, amidowy, ketonowy, 2-(1,3-dioksolanowy), 2-imidazolinowy.
2. Sposób otrzymywania nowych pochodnych (9a,13a,14a)-17-alkilo-3-metoksymorfinanu o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza grupę C₁-C₅ alkilową zawierającą podstawnik hydroksylowy, aminowy, cyjanowy, amidowy, ketonowy, 2-(1,3-dioksolanowy), 2-imidazolinowy, znamienny tym, że (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinan o wzorze ogólnym 2 alkiluje się chloropochodnymi lub bromopochodnymi alkilowymi w obecności substancji zasadowych oraz polarnego rozpuszczalnika.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję alkilowania prowadzi się w atmosferze wrzenia rozpuszczalnika polarnego, korzystnie alkoholu etylowego.
4. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję alkilowania prowadzi się w atmosferze azotu.
5. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że reakcję alkilowania prowadzi się w obecności trietyloaminy.
6. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że produkt reakcji alkilowania wydziela się w postaci soli, korzystnie chlorowodorków lub bromowodorków.
7. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wydzielone sole oczyszcza się przez kilkakrotne przemywanie niepolarnym rozpuszczalnikiem, korzystnie eterem dietylowym.