PL210314B1 - 2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV oraz ich zastosowanie - Google Patents
2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV oraz ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL210314B1 PL210314B1 PL380818A PL38081806A PL210314B1 PL 210314 B1 PL210314 B1 PL 210314B1 PL 380818 A PL380818 A PL 380818A PL 38081806 A PL38081806 A PL 38081806A PL 210314 B1 PL210314 B1 PL 210314B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxoamides
- inhibitors
- group
- hiv
- intergrase
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 title 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N quinaldine Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C)=CC=C21 SMUQFGGVLNAIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 6
- 229940099797 HIV integrase inhibitor Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003084 hiv integrase inhibitor Substances 0.000 claims description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000005504 styryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 108010002459 HIV Integrase Proteins 0.000 description 4
- 108010061833 Integrases Proteins 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- SDMIHCWUTXPJKV-UHFFFAOYSA-N 7-amino-2-methylquinoline-5,8-dione Chemical compound O=C1C=C(N)C(=O)C2=NC(C)=CC=C21 SDMIHCWUTXPJKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 108700020129 Human immunodeficiency virus 1 p31 integrase Proteins 0.000 description 1
- -1 N- (5,8-dihydro-2-methyl-5,8-dioxoquinolin-7-yl) -benzamide Chemical compound 0.000 description 1
- WOOSCPWOYYLIHS-UHFFFAOYSA-N Oxoamide Chemical class CNC(=O)CCC(=O)C1=CC=CN=C1 WOOSCPWOYYLIHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 210000002845 virion Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku są 2-oksoamidy jako nowe inhibitory integrazy HIV oraz ich zastosowanie do hamowania aktywności integrazy wirusa HIV.
Wirus HIV, uważany za główną przyczynę nabytego zespołu upośledzenia odporności (AIDS), jest retrowirusem atakującym komórki układu immunologicznego limfocyty T. Do prawidłowego przebiegu cyklu życiowego wirusa potrzebuje on trzech enzymów: integrazy, proteazy i odwrotnej transkryptazy. Dotychczasowe metody terapii polegają głównie na hamowaniu aktywności proteazy i odwrotnej transkryptazy.
Integraza (IN) HIV jest enzymem, który katalizuje włączanie wirusowego DNA w genom komórki gospodarza. Proces ten przebiega dwuetapowo i polega na oderwaniu dwóch nukleotydów z każdego 3' końca wirusowego DNA i pozostawieniu wolnych grup hydroksylowych, po czym następuje przeniesienie i właściwa integracja nici wirusowego DNA z genomem zarażonej komórki gospodarza, jak opisano w: Zouhiri, F., Mouscadet, J. F., Mekouar, K., Desmaele, D., Savoure, D., Leh, H., Subra, F., Le Bret, M., Auclair, C., d'Angelo, J., J. Med. Chem. 2000, 4, 8, 1533, Chen, J. C., Krucinski, J., Miercke, L. J., Finer-Moore, J. S., Tang, A. H., Leavitt, A. D., Stroud, R. M., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 8233.
W pierwszym etapie integraza do pełnej aktywności potrzebuje obecności dwudodatnich jonów metali np.; Mg2+, Mn2+ i cząsteczek wody lub innego czynnika nukleofilowego, na przykład małych cząsteczek alkoholi, glicerolu lub aminokwasów (Vink, C., Yeheskiely, E., van der Marel, G. A., van Boom, J. H., Plasterk, R. H., Nucleic Acids Res. 1991, 19, 6691). W drugim etapie utworzone wcześniej grupy 3'-OH atakują grupy fosforanowe w DNA gospodarza. Tak zaatakowana komórka rozpoczyna proces namnażania potomnych wirionów.
Dotychczasowe metody terapii przeciwwirusowej stosowane w leczeniu AIDS polegają na podawaniu inhibitorów transkryptazy i proteazy oraz związków hamujących wnikanie lub uwalnianie wirusów.
Znanych jest także wiele związków hamujących integrazę HIV (omówione w pracy P. Cotelle, „Patented HIV-1 integrase inhibitors” Recent Patents on Anti-Infective Drug Discovery, 2006, 1, 1). Wciąż jednak brak dopuszczonych do obrotu leków o takim działaniu.
Znaczna liczba związków opisanych w literaturze niestety nie przekłada się na dostępność potencjalnych leków.
Związki, które poddawane są badaniom klinicznym okazują się nie spełniać pokładanych w nich nadziei. Aktywność in vitro nie jest równoznaczna z aktywnością in vivo, kolejnym problemem okazuje się wysoka toksyczność aktywnych układów.
