PL218536B1 - Sposób wytwarzania pochodnych dekstrometorfanu - Google Patents
Sposób wytwarzania pochodnych dekstrometorfanuInfo
- Publication number
- PL218536B1 PL218536B1 PL395175A PL39517511A PL218536B1 PL 218536 B1 PL218536 B1 PL 218536B1 PL 395175 A PL395175 A PL 395175A PL 39517511 A PL39517511 A PL 39517511A PL 218536 B1 PL218536 B1 PL 218536B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- derivatives
- preparation
- dextrometorfan
- new
- general formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical class C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 claims description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N penta-1,4-dien-3-one Chemical class C=CC(=O)C=C UCUUFSAXZMGPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 1-penten-3-one Chemical compound CCC(=O)C=C JLIDVCMBCGBIEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N buten-2-one Chemical compound CC(=O)C=C FUSUHKVFWTUUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania dekstrometorfanu o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik C4-C5 3-oksoalkilowy.
Otrzymane według wynalazku związki wykazują działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, a szczególnie powinowactwo i selektywność do receptora nikotynowego acetylocholiny α3β4 jako niekompetycyjni antagoniści.
W znanym stanie techniki 17-oksoalkilowe pochodne dekstrometorfanu wzmiankowane są w patencie US 7,749,984 (17-(4-oksopentylo)-, 17-(2-oksobutylo)-) jako struktury do testowania metody komputerowej analizy potencjalnej aktywności w stosunku do kanałów jonowych.
Związki o wzorze ogólnym 1 gdzie R oznacza podstawnik C4-C5 3-oksoalkilowy sposobem według wynalazku otrzymuje się przez alkilowanie (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu o wzorze ogólnym 2 z winyloketonami. Reakcję prowadzi się w obecności Tritonu B bez udziału rozpuszczalnika, a w przypadku substancji trudno mieszających się w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie metanolu w temperaturze 0-5°C przez 1-3 godzin, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Produkty alkilowania wydziela się po oddestylowaniu rozpuszczalnika metodą podziału między rozpuszczalnik niemieszający się z wodą, korzystnie eter dietylowy, i wodę, i wytrącenie z roztworu eterowego osadu chlorowodorku lub bromowodoru przez nasycanie gazowym suchym chlorowodorem lub dodanie kwasu bromowodorowego do odczynu lekko kwaśnego. Sole oczyszcza się przez przemywanie niepolarnym rozpuszczalnikiem, korzystnie eterem dietylowym.
Otrzymane sposobem według wynalazku związki wykazują działanie farmakologiczne w ośrodkowym układzie nerwowym, a szczególnie niekompetycyjny antagonizm w stosunku do nikotynowego acetylocholiny α3β4. Nowe związki wykazują aktywność hamującą nikotynę w testach elektrofizjologicznych („patch-clamp), przez co mogą być potencjalnymi lekami przeciwko uzależnieniu nikotynowemu. Nowe związki mogą mieć zastosowanie w medycynie.
3
P r z y k ł a d 1: W kolbie stożkowej o pojemności 100 cm3 chłodzonej w łaźni lodowej umieszczo3 no 0,51 g (2 mmol) (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu rozpuszczonego w 20 cm metanolu. Dodano 3
0,17 g (2 mmola) 1-penten-3-onu, a następnie wkraplano w temperaturze 0-5°C 0,4 cm3 Tritonu B. Całość mieszano mieszadłem magnetycznym przez 3 godziny w tej temperaturze, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik oddestylowano na wyparce rotacyjnej, a do pozostałości dodano 20 cm3 wody. Całość ekstrahowano trzema porcjami po 30 cm3 eteru dietylowego, ekstrakty eterowe wysuszono bezwodnym siarczanem (VI) sodu i odsączono od środka suszącego. Do roztworu dodano kwas bromowodorowy do odczynu lekko kwaśnego. Wytrącony osad bromowodorku przemyto eterem dietylowym i wysuszono.
Otrzymano 0,14 g (21,2%) osadu o t.t. 149-152°C.
