PL208777B1 - Pochodna izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 4-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2- -karboksylowego i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Pochodna izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 4-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2- -karboksylowego i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL208777B1 PL208777B1 PL375287A PL37528705A PL208777B1 PL 208777 B1 PL208777 B1 PL 208777B1 PL 375287 A PL375287 A PL 375287A PL 37528705 A PL37528705 A PL 37528705A PL 208777 B1 PL208777 B1 PL 208777B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- carboxylic acid
- oxadiazole
- pyrimidin
- methylisoxazolo
- pyrimidine
- Prior art date
Links
Landscapes
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna izoksazolo[4,5-d]-pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]-oksadiazolo-2-karboksylowego i wzorze przedstawionym na rysunku oraz sposób jej otrzymywania.
Pochodne izoksazolo[4,5-d]pirymidyny są analogami puryn 9H (adenozyny i inozyny). Puryny 9H oprócz występowania w strukturach kwasów DNA i RNA także jako monomery są endogennymi ligandami ważnych receptorów, między innymi receptora adenozynowego A3 (działanie przeciwnowotworowe) czy benzodiazepinowego (działanie aksjolityczne). Nieznaczna modyfikacja budowy puryn 9H, zastąpienie pierścienia imidazolowego pierścieniem izoksazolu, prowadzi do otrzymania pochodnych izoksazolopirymidyny o spodziewanym działaniu przeciwnowotworowym, przeciwzapalnym, aksjolitycznym czy immunosupresyjnym. Jednak te analogi nie mogą wchodzić do struktur DNA czy RNA i nie zaburzają procesów genetycznych.
Nowa pochodna wykazuje bardzo silną aktywność immunosupresorową porównywalną z cyklosporyną A, zarówno w testach odpowiedzi humoralnej jak i komórkowej. Nowa pochodna może, po dalszych testach, zastąpić cyklosporynę A przy operacjach przeszczepów tkankowych.
Wynalazek dotyczy nowej pochodnej izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego i wzorze przedstawionym na rysunku. Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania nowej pochodnej izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego i wzorze przedstawionym na rysunku.
Istota wynalazku polega na tym, że hydrazyd kwasu 4-amino-5-benzoiloizoksazolo-3-karboksy lowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu etoksyszczawiowego w bezwodnym dioksanie wobec trietyloaminy, a następnie otrzymany ester etylowy kwasu [N-(4-amino-5-benzoiloizoksazolo-3-karbonylo)hydrazyno]szczawiowego ogrzewa się w bezwodnym dioksanie z nadmiarem chlorku tionylu. W wyniku tej reakcji powstaje ester etylowy kwasu 5-(4-amino-5-benzoiloizoksazol-3-ylo)-1,3,4-oksadiazolo-2-karboksylowy. Ester ten poddaje się kolejnej reakcji zamknięcia pierścienia pirymidynowego przez rozpuszczenie estru w mieszaninie bezwodnego acetonitrylu i dioksanu, a następnie przez tą mieszaninę reakcyjną przepuszcza się suchy gazowy chlorowodór. W tej reakcji otrzymuje się ester etylowy kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego. Tak otrzymany ester przeprowadza się w 3-pirydylometyloamid przez ogrzewanie go w bezwodnym tetrahydrofuranie z 3-aminometylopirydyną w ciągu dwóch godzin, a następnie pozostawia na 48 godzin w temperaturze pokojowej. Powstały osad odsącza się, przemywa etanolem i suszy. W wyniku tych kilku-etapowych syntez otrzymuje się 3-pirydylometyloamid kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego. Związek ten w postaci białego osadu krystalizuje się z etanolu. Po krystalizacji wydajność związku końcowego o temperaturze topnienia 251-253°C wynosi 68%.
Nieoczekiwanie okazało się