Przykładem mogą służyć analogi diketokwasów (DKA), jedne z najbardziej aktywnych potencjalnych inhibitorów IN opisane w pracach: Hazuda, D. J.; Felock P., Witmer M., Wolfe A., Stillmock K., Grobler J. A., Espeseth A., Gabryelski L., Schleif W., BIau C., Miller M. D., Science, 2000, 28, 76467650, Long, Y-Q.; Jiang, X-H.; Dayam, R.; Sanchez, T.; Shoemaker, R.; Sei, S.; Neamati, N. J., Med. Chem. 2004, 47, 2561-2573.
W szczególności, dwa połączenia L870-810 oraz S-1360 pokazane na wzorach (Johnson, A. A.; Marchand, Ch.; Pommier, Y. Curr. Topics in Med. Chem. 2004, 4, 671-686) zostały wycofane z zaawansowanych badań klinicznych ze względu na znaczną toksyczność.
Znane są, według opisu w zgłoszeniu patentowym US 2006/0024330 A1, układy analogów oksoamidów, w których wiązanie amidowe stanowi część pierścienia niearomatycznego przedstawione na rysunku poniżej.
Związki te mogą stanowić inhibitory integrazy HIV.
ο
R
R
OH
O OH
PL 210 314 B1
Dotychczas jednakże nie zostały opisane amidy lub ich analogi, w których możliwa byłaby wolna rotacja grupy amidowej, a przez to lepsze dopasowanie do miejsca działania leku.
Zadaniem niniejszego wynalazku jest zaproponowanie nowych inhibitorów integrazy HIV opartych na strukturze 2-oksoamidów, których struktura umożliwia wolną rotację grupy amidowej.
Związki będące przedmiotem wynalazku mogą być wysokoaktywnymi inhibitorami integrazy HIV w warunkach in vitro lub in vivo. W wyniku przeprowadzonych badań okazało się, że szczególnie aktywne są układy heterocykliczne 2-oksoamidów i/lub ich sole.
Istotą wynalazku są 2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV posiadające strukturę chemiczną według wzoru 1:
gdzie:
A - oznacza dwupierścieniowy układ heterocykliczny chinoliny lub chinaldyny,
R1 - oznacza pierścień fenylowy lub grupę styrylową, ewentualnie podstawioną przy pierścieniu fenylowym grupą hydroksylową, nitrową lub atomem chlorowca,
R2 - oznacza atom wodoru, grupę OH lub OMe,
R3 - oznacza atom wodoru, grupę OH, OMe lub OEt, przy czym w szczególnie korzystnym dla aktywności przypadku R3 może oznaczać grupę okso (=O).
Związki opisane wynalazkiem można korzystnie stosować w leczeniu choroby AIDS.
Związki będące przedmiotem wynalazku przedstawione są poniższymi przykładami.
P r z y k ł a d 1. 2E-N-(5,8-dihydro-5,8-diokso-2-metylochinolin-7-yl)-3-fenyloprop-2-enamid Wzór 1: A = układ chinaldyny, R1 = grupa styrylowa, R2 = H, R3 = (=O).
Związek ten można otrzymać w reakcji 7-amino-5,8-chinaldynodionu i odpowiedniego chlorku kwasowego jedną ze znanych metod.
Ze względu na jego aktywność nadaje się on korzystnie do hamowania działania integrazy HIV w warunkach in vitro lub in vivo.
P r z y k ł a d 2. N-(5,8-dihydro-2-metylo-5,8-dioksochinolin-7-yl)-benzamid Wzór 1: A = układ chinaldyny, R1 = pierścień fenylowy, R2 = H, R3 = (=O).
Związek można otrzymać w reakcji: w kolbie kulistej zaopatrzonej w chłodnicę zwrotną oraz mieszadło magnetyczne umieszczono roztwór 0,06 g (0,32 mmola) 7-amino-2-metylochinolino-5,8-dionu w 2 ml suchej pirydyny.
Następnie, dodano chlorku 0,05 ml (0,42 mmola).
Zawartość kolby delikatnie chłodząc za pomocą łaźni lodowej mieszano, przez 2 h.
W trakcie prowadzenia reakcji wypadł żółty osad, który następnie odsączono i poddano krystalizacji z metanolu.
Otrzymano 0,055 g produktu, co stanowi 60% wydajności reakcji.
2-oksoamid otrzymany w ten sposób może być korzystnie stosowany jako składnik antywirusowych leków wieloskładnikowych stosowanych w terapii AIDS.
