PL215412B1

PL215412B1 - Półpłynna kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z agranulocytozą będącą następstwem megachemioterapii

Info

Publication number: PL215412B1
Application number: PL382674A
Authority: PL
Inventors: Katarzyna Malolepsza-Jarmolowska; Aleksander A. Kubis; Lidia Usnarska-Zubkiewicz
Original assignee: Akademia Medyczna Im Piastow Slaskich We Wroclawiu
Priority date: 2007-06-18
Filing date: 2007-06-18
Publication date: 2013-12-31
Also published as: PL382674A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest półpłynna kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej, określanego jako mucositis, powstałego w wyniku megachemioterapii.

Megachemioterapia wspomagana przeszczepieniem komórek hematopoetycznych jest coraz bardziej powszechną metodą leczenia chorób rozrostowych krwi i układu chłonnego, wybranych defektów immunologicznych i metabolicznych, a także aplazji szpiku i wybranych postaci zespołów mielodysplastycznych. Jednym z powikłań mega-chemioterapii jest zapalenie błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego, określane jako mucositis. Mucositis może być również powikłaniem leczenia indukującego i konsolidującego remisję choroby rozrostowej krwi i układu chłonnego, w którym stosuje się wysokie dawki cytostatyków. W wyniku chemioterapii, a także radioterapii, dochodzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych między innymi czynnika jądrowego (NF-κΒ - nuclear factor - κΒ) w komórkach epithelium, endothelium. komórkach mezenchymalnych i makrofagach błony śluzowej przewodu pokarmowego, a zwłaszcza jamy ustnej. Prowadzi to do zaburzenia aktywności genów i produkcji cytokin prozapalnych takich jak czynnik martwicy nowotworów alfa (TNFa) i interleukina 1 beta (ϋ-1β).

Cytokiny te również aktywują NF-κΒ w innych komórkach błony śluzowej i w konsekwencji transkrypcję genów kodujących kinazę aktywowaną mitogenem (MAPK - mitogen activated protein kinase, i COX2 - cyclooxegenase 2). Powoduje to aktywację metaloproteinaz (MMPs) 1 i 3 w komórkach epithelium i lamina propria, i w konsekwencji uszkodzenie tkanek.

Wyróżnia się cztery stopnie zaawansowania zmian w przebiegu mucositis. W stopniu pierwszym występuje zaczerwienienie śluzówek (erythema) w wyniku odczynu zapalnego, uczucie poparzenia błony śluzowej jamy ustnej przez gorący posiłek, w drugim stopniu pojawiają się owrzodzenia śluzówek, ale pacjent może połykać stałe pokarmy. Stopień trzeci i czwarty oznacza ciężkie uszkodzenie błony śluzowej, w trzecim stopniu występują mnogie owrzodzenia, nasilający się odczyn zapalny śluzówek, pacjent stosuje dietę płynną. W stopniu czwartym zmiany w jamie ustnej penetrują do błony podśluzowej, powodują bardzo silny ból wymagający stosowania narkotycznych leków przeciwbólowych, alimentacja nie jest możliwa.

Przerwanie ciągłości błony śluzowej jamy ustnej i przewodu pokarmowego zwiększa ryzyko zakażenia bakteryjnego, grzybiczego i rozwoju posocznicy. Wystąpienie infekcji, gorączki, silne bóle w jamie ustnej i przełyku znacznie pogarszają jakość życia chorego, wydłużają czas odnowy hematologicznej, pobytu chorego na oddziale i zwiększają koszty leczenia.

Prewencja zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów poddanych megachemioterapii i autotransplantacji polega między innymi na zastosowaniu czynnika wzrostu keratynocytów. to jest komórek nabłonka śluzówki (Palifermin). Jest to leczenie bardzo drogie i z tego powodu nie jest powszechnie dostępne. Ponadto nie stosuje się tego leku w przeszczepieniach allogenicznych. Nie rekomenduje się również czynników wzrostu granulocytów G-CSF i granulocytów i makrofagów GM-CSF do leczenia miejscowego. U chorych na choroby rozrostowe krwi i układu chłonnego poddanych megachemioterapii lub terapii indukującej i konsolidującej remisję, w celu złagodzenia dolegliwości bólowych, wyjałowienia tak zwanych wrót infekcji i przyśpieszenia gojenia się błony śluzowej, do płukania jamy ustnej, stosuje się Nystatynę, Garamycynę, Solcoseryl, Natrium bicarbonicum i Xylocainę. W dotychczasowym leczeniu wymienione leki były rozpuszczane w wodzie do iniekcji (aqua pro iniectione) każdy lek oddzielnie.

