PL216506B1 - Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie - Google Patents
Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL216506B1 PL216506B1 PL389218A PL38921809A PL216506B1 PL 216506 B1 PL216506 B1 PL 216506B1 PL 389218 A PL389218 A PL 389218A PL 38921809 A PL38921809 A PL 38921809A PL 216506 B1 PL216506 B1 PL 216506B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- solution
- ppm
- nmr spectrum
- phch
- Prior art date
Links
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 title claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title claims description 10
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 6
- 102000004400 Aminopeptidases Human genes 0.000 title 1
- 108090000915 Aminopeptidases Proteins 0.000 title 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 5
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 49
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 22
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 22
- QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 2-[3-nitro-2-(2-nitrophenyl)-4-oxochromen-8-yl]acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(C(C=2[N+]([O-])=O)=O)=C1OC=2C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O QZDDFQLIQRYMBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102100022749 Aminopeptidase N Human genes 0.000 description 14
- 108010049990 CD13 Antigens Proteins 0.000 description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 14
- -1 benzyloxycarbonyl (Cbz) protecting group Chemical group 0.000 description 6
- NAPHUBPIUWHFCT-UHFFFAOYSA-N (1-amino-3-phenylpropyl)phosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(N)CCC1=CC=CC=C1 NAPHUBPIUWHFCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 1-Aminoethylphosphonic Acid Chemical compound CC(N)P(O)(O)=O UIQSKEDQPSEGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAEPDDGDPAPPHZ-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutylphosphonic acid Chemical compound CCCC(N)P(O)(O)=O UAEPDDGDPAPPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NXTPDFMZKSLVRK-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentylphosphonic acid Chemical compound CCCCC(N)P(O)(O)=O NXTPDFMZKSLVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000590 4-methylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N L-homophenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N L-norleucine Chemical compound CCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LRQKBLKVPFOOQJ-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 125000001429 N-terminal alpha-amino-acid group Chemical group 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical group [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie jako inhibitorów w stosunku do aminopeptydazy N (APN).
Nie są znane z literatury naukowej i patentowej monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych ani też ich aktywność jako inhibitorów APN.
Istotę wynalazku stanowią monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów, w szczególności alaniny lub grupę alkilową w szczególności etylową, butylową a także grupę 2-fenyloetylową, a R2 oznacza podstawiony pierścień aromatyczny taki jak pierścień fenylowy z podstawnikiem 4-metylowym, 4-etylowym, 4-t-butylowym, 4-isopropylowym, 4-karboksylowym, 4-metoksylowym, 2,5-dimetylowym, 3,4-dimetylowym, 2,3,5-trimetylowym, 4-(2,2,4,4-tetrametylo)-butylowym.
Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, otrzymuje się z substratów w postaci dwuestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, które poddaje się reakcji z równoważnikiem wagowym fluorku potasu (KF) oraz z katalityczną ilością makrocyklicznego eteru koronowego w postaci 1,4,7,10,13,16-heksaoksycyklooktadekanu (18-korona-6). Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku w postaci dioksanu oraz 1M wodnego roztworu NaOH, użytych w stosunku objętościowym 1:1, przy zachowaniu pH 10. Po zakończeniu reakcji lotne składniki usuwa się, a po rozpuszczeniu w wodzie pozostałości, produkt krystalizuje z roztworu wodnego po zakwaszeniu do pH 1. Następnie usuwa się grupę benzyloksykarbonylową (Cbz), stanowiącą grupę ochronną, przy użyciu roztworu HBr w kwasie octowym.
Istotę wynalazku stanowi również zastosowanie monoestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów, w szczególności alaniny lub grupę alkilową w szczególności etylową, butylową a także grupę 2-fenyloetylową, a R2 oznacza podstawiony pierścień aromatyczny taki jak pierścień fenylowy z podstawnikiem 4-metylowym, 4-etylowym, 4-t-butylowym, 4-isopropylowym, 4-karboksylowym, 4-metoksylowym, 2,5-dimetylowym, 3,4-dimetylowym, 2,3,5-trimetylowym, 4-(2,2,4,4-tetrametylo)butylowym, do wytwarzania leku do leczenia chorób nowotworowych.