Claims (2)
1. 2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV, znamienne tym, że mają strukturę chemiczną według wzoru 1:
gdzie:
A - oznacza dwupierścieniowy układ heterocykliczny chinoliny lub chinaldyny,
R1 - oznacza pierścień fenylowy lub grupę styrylową, ewentualnie podstawioną przy pierścieniu fenylowym grupą hydroksylową, nitrową lub atomem chlorowca,
R2 - oznacza atom wodoru, grupę OH lub OMe,
R3 - oznacza atom wodoru, grupę OH, OMe lub OEt, przy czym w szczególnie korzystnym dla aktywności przypadku R3 może oznaczać grupę okso (=O).
2. 2-oksoamidy według zastrz. 1 do zastosowania w leczeniu choroby AIDS.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL380818A PL210314B1 (pl) | 2006-10-12 | 2006-10-12 | 2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV oraz ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL380818A PL210314B1 (pl) | 2006-10-12 | 2006-10-12 | 2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV oraz ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL380818A1 PL380818A1 (pl) | 2008-04-14 |
| PL210314B1 true PL210314B1 (pl) | 2012-01-31 |
Family
ID=43033814
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL380818A PL210314B1 (pl) | 2006-10-12 | 2006-10-12 | 2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV oraz ich zastosowanie |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL210314B1 (pl) |
-
2006
- 2006-10-12 PL PL380818A patent/PL210314B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL380818A1 (pl) | 2008-04-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11857560B2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising substituted nucleotides and nucleosides for treating viral infections | |
| JP5535076B2 (ja) | 肝臓癌を治療するための標的化ミクロｒｎａ | |
| RU2664534C9 (ru) | Пролекарственная форма тенофовира и ее фармацевтические применения | |
| ES2701922T3 (es) | Derivado de quinolina para el tratamiento de enfermedades inflamatorias y de SIDA | |
| CN103980318B (zh) | 含有取代苄基的核苷磷酸酯前药及其制备方法和用途 | |
| JP2010504978A5 (pl) | ||
| AR076837A1 (es) | Agentes antiinflamatorios como compuestos virostaticos. | |
| US6670377B1 (en) | Quinoline derivatives, having in particular antiviral properties, preparation and biological applications thereof | |
| KR20140041402A (ko) | 에이즈 치료에 유용한 화합물 | |
| WO2017106710A1 (en) | Nucleotide and nucleoside therapeutic compositions and uses related thereto | |
| AU2019315406B2 (en) | Methods of identifying patients likely to benefit from treatment with a telomerase inhibitor | |
| CA2260128A1 (en) | Anti-viral pharmaceutical compositions containing saturated 1,2-dithiaheterocyclic compounds and uses thereof | |
| US20190247413A1 (en) | Compositions and methods for treating cancer and biomarkers to detect cancer stem cell reprogramming and progression | |
| US20200030361A1 (en) | Oligonucleotides containing 2'-deoxy-2'fluoro-beta-d-arabinose nucleic acid (2'-fana) for treatment and diagnosis of retroviral diseases | |
| CN112724156B (zh) | 一种多环吡啶酮衍生物和药物组合物及其应用 | |
| PL210314B1 (pl) | 2-oksoamidy jako inhibitory integrazy HIV oraz ich zastosowanie | |
| Gu et al. | Synthesis and structure–activity relationship of novel diarylpyrimidines with hydromethyl linker (CH (OH)-DAPYs) as HIV-1 NNRTIs | |
| WO2002002516A2 (en) | Inhibitors of hiv integrase | |
| CN102295609A (zh) | 2-[(取代苯氨基)羰基甲硫基]-6-环己甲基-3h-嘧啶-4-酮类化合物、其合成方法及用途 | |
| CN106866699A (zh) | 一种二芳基噻吩并嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| CN102603585B (zh) | N-苯基-2-巯基苯甲酰胺衍生物及其制备方法和用途 | |
| Sbardella et al. | Modulation of cell differentiation, proliferation, and tumor growth by dihydrobenzyloxopyrimidine non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors | |
| Font et al. | Synthesis and evaluation of new Reissert analogs as HIV-1 reverse transcriptase inhibitors. 1. Quinoline and quinoxaline derivatives | |
| PL210315B1 (pl) | Amidy heterocykliczne oraz ich zastosowanie | |
| JP2005508350A (ja) | キノリン誘導体、合成法およびこれらの誘導体を含有する薬剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LICE | Declarations of willingness to grant licence |
Effective date: 20110808 |
|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20131012 |