Poloxamer 407 jest trójblokowym kopolimerem zbudowanym z hydrofobowego łańcucha polioksypropylenu (PPO) i dwóch identycznych hydrofilowych łańcuchów polioksyetylenowych (PEO). Jest to biały i gruboziarnisty proszek o woskowatej konsystencji, który rozpuszcza się w wodzie, etanolu 95% i izopropanolu, a nie rozpuszcza się w eterze, parafinie i olejach. Poloxamer 407 jest głównie wykorzystywany jako środek zagęszczający, jako koemulgator i wzmacniacz konsystencji w kremach i emulsjach płynnych. Dzięki zdolności zwiększania lepkości może być wykorzystywany jako stabilizator dla zawiesin stosowanych doustnie i miejscowo oraz jako dodatek do past i płynów do płukania ust. Poloxamer 407 może być również stosowany jako substancja wiążąca wilgoć w podłożach czopkowych, maściach i żelach.

Roztwory Poloxameru 407 mają różnorodne właściwości reologiczne, takie jak termoodwraca lność, temperatura przejścia żel - zol i zol - żel oraz lepkość. Żele te mogą być ogrzewane i ochładzane wiele razy, pomimo to nie zmieniają swoich właściwości pod względem termoodwracalności, co je odróżnia od innych żeli powszechnie stosowanych, jak np. z metylocelulozy lub poliwinylopirolidonu.

PL 215 412 B1

Żele uzyskane na bazie tego polimeru wykazują maksymalną lepkość w zakresie temperatur 30 - 60°C, której zakres może się zmieniać po dodaniu substancji takich jak elektrolity, alkohole, środki powierzchniowo czynne, czy środki zwilżające oraz hydrofilizujące.

Z opisu patentowego PL 203 904 B1 znane jest zastosowanie Poloxameru 407 do wytwarzania płynnych leków przeznaczonych do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym. Poloxamer 407 stosuje się do wytwarzania leku w postaci płynnej, jako roztworu wodnego o stężeniu od 15 do 35% masowych.

Z opisu zgłoszeniowego P.380055 znane jest zastosowanie Poloxameru 407 (w ilości 15 do 35% masowych) w połączeniu z metylocelulozą (w ilości 1-2% masowych) do wytwarzania płynnych leków przeznaczonych do osłony i leczenia błony śluzowej, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym (a więc także w początkowym jego odcinku, to jest jamie ustnej).

Ponadto ze zgłoszenia patentowego WO 99/32152 znane są kompozycje przeznaczone na błony śluzowe zwierząt, składające się z jednego lub wielu polimerów, zawierających Poloxamer 407. Z patentu EP 0551626 znane są termo odwracalne żele zawierające Poloxamer 407 oraz Carbopo1934, Methocel, gumę ksantanową i wodorotlenek sodu lub chlorek sodu. stanowiące płynne nośniki do galenowych formulacji. Natomiast z patentu GB2362100 znane są hydrożele z poloxamerem, przeznaczone do leczenia ran. Ze zgłoszenia patentowego WO 0134108 znane są doustne, naśluzówkowe kompozycje zawierające Poloxamer 407.

Przedmiotem wynalazku jest półpłynna kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z agranulocytozą będącą następstwem megachemioterapii, zawierająca nośnik oraz substancję leczniczą wybraną spośród znanych substancji przeciwzapalnych, przeciwbakteryjnych, przeciwbólowych, znieczulających lub regenerujących nabłonek śluzówki jamy ustnej, charakteryzująca się tym, że nośnikiem jest wodny roztwór zawierający Poloxamer 407 w stężeniu od 15 do 35% masowych, w ilości liczonej w stosunku do sumy składników, przy czym rzeczona kompozycja przeznaczona jest do podawania 4 razy na dobę.

Korzystnie, nośnik zawiera dodatkowo metylocelulozę w stężeniu od 1 do 2% masowych, w ilości liczonej w stosunku do sumy składników.

Korzystnie kompozycja według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera dodatkowo składnik wybrany spośród znanych środków izotonizujących, konserwujących, hydrofilizujących lub regulujących odczyn jamy ustnej.