Zdolność, będących przedmiotem wynalazku monoestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych do inhibicji aminopeptydazy N (E.C.3.4.11.2.) przetestowano przy użyciu enzymu wyizolowanego ze świńskiej nerki i zakupionego w firmie Sigma-Aldrich.
Aminopeptydaza N (APN) jest enzymem proteolitycznym występującym w błonach komórkowych i posiadającym w centrum aktywnym jeden atom cynku. Katalizuje on hydrolizę N-końcowego aminokwasu w polipeptydach i białkach. Jego specyficzność substratowa skierowana jest przede wszystkim wobec aminokwasów z hydrofobowym łańcuchem bocznym, takich jak leucyna, alanina, metionina, norleucyna, fenyloalanina czy homofenyloalanina. Największe stężenie aminopeptydazy N u ssaków obserwuje się w nerkach, jednak zgonie z ostatnimi doniesieniami literaturowymi obecność aminopeptydazy N obserwuje się również w komórkach nowotworowych (Bauvois, B.; Dauzonne, D. Med Res Rev., 2005, 26, 88-130). Istnieją liczne dane literaturowe, które wskazują, iż APN może uczestniczyć w hamowaniu procesu apoptozy komórek rakowych (Sekine K., i inni w Leukemia, 1999, 13, 729-734; Scornik O.A. i inni w Curr. Drug Metab. 2001, 2, 67-85) jak również uczestniczy w procesie angiogenezy towarzyszącym rozwojowi chorób nowotworowych (Rangel, R. i inni Proc Natl Acad Sci USA., 2007, 104, 4588 - 1593).
Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach, charakteryzujących nowe monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych i w opisie zastosowania ich jako inhibitorów w stosunku do aminopeptydazy N (APN) oraz w Tabeli 1 przedstawiającej aktywność inhibitorową monoestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych wobec aminopeptydazy N.
P r z y k ł a d I
Monoester 4-etylofenylowy kwasu 1-amino-etanofosfonowego przedstawiony wzorem 2:
Wzór sumaryczny C10H16NO3P. Masa cząsteczkowa: 229.0868 1/mol. HRMS: 230.0946 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 25.05;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.82-0.89 (m, 3H, Ar-CHa), 1.00 (dd, J=7.22, 16.82 Hz, 3H, CH3), 2.29-2.36 (m, 2H, Ar-CH), 2.69-2.80 (m, 1H, CHP), 6.82 (d, J=7.40 Hz, 2H, Ar-H), 6.97 (d, J=8.45 Hz, 2H, Ar-H)
P r z y k ł a d II
Monoester 4-t-butylofenylowy kwasu 1-amino-etanofosfonowego przedstawiony wzorem 3:
PL 216 506 B1
Wzór sumaryczny C12H20NO3P. Masa cząsteczkowa: 257.1181 1/mol. HRMS: 258.1259 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 25.02;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.97-0.88 (m, 3H, CH3), 1.00-1.10 (m, 9H, i-Bu), 2.77-2.86 (m, 1H, CHP), 6.89 (d, J=7.72 Hz, 2H, Ar-H), 7.23 (d, J=8.82 Hz, 2H, Ar-H).