Analiza elementarna dla wzoru C22H32BrNO2 (m.cz. 422.399)
Obliczono w %: C = 62.56% H = 7.64% N = 3.32% Br = 18.92%
Oznaczono w %: C = 62.33% H = 7.59% N = 3.29% Br = 19.25%
Widmo 1H NMR (D6-DMSO, δ, ppm, TMS):
9.06-9.21 (m, 1H, NH2+); 7.12-7.14 (d, 1H, C-1); 6.84 (s, 1H, C-4); 6.81-6.82 (dd, 1H, C-2); 3.73 (s, 3H, 3C-18); 3.66-3.69 (d, 1H, C-9); 3.55-3.57 (m, 1H, C-19); 3.35-3.39 (m, 1H, C-19); 3.21-3.24 (d, 1H, C-16); 3.12-3.17 (dd, 1H, C-10); 2.91-3.07 (m, 3H, C-16, 2C-20); 2.67 (s, 1H, C-22); 2.53-2.54 (m, 1H, C-22); 2.45-2.46 (m, 1H, C-5); 2.32-2.41 (m, 1H, C-10.); 1.96-1.99 (d, 1H, C-14); 1.78-1.85 (dt, 1H, C-15); 1.61-1.64 (d, 1H, C-7); 1.46-1.53 (t, 3H, C-8, C-15, C-6); 1.24-1.33 (m, 3H, C-6, C-5, C-7); 1.12-1.18 (ddd, 1H, C-8); 0.94-0.99 (m, 3H, 3C-23);
Widmo MS:
M C22H31NO2 obl. 341.2355; obs. 341.2360; [M+H]+ 342.2433;
Fragm. 342.2425; 270.1851; 213.1277; 58.0657;
3
P r z y k ł a d 2: W kolbie stożkowej o pojemności 100 cm3 chłodzonej w łaźni lodowej umieszczono 0,51 g (2 mmol) (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinanu oraz 0,15 g (2 mmola) 1-buten-3-onu, a na3 stępnie wkraplano w temperaturze 0-5°C 0,4 cm3 Tritonu B. Całość mieszano mieszadłem magnetycznym przez 3 godziny w tej temperaturze, a następnie przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej.
3
Po zakończeniu reakcji mieszaninę rozcieńczono 25 cm3 wody. Całość ekstrahowano trzema porcjami 3 po 30 cm3 eteru dietylowego, ekstrakty eterowe wysuszono bezwodnym siarczanem (VI) sodu i odsączono od środka suszącego. Do roztworu dodano kwas bromowodorowy do odczynu lekko kwaśnego. Wytrącony osad bromowodorku przemyto eterem dietylowym i wysuszono.
PL 218 536 B1
Otrzymano 0,15 g (23,1%) osadu o t.t. 140-142°C.
Analiza elementarna dla wzoru C21H30BrNO2 (m.cz. 408.372 )
Obliczono w %: C = 61.76% H = 7.40% N = 3.43% Br = 19.57%
Oznaczono w %: C = 61.60% H = 7.37% N = 3.40% Br = 19.81%
Widmo 1H NMR (D6-DMSO, δ, ppm, TMS):
9.19-9.35 (d, 1H, NH2+); 7.12-7.14 (d, 1H, C-1); 6.82-6.84 (dd, 2H, C-4, C-2); 3.73 (s, 3H, 3C18); 3.69 (s, 1H, C-9); 3.54-3.55 (m, 1H, C-19); 3.14-3.23 (m, 1H, C-19); 3.12 (s, 1H, C-16); 3.04-3.09 (m, 1H, C-10); 2.98-3.02 (m, 2H, 2C-22); 2.93-2.95 (d, 1H, C-22); 2.63-2.70 (t, 1H, C-16); 2.32-2.44 (m, 1H, C-5); 2.17 (s, 3H, 2C-20, C-10); 2.00-2.03 (d, 1H, C-14); 1.81-1.88 (dt, 1H, C-15); 1.61-1.63 (d, 1H, C-7); 1.46-1.52 (m, 3H, C-15, C-6, C-8); 1.24-1.35 (m, 2H, C-5, C-7); 1.12-1.18 (m, 1H, C-6); 0.87-0.99 (ddd, 1H, C-8);
Widmo MS:
M C21H29NO2 obl. 327.2198; obs. 327.2202; [M+H]+ 328.2275;
Fragm. 328.2259; 270.1849; 227.1435; 58.0658;
IC50 = 2.566 (±0.18) μΜ w stosunku do receptora α3β4 nikotynowego acetylocholiny wyznaczony metodą „patch-clamp.
Claims (3)
1. Sposób otrzymywania pochodnych dekstrometorfanu o wzorze ogólnym 1, gdzie R oznacza podstawnik C4-C5 3-oksoalkilowy, znamienny tym, że (9a,13a,14a)-3-metoksymorfinan o wzorze ogólnym 2 alkiluje się winyloketonami w temperaturze 0-5°C przez 1-3 godziny, a następnie w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę, przy czym reakcję alkilowania prowadzi się w obecności Tritonu B.
2. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że produkt reakcji alkilowania przeprowadza się w sole, korzystnie chlorowodorki lub bromowodorki.
3. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że wydzielone sole oczyszcza się przez kilkakrotne przemywanie niepolarnym rozpuszczalnikiem, korzystnie eterem dietylowym.
Rysunki
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395175A PL218536B1 (pl) | 2011-06-08 | 2011-06-08 | Sposób wytwarzania pochodnych dekstrometorfanu |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL395175A PL218536B1 (pl) | 2011-06-08 | 2011-06-08 | Sposób wytwarzania pochodnych dekstrometorfanu |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL395175A1 PL395175A1 (pl) | 2012-12-17 |
| PL218536B1 true PL218536B1 (pl) | 2014-12-31 |
Family
ID=47392273
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL395175A PL218536B1 (pl) | 2011-06-08 | 2011-06-08 | Sposób wytwarzania pochodnych dekstrometorfanu |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL218536B1 (pl) |
-
2011
- 2011-06-08 PL PL395175A patent/PL218536B1/pl unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL395175A1 (pl) | 2012-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1675847B1 (en) | Spirocyclic heterocyclic derivatives and methods of their use | |
| Di Pietro et al. | Tetrahydrobenzo [h][1, 6] naphthyridine-6-chlorotacrine hybrids as a new family of anti-Alzheimer agents targeting β-amyloid, tau, and cholinesterase pathologies | |
| Dardonville et al. | Synthesis and pharmacological studies of new hybrid derivatives of fentanyl active at the μ-opioid receptor and I2–imidazoline binding sites | |
| CN109053854B (zh) | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 | |
| Sebeka et al. | Synthesis and antiproliferative activity of novel neocryptolepine-hydrazides hybrids | |
| Kim et al. | 6-Amino-2, 4, 5-trimethylpyridin-3-ols: A new general synthetic route and antiangiogenic activity | |
| Gadhiya et al. | Tetrahydroprotoberberine alkaloids with dopamine and σ receptor affinity | |
| JP6464171B2 (ja) | 縮合イミダゾリル誘導体、それらの調製および薬剤としての使用 | |
| US5519032A (en) | Substituted aminothienopyridines, pharmaceutical composition and use | |
| CA3014853C (en) | Substituted aminopyridine compound, preparation, and use as a fibroblast growth factor receptor kinase inhibitor | |
| EP3077398A1 (en) | Novel opioid compounds and their uses | |
| Bai et al. | Novel hybrids of natural isochroman-4-one bearing N-substituted isopropanolamine as potential antihypertensive candidates | |
| Sączewski et al. | Experimental and theoretical studies on the tautomerism and reactivity of isoxazolo [3, 4-b] quinolin-3 (1H)-ones | |
| US10188758B2 (en) | Organic compounds | |
| ITMI960245A1 (it) | Derivati di 1-/2-(vinilsostituite)/-3,4-diidro-5h-2,3-benzodiazepine | |
| Guillonneau et al. | Cytotoxic and antitumoral properties in a series of new, ring D modified, olivacine analogues | |
| PL218536B1 (pl) | Sposób wytwarzania pochodnych dekstrometorfanu | |
| Cappelli et al. | Structure–affinity relationship studies on arylpiperazine derivatives related to quipazine as serotonin transporter ligands. Molecular basis of the selectivity SERT/5HT3 receptor | |
| EP1248617A1 (en) | 2-aza-bicyclo 2.2.2]octane nmda/nr2b antagonists | |
| Herm et al. | N-Substituted-2-alkyl-and 2-arylnorapomorphines: Novel, highly active D2 agonists | |
| Zhang et al. | Synthesis of aminothiazole derived morphinans | |
| PL223287B1 (pl) | Nowe pochodne (9α,13α,14α)-17-alkilo-3-metoksymorfinanu i sposób ich wytwarzania | |
| Cingolani et al. | Synthesis and preliminary pharmacological evaluation of 5-hydroxy-and 5, 6-dihydroxy-1, 2, 3, 7, 12, 12a-hexahydrobenzo [5, 6] cyclohepta [1, 2, 3-ij] isoquinoline derivatives as dopamine receptor ligands | |
| Liu et al. | A novel synthesis and pharmacological evaluation of a potential dopamine D1/D2 agonist: 1-Propyl-1, 2, 3, 4, 4a, 5, 10, 10a-octahydrobenzo [g] quinoline-6, 7-diol | |
| WO2025217612A1 (en) | Substituted benzylpyrrolidines and uses thereof |