Twórcy wynalazku wykorzystali właściwość Poloxameru 407, która polega na tym, że przejście zolu w żel następuje, nie jak u innych substancji żelujących w niskich temperaturach, lecz w temperaturze 30-60°C, w zakresie której mieści się temperatura ciała ludzkiego. Podczas badań stwierdzono, że po naniesieniu na błonę śluzową jamy ustnej dobranej dozy kompozycji następuje na niej żelowanie, wskutek panującej tam temperatury, co polepsza przyleganie leku. Dodanie metylocelulozy wpływa na wzrost lepkości żelu oraz zwiększenie jego adhezji, wskutek czego zmodyfikowana kompozycja tym lepiej pokrywa błonę śluzową spoistą warstwą. Dzięki tym właściwościom uzyskuje się lepsze efekty leczenia, w porównaniu do leków rozpuszczonych w wodzie, zwłaszcza zmniejszenie dolegliwości bólowych i przyśpiesza gojenie się zmian. W kompozycji substancje lecznicze uwalniają się wolniej, za to przez dłuższy czas i nie są tak szybko wymywane, jak to ma miejsce przy stosowaniu wody. Dzięki temu uzyskuje się przedłużone działanie leków.

Działanie to zostało potwierdzone u dziesięciu chorych w agranulocytozie, którym aplikowano różne kompozycje według wynalazku 4 razy na dobę, uzyskując efekty lecznicze w czasie około dwukrotnie krótszym, w stosunku do leczenia lekami w postaci roztworów wodnych.

Przedmiot wynalazku jest przedstawiony w przykładach wykonania, które obejmują zestawy środków leczących stany zapalne błony śluzowej jamy ustnej.

P r z y k ł a d 1. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407 20,0

Glicerol 2,7 min j.m. Nystatyny w zawiesinie 50,0

Woda oczyszczona 27,3

Do Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego do 10 μm, dodaje się wodę oczyszczoną, w której wcześniej rozpuszcza się środek izotonizujący w postaci glicerolu. Następnie dodaje się zawiesinę Nystatyny i całość miesza w mieszalniku z układem mieszadeł, utrzymując temperaturę 20-24°C, przez czas niezbędny do uzyskania mieszaniny homogennej. Otrzymuje się 100 g

PL 215 412 B1 wodnego roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 20%, z substancją leczniczą oraz środkiem izotonizującym, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych lub ampułko-strzykawkach o objętości 20 ml.

P r z y k ł a d 2. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407

95% Etanol

Zestaw Nipagin (Aseptiny, Parabeny) 2% Xylocaina Woda oczyszczona

28,0

15,0

0,15

1,0

70,85

Do Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanego proszku dodaje się 15 g etanolu 95%, w którym uprzednio rozpuszczono środek konserwujący w postaci zestawu Nipagin i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z wodą oczyszczoną, schłodzoną do temperatury 5°C oraz z Xylocainą, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat utrzymuje się jeszcze w tej temperaturze około 12 godzin, w celu całkowitego rozpuszczenia Poloxameru 407, po czym doprowadza się go w termostacie do temperatury 18-20°C. Uzyskuje się 100 g 28% wodnego roztworu Poloxameru 407 z substancją leczniczą oraz środkiem konserwującym, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 20 ml.

P r z y k ł a d 3. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407 35,0

Glikol polioksyetylenowy-200 5,0

Glukoza 5,0

8,4% Natrium bicarbonicum 20,0

Woda oczyszczona 35,0

Do Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanej dodaje się środka hydrofilizującego w postaci glikolu polioksyetylenowego-200, uprzednio rozpuszczonego w 20 g 95% Etanolu. Po wymieszaniu przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej, wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z wodą oczyszczoną, schłodzoną do temperatury 5°C, w której uprzednio rozpuszczono środek izotonizujący w postaci glukozy. Następnie dodaje się 8,4% Natrium bicarbonicum i całość miesza się, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat, w ilości 100 g, podgrzewa się do temperatury 20-22°C i dozuje do pojemników plastikowych o pojemności 20 ml. Otrzymany roztwór Poloxameru 407, o stężeniu 35%, poza środkiem hydrofilizującym i izotonizującym zawiera środek regulujący odczyn jamy ustnej.

P r z y k ł a d 4. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407 15,0

Glikol propylenowy-1,2 10,0

Glicerol 2,7

Zestaw Nipagin (Aseptiny, Parabeny) 0,1

2% Xylocaina 1,0

Maceracja z nasion lnu 50,0

Woda oczyszczona 21,2

Do Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego, dodaje się wodę oczyszczoną i mieszając podgrzewa do temperatury 70°C. Następnie do fazy wodnej dodaje się glikol propylenowy-1,2, w którym rozpuszczono uprzednio glicerol oraz zestaw Nipagin. W ostatnim etapie dodaje się 2% Xylocainę oraz macerację z siemienia lnianego. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, aż do uzyskania pełnej homogenności, w czasie co najmniej 25 minut, po czym schładza do temperatury 5°C i pozostawia w tej temperaturze przez 12 godzin. Po wyjęciu z termostatu roztwór podgrzewa się do temperatury 20-22°C. Otrzymane 100 g roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 15%. wraz z lekami, środkiem konserwującym, środkiem izotonizującym i hydrofilizującym, dozuje się w ilości po 50 ml do harmonijkowych pojemników plastikowych z aplikatorem.