P r z y k ł a d III
Monoester 2,3,5-trimetylofenylowy kwasu 1-amino-etanofosfonowego przedstawiony wzorem 4:
Wzór sumaryczny C11H18NO3P. Masa cząsteczkowa: 243.1024 1/mol. HRMS: 244.1103 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.81;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.05-1.23 (dd, J=7.07, 16.89 Hz, 3H, CH3), 1.92 (s, 6H, 2xAr-CH3), 2.02 (s, 3H, Ar-CH), 2.83-2.86 (m, 1H, CHP), 6.66 (d, J=13.07 Hz, 2H, Ar-H),
P r z y k ł a d IV
Monoester 4-metylofenylowy kwasu 1-amino-butanofosfonowego przedstawiony wzorem 5:
Wzór sumaryczny C10H16NO3P. Masa cząsteczkowa: 229.0868 1/mol. HRMS: 230.0946 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.52;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.85 (t, J=14.71 Hz, 3H, CH3), 1.31-1.42 (m, 1H, CH2CH3), 1.63-1.73 (m, 1H, CH2CH3), 2.12 (s, 3H, CH3), 2.61-2.69 (m, 1H, CHP), 6.86-7.04 (m, 4H, Ar-H).
P r z y k ł a d V
Monoester 3,4-dimetylofenylowy kwasu 1-amino-butanofosfonowego przedstawiony wzorem 6:
Wzór sumaryczny C11H18NO3P. Masa cząsteczkowa: 243.1024 1/mol. HRMS: 244.1088 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.41;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.87 (t, J=14.7 Hz, 3H, CH3), 1.36-1.39 (m, 1H, CH2CH3), 1.67-1.75 (m, 1H, CH2CH3), 2.07 (d, J=6.90 Hz, 6H, 2xCH3), 2.66-2.68 (m, 1H, CHP), 6.77 -7.01 (m, 3H, Ar-H).
P r z y k ł a d VI
Monoester 2,5-dimetylofenylowy kwasu 1-amino-butanofosfonowego przedstawiony wzorem 7:
Wzór sumaryczny C11H18NO3P. Masa cząsteczkowa: 243.1024 1/mol. HRMS: 244.1080 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.33;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.89 (t, J=14.41 Hz, 3H, CH3), 1.37-1.44 (m, 1H, CH2CH3), 1.72-1.76 (m, 1H, CH2CH3), 2.09 (d, J=18.61 Hz, 6H, 2xCH3), 2.71-2.76 (m, 1H, CHP), 6.75 -7.01 (m, 3H, Ar-H).
P r z y k ł a d VII
Monoester 4-t-butylofenylowy kwasu 1-amino-butanofosfonowego przedstawiony wzorem 8:
Wzór sumaryczny C13H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 271.1337 1/mol. HRMS: 272.1409 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.49;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.88 (t, J=15.01 Hz, 3H, CH3), 1.44 (s, 9H, 3xCH3), 1.35-1.40 (m, 1H, CH2CH3 ), 1.67-1.73 (m, 1H, CH2CH3), 2.64-2.72 (m, 1H, CHP), 6.96-7.32 (m, 4H, Ar-H).
P r z y k ł a d VIII
Monoester 4-karboksyfenylowy kwasu 1-amino-butanofosfonowego przedstawiony wzorem 9:
Wzór sumaryczny C10H14NO5P. Masa cząsteczkowa: 259.0610 1/mol. HRMS: 260.0740 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.59;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.83-0.88 (m, 3H, CH3) 1.31-1.47 (m, 1H, CH2CH3), 1.68-1.77 (m, 1H, CH2CH3), 2.68-2.72 (m, 1H, CHP), 6.40-6.44 (m, 2H, Ar-H), 7.51-7.54 (m, 2H, Ar-H).
P r z y k ł a d IX
Monoester 4-metylofenylowy kwasu 1-amino-pentanofosfonowego przedstawiony wzorem 10:
Wzór sumaryczny C12H20NO3P. Masa cząsteczkowa: 257.1181 1/mol. HRMS: 258.1259 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.76;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.68 (t, J=13.21 Hz, 3H, CH3(CH2)3CHP), 1.02-1.34 (m, 5H, CH3(CI±)3CHP), 1.51-1.69 (m, 1H, CH3(CH2)2CI±CHP), 1.97-2.10 (m, 3H, ArCH3), 2.67-2.75 (m, 1H, PCHCH2), 6.34-7.02 (m, 4H, Ar-H).