PL 215 412 B1

P r z y k ł a d 5. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407

Glicerol mg Solcoserylu w roztworze Woda oczyszczona

20,0

2,7

2,0

75,3

Do Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego do 10 μm, dodaje się wody oczyszczonej, w której wcześniej rozpuszcza się glicerol. Następnie dodaje się Solcoseryl i całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, utrzymując temperaturę 20-24°C przez czas niezbędny do uzyskania mieszaniny homogennej. Otrzymuje się 100 g wodnego roztworu Poloxameru 407 o stężeniu 20%, zawierającego substancję leczniczą i środek izotonizujący, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 20 ml.

P r z y k ł a d 6. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407 28,0

95% Etanol 15,0

Zestaw Nipagin (Aseptiny, Parabeny) 0,15 mg Gentamycyny w roztworze 2,0

Woda oczyszczona 69,85

Do Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanego proszku dodaje się etanol, w którym uprzednio rozpuszczono zestaw Nipagin i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z wodą oczyszczoną schłodzoną do temperatury 5°C oraz Gentamycynę. aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat utrzymuje się jeszcze w tej temperaturze około 12 godzin, w celu całkowitego rozpuszczenia Poloxameru 407, po czym doprowadza się go w termostacie do temperatury 18 - 20°C. Uzyskuje się 100 g 28% wodnego roztworu Poloxameru 407 z substancją leczniczą i środkiem konserwującym, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 20 ml.

P r z y k ł a d 7. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407 20,0

Metyloceluloza zmikronizowana 1,0

Glicerol 2,7 min j.m. Nystatyny w zawiesinie 50,0 mg Solcoserylu w roztworze 2,0

8.4% Natrium bicarbonicum 20,0

Woda oczyszczona 4,3

Do Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego do 10 μm, dodaje się zmikronizowaną metylocelulozę oraz wodę oczyszczoną, w której wcześniej rozpuszcza się środek izotonizujący w postaci glicerolu. Następnie dodaje się zawiesinę Nystatyny, Solcoseryl i 8,4% Natrium bicarbonicum. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, utrzymując temperaturę 20-24°C. przez czas niezbędny do uzyskania mieszaniny homogennej. Otrzymuje się 100 g wodnego roztworu Poloxameru 407 z metylocelulozą, zawierającego substancje lecznicze i środek regulujący odczyn jamy ustnej oraz środek izotonizujący, który konfekcjonuje się w ampułkostrzykawkach o objętości 20 ml.

P r z y k ł a d 8. Skład kompozycji w gramach

Poloxamer 407 28,0

Metyloceluloza 2,0

95% etanol 15,0 mg Gentamycyny w roztworze 2,0

2% Xylocainy w roztworze 1,0

Maceracja z nasion lnu 50,0

Zestaw Nipagin (Aseptiny, Parabeny) 0,15

Woda oczyszczona 16,85

PL 215 412 B1

Do Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanego proszku dodaje się etanolu 95%, w którym uprzednio rozpuszczono środek konserwujący w postaci zestawu Nipagin i miesza przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej. Wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się ze zmikronizowaną metylocelulozą i wodą oczyszczoną schłodzoną do temperatury 5°C. Następnie dodaje się Xylocainę, Gentamycynę i macerację z nasion lnu mieszając, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat utrzymuje się jeszcze w tej temperaturze około 12 godzin, w celu całkowitego rozpuszczenia Poloxameru 407, po czym doprowadza się go w termostacie do temperatury 18 - 20°C. Uzyskuje się 100 g wodnego roztworu Poloxameru z metylocelulozą, z substancjami leczniczymi, środkami dezynfekującymi i maceracją nasion lnu, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 20 ml.