P r z y k ł a d X
Monoester 3,4-dimetylofenylowy kwasu 1-amino-pentanofosfonowego przedstawiony wzorem 11:
Wzór sumaryczny C13H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 271.1337 1/mol. HRMS: 272.1400 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.65;
PL 216 506 B1
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.72 (t, J= 12.31 Hz, 3H, CHkCCHbCHP), 1.12- 1.45 (m, 5H, CHa(C^)sCHP), 1.57-1.69 (m, 1H, CHsCCHhCHbCHP), 2.05 (d, J=7.20 Hz, 6H, 2xArCH3), 2.69-2.73 (m, 1H, PCHCH2), 6.72-6.99 (m, 3H, Ar-H)
P r z y k ł a d XI
Monoester 2,5-dimetyIofenylowy kwasu 1-amino-pentanofosfonowego przedstawiony wzorem 12:
Wzór sumaryczny C13H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 271.1337 1/mol. HRMS: 272.1416 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.59;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.63-0.69 (m, 3H, CH^CHbCHP), 1.07-1.13 (m, 5H, CH3(CI±)3CHP), 1.22-1.38 (m, 1H, CH3(CH2)2CH2CHP), 1.96-1.99 (m, 3H, ArCH), 2.03-2.07 (m, 3H, A1OH3), 2.67-2.76 (m, 1H, PCHCH2), 6.70-7.02 (m, 3H, Ar-H).
P r z y k ł a d XII
Monoester 4-metyloksyfenylowy kwasu 1-amino-pentanofosfonowego przedstawiony wzorem 13:
Wzór sumaryczny C12H20NO4P. Masa cząsteczkowa: 273.1130 1/mol. HRMS: 274.1208 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 22.71;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.62-0.75 (m, 3H, CH3(CH2)3CHP), 0.94-1.27 (m, 5H, CH3(CI±)3CHP), 1.40-1.67 (m, 1H, CH3(CH2)2CH2CHP), 2.14-2.33 (m, 1H, PCHCH2), 3.49-3.51 (m, 3H, ArOCH3), 6.31-6.91 (m, 4H, Ar-H)
P r z y k ł a d XIII
Monoester 4-karboksyfenylowy kwasu 1-amino-pentanofosfonowego przedstawiony wzorem 14:
Wzór sumaryczny C12H18NO5P. Masa cząsteczkowa: 287.0923 1/mol. HRMS: 288.1502 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 22.63;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.68 (t, J=14.40 Hz, 3H, CHkCCHbCHP), 1.03-1.32 (m, 5H, CBłCH-yCHP), 1.45-1.59 (m, 1H, CH3(CH2)2CH2CHP), 2.26-2.33 (m, 1H, PCHCH2), 6.36 -7.49 (m, 4H, Ar-H)
P r z y k ł a d XIV
Monoester 2,5-dimetylofenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 15:
Wzór sumaryczny C17H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 319.1337 1/mol. HRMS: 320.1400 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 23.85;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.58-1.73 (m, 1H, PhCH-OHJ, 1.84-2.06 (m, 1H, PhCH-CH;), 1.84-2.06 (m, 6H, 2xArCH3), 2.50-2.60 (m, 1H, PhiCH-CH·-), 2.71-2.80 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.71-2.80 (m, 1H, PCHCH2), 6.15-7.18 (m, 7H, Ar-H)
P r z y kła d XV
Monoester 3,4-dimetylofenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 16:
Wzór sumaryczny C17H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 319.1337 1/mol. HRMS: 320.1367 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 23.85;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.58-1.67 (m, 1H, PhCH-OHJ, 1.84-1.95 (m, 1H, PhCH2CI±), 2.02 (s, 6H, 2xArCH3), 2.47-2.70 (m, 1H, PhiCH-OH;), 2.64-2.77 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.64-2.77 (m, 1H, PCHCH2), 6.59-7.20 (m, 7H, Ar-H)
P r z y k ł a d XVI
Monoester 2,3,5-trimetylofenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 17:
Wzór sumaryczny C18H24NO3P. Masa cząsteczkowa: 333.1494 1/mol. HRMS: 356.1361 (M++Na).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 23.70;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.55-1.71 (m, 1H, PhCH-OHJ, 1.89-2.02 (m, 1H, PhCH2CI±), 1.89-2.02 (m, 9H, 3xArCH3), 2.47-2.57 (m, 1H, PhiCH-OH;), 2.69-2.78 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.69-2.78 (m, 1H, PCHCH2), 6.57-7.17 (m, 6H, Ar-H)
P r z y k ł a d XVII
Monoester 4-etylofenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 18:
Wzór sumaryczny C17H22NO3P. Masa cząsteczkowa: 319.1 1/mol.
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 21.91;
PL 216 506 B1
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.89-0.94 (ArC^CHk) 1.31-1.49 (m, 1H, PhC^CHb), 1.77-1.91 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.28-2.53 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.28-2.53 (m, 2H, ArCH2CH3), 2.58 - 2.73 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.58-2.73 (m, 1H, PCHCH2), 6.34-7.19 (m, 9H, Ar-H)
P r z y k ł a d XVIII
Monoester 4-izopropylofenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 19:
Wzór sumaryczny C18H24NO3P. Masa cząsteczkowa: 333.1494 1/mol. HRMS: 334.1558 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 23.89;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.00 (d, J=6.90 Hz, 6H, 2xCHCH3), 1.54-1.70 (m, 1H, PhCH-CHJ, 1.84-1.98 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.46-2.56 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.63-2.77 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.63-2.77 (m, 1H, PCHCH2), 2.63-2.77 (m, 1H, ArCH) 6.78-7.20 (m, 9H, Ar-H).
P r z y k ł a d XIX
Monoester 4-t-butylofenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 20:
Wzór sumaryczny C19H26NO3P. Masa cząsteczkowa: 347.1650 1/mol. HRMS: 348.1967 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 23.70;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.00 (s, 9H, ArC(CH)3), 1.35-1.50 (m, 1H, PhCH-CHJ, 1.75-1.89 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.28-2.50 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.62-2.76 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.28-2.50 (m, 1H, PCHCH2), 6.34-7.17 (m, 9H, Ar-H)
P r z y kła d XX
Monoester 4-metoksyfenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 21:
Wzór sumaryczny C16H20NO4P. Masa cząsteczkowa: 321.1130 1/mol. HRMS: 321.1130/ /322.1170 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 24.14;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.56-1.71 (m, 1H, PhCH-CHJ, 1.86- 2.00 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.42-2.58 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.68-2.79 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.68-2.79 (m, 1H, PCHCH2), 3.59 (d, J=18.9 Hz, 3H, ArOCHk), 6.31- 7.21 (m, 9H, Ar-H)
P r z y k ł a d XXI
Monoester 4-karboksyfenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 22:
Wzór sumaryczny C16H18NO5P. Masa cząsteczkowa: 335.0923 1/mol. HRMS: 336.1001 (M+1).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 21.86;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 1.40-1.53 (m, 1H, PhCH-CHJ, 1.83-1.96 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.35-2.53 (m, 1H, PhCH-CHJ, 2.35-2.53 (m, 1H, PCHCH2), 2.69-2.79 (m, 1H, PhCH2CH2), 6.40-7.52 (m, 9H, Ar-H).
P r z y k ł a d XXII
Monoester 4-(2,2,4,4-tetrametylo)butylofenylowy kwasu 1-amino-3-(fenylo)propanofosfonowego przedstawiony wzorem 23.
Wzór sumaryczny C23H34NO3P. Masa cząsteczkowa: 403.2276 1/mol. HRMS: 426.2174 (M++Na).
Widmo 31P NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 21.85;
Widmo 1H NMR (roztwór w D2O, δ [ppm]): 0.57 (s, 9H, C(CH3)3), 1.13 (s, 6H, ArC(CH3)2CH2), 1.39-1.51 (m, 2H, ArC(CH3)2CH2), 1.39-1.51 (m, 1H, PhCH-CHJ, 1.84-1.97 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.36 -2.54 (m, 1H, PhCH2CH2), 2.36-2.54 (m, 1H, PCHCH2), 2.64-2.79 (m, 1H, PhCH2CH2), 6.38-7.20 (m, 9H, Ar-H).