P r z y k ł a d 9. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407 35,0

Metyloceluloza 2,0

Glikol polioksyetylenowy-200 5,0

95% etanol 15,0 mg Gentamycyny w roztworze 2,0

8,4% Natrium bicarbonicum 20,0

Woda oczyszczona 36,0

Do 35 g Poloxameru 407 w postaci zmikronizowanej dodaje się zmikronizowanej metylocelulozy oraz środka hydrofilizującego w postaci glikolu polioksyetylenowego-200, uprzednio rozpuszczonego w etanolu. Po wymieszaniu przez czas co najmniej 15 minut w temperaturze pokojowej wilgotny jednorodny proszek poddaje się suszeniu w temperaturze nie przekraczającej 40°C, podczas którego odparowuje etanol. Wysuszony proszek miesza się z wodą oczyszczoną schłodzonej do temperatury 5°C, w której uprzednio rozpuszczono środek izotonizujący w postaci glukozy. Następnie dodaje się 8,4% Natrium bicarbonicum oraz Gentamycynę i całość miesza, aż do uzyskania pełnej homogenności. Następnie preparat, w ilości 100 g, podgrzewa się do temperatury 20-22°C i dozuje do pojemników plastikowych o pojemności 20 ml. Otrzymany roztwór Poloxameru 407 o stężeniu 35%, z metylocelulozą o stężeniu 2% zawiera ponadto środek regulujący odczyn jamy ustnej konfekcjonuje się w pojemnikach 20 ml.

P r z y k ł a d 10. Skład kompozycji w gramach:

Poloxamer 407 15,0

Metyloceluloza 1,0 min j.m. Nystatyny w zawiesinie 50,0

8,4% Natrium bicarbonicum 20,0

Zestaw Nipagin (Aseptiny, Parabeny) 0,10

Woda oczyszczona 13,90

Do Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego, dodaje się zmikronizowaną metylocelulozę oraz wodę oczyszczoną i mieszając podgrzewa do temperatury· 70°C. Następnie do fazy wodnej dodaje się zestawNipagin. W ostatnim etapie dodaje się zawiesinę Nystatyny i 8,4% Natrium bicarbonicum. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, aż do uzyskania pełnej homogenności, w czasie co najmniej 25 minut, po czym schładza do temperatury 5°C i pozostawia w tej temperaturze przez 12 godzin. Po wyjęciu z termostatu roztwór podgrzewa się do temperatury 20-22°C. Otrzymane 100 g roztworu Poloxameru 407 z metylocelulozą oraz antybiotykiem i środkiem regulującym odczyn jamy ustnej dozuje w ilości po 20 ml do harmonijkowych pojemników plastikowych z aplikatorem.

P r z y k ł a d 11. Skład kompozycji w gramach:
Poloxamer 407	28,0
Metyloceluloza	2,0
Glicerol	2,7
80 mg Solcoseryl w roztworze	2,0
8,4% Natrium bicarbonicum	20,0
Woda oczyszczona	45,3

PL 215 412 B1

Do Poloxameru 407 w postaci proszku, uprzednio zmikronizowanego do 10 μm, dodaje się zmikronizowaną metylocelulozę i wodę oczyszczoną, w której wcześniej rozpuszcza się środek izotonizujący w postaci glicerolu. Następnie dodaje się Solcoseryl oraz 8,4% Natrium bicarbonicum i środek izotonizujący w postaci glicerolu, po czym dodaje się zawiesinę Solcoserylu i 8,4% Natrium bicarbonicum. Całość miesza się w mieszalniku z układem mieszadeł, utrzymując temperaturę 20-24°C, przez czas niezbędny do uzyskania mieszaniny homogennej. Otrzymuje się 100 g wodnego roztworu Poloxameru 407 i metylocelulozy, zawierającego substancję regenerującą błonę śluzową jamy ustnej i regulującej jej odczyn, który konfekcjonuje się w pojemnikach plastikowych o objętości 20 ml.

Claims

1. Półpłynna kompozycja farmaceutyczna do leczenia zapalenia błony śluzowej jamy ustnej u pacjentów z agranulocytozą będącą następstwem megachemioterapii, zawierająca nośnik oraz substancję leczniczą wybraną spośród znanych substancji przeciwzapalnych, przeciwbakteryjnych, przeciwbólowych, znieczulających lub regenerujących nabłonek śluzówki jamy ustnej, znamienna tym, że nośnikiem jest wodny roztwór zawierający Poloxamer 407 w stężeniu od 15 do 35% masowych, w ilości liczonej w stosunku do sumy składników, przy czym rzeczona kompozycja przeznaczona jest do podawania 4 razy na dobę.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że nośnik zawiera dodatkowo metylocelulozę w stężeniu od 1 do 2% masowych, w ilości liczonej w stosunku do sumy składników.

3. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera dodatkowo składnik wybrany spośród znanych środków izotonizujących, konserwujących, hydrofilizujących lub regulujących odczyn jamy ustnej.