Zastosowanie monoestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, opisanych w powyższych przykładach jako inhibitorów w stosunku do aminopeptydazy N (APN), opisano poniżej:
Pomiary kinetyczne wykonano w 50 mM buforze fosforanowym o pH=7.2 i temperaturze 23°C. Jako substratu użyto L-leucylo-7-amino-4-metylokumaryny z firmy Sigma rozpuszczonego w buforze i o stężeniu końcowym 12.5 μΜ. Stężenia końcowe inhibitora rozpuszczonego w buforze zawierały się w zakresie od 500 μΜ do 0.5 μΜ natomiast stężenie końcowe aminopeptydazy N wynosiło 0.2 μg /ml Wyniki mierzono jako zmianę fluorescencji przy długości fali wzbudzenia 350 nm oraz 460 nm długości fali emisji, w czasie 10 minut i porównywano z wynikami kontroli polegającej na identycznym pomiarze, lecz bez dodatku czynnika aktywnego. Końcowy skład objętościowy mieszaniny w czasie
PL 216 506 B1 pomiaru był następujący: roztwór enzymu w buforze - 100 μΙ, roztwór czynnika aktywnego - 50 μ|, roztwór substratu - 50 μ|.
Otrzymane wartości inhibicji podano w Tabeli 1.
T a b e | a 1.
Aktywność inhibitorowa monoestrów arylowych kwasów 1-aminoa|kanofosfonowych wobec aminopeptydazy N.
| Pochodna | IC50 [μΜ] |
| Wzór 2 | 8.3 |
| Wzór 3 | 8.2 |
| Wzór 4 | 14 |
| Wzór 5 | 7.0 |
| Wzór 6 | 3.0 |
| Wzór 7 | 120 |
| Wzór 8 | 1.1 |
| Wzór 9 | 200 |
| Wzór 10 | 1.0 |
| Wzór 11 | 1.4 |
| Wzór 12 | >200 |
| Wzór 13 | 210 |
| Wzór 14 | 55 |
| Wzór 15 | 15 |
| Wzór 16 | 2.2 |
| Wzór 17 | 5.0 |
| Wzór 18 | 13 |
| Wzór 19 | 0.5 |
| Wzór 20 | 1.9 |
| Wzór 21 | 2.9 |
| Wzór 22 | 22 |
| Wzór 23 | 6.3 |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
1. Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych, o wzorze ogólnym 1, w którym R1 oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów, w szczególności alaniny lub grupę alkilową w szczególności etylową, butylową a także grupę 2-fenyloetylową, a R2 oznacza podstawiony pierścień aromatyczny, taki jak pierścień fenylowy z podstawnikiem 4-mety|owym, 4-ety|owym, 4-t-buty|owym, 4-isopropy|owym, 4-karboksy|owym, 4-metoksy|owym, 2,5-dimety|owym, 3,4-dimety|owym, 2,3,5-trimety|owym, 4-(2,2,4,4-tetramety|o)buty|owym.
2. Zastosowanie monoestrów arylowych kwasów 1-aminoalkanofosfonowych o wzorze ogó|nym 1, w którym R1 oznacza podstawnik analogiczny do łańcucha bocznego naturalnych aminokwasów, w szczególności alaniny lub grupę alkilową w szczególności etylową, butylową a także grupę 2-fenyloetylową, a R2 oznacza podstawiony pierścień aromatyczny, taki jak pierścień fenylowy z podstawnikiem 4-mety|owym, 4-ety|owym, 4-t-buty|owym, 4-isopropy|owym, 4-karboksy|owym, 4-metoksy|owym, 2,5-dimety|owym, 3,4-dimety|owym, 2,3,5-trimety|owym, 4-(2,2,4,4-tetramety|o)buty|owym, do wytwarzania leku do leczenia chorób nowotworowych.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389218A PL216506B1 (pl) | 2009-10-07 | 2009-10-07 | Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL389218A PL216506B1 (pl) | 2009-10-07 | 2009-10-07 | Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL389218A1 PL389218A1 (pl) | 2011-04-11 |
| PL216506B1 true PL216506B1 (pl) | 2014-04-30 |
Family
ID=44060505
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL389218A PL216506B1 (pl) | 2009-10-07 | 2009-10-07 | Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL216506B1 (pl) |
-
2009
- 2009-10-07 PL PL389218A patent/PL216506B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL389218A1 (pl) | 2011-04-11 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR19990036271A (ko) | 콜라겐 과다생산과 연관된 질환의 치료에 이용되는 ｃ-프로테나제 저해물질 | |
| CA2948605C (en) | Carotenoid derivative, pharmaceutically acceptable salt thereof, or pharmaceutically acceptable ester or amide thereof | |
| CA2753862C (en) | Tetrahydro-imidazo[1,5-.alpha.]pyrazine derivatives salts, preparation methods and medicinal use thereof | |
| US6344457B1 (en) | Amino acid derivatives inhibiting extracellular matrix metalloproteinase and TNF alpha release | |
| EP1246625B1 (en) | Uses and compositions of nitrate esters for providing sedation | |
| CA2444024A1 (fr) | Hiohydantoines et leur utilisation dans le traitement du diabete | |
| EP0419327B1 (fr) | Dérivés d'amino-acides, leur procédé de préparation et leurs applications thérapeutiques | |
| EP0415566A1 (en) | Heterocyclic compounds, processes for producing them and pharmaceutical compositions comprising them | |
| FR2459226A1 (fr) | Nouveaux amides de tripeptides, utiles dans la determination quantitative d'enzymes proteolytiques | |
| PL216506B1 (pl) | Monoestry arylowe kwasów 1-aminoalkanofosfonowych oraz ich zastosowanie | |
| WO2013084199A1 (en) | Boron heterocycles as new inhibitors of human neutrophil elastase | |
| EP0988298A1 (fr) | Derives de coumarines, leurs procedes de preparation et leur application comme medicaments | |
| CZ300455B6 (cs) | Stabilní diester, farmaceutický prostredek jej obsahující a jeho použití | |
| US6960592B2 (en) | 1,6-dihydro-7H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-7-one compound for the treatment of impotence | |
| SK94796A3 (en) | Acceptability improving method of pharmaceutically effective beta-amino acids | |
| WO2015030106A1 (ja) | Ｇｇｔ阻害作用を有する化合物及びｇｇｔファミリー酵素阻害剤 | |
| FI58493C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva tiokarbaminsyraderivat | |
| NZ260063A (en) | Aromatic derivatrives of 2,4-diamino-3-hydroxy carboxylic acid amides; and medicaments thereof | |
| Nakayama et al. | Synthesis and Structure-Activity Study of Protease Inhibitors. II. Amino-and Guanidino-Substituted Naphthoates and Tetrahydronaphthoates | |
| SK43499A3 (en) | New pentaerythritol derivatives, their production and use and intermediates for their synthesis | |
| CZ20023671A3 (cs) | Terapeuticky použitelné nové soli CCK inhibitorů, způsob jejich přípravy a farmaceutické přípravky s jejich obsahem | |
| CA3161134A1 (en) | Nitrogen oxide-donating pde-5 and/or pde-6 inhibitor compounds | |
| CA3144846A1 (en) | Novel boronic acid containing peptidomimetics as malarial serine protease inhibitors | |
| PL215646B1 (pl) | Związki 1-aminoalkano-( N -alkilotiokarbamoilo)fosfinowe | |
| Quéléver et al. | New β-strand macrocyclic peptidomimetic analogues containing α-(O-, S-or NH-) aryl substituted glycine residues: synthesis, chemical and enzymatic properties |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20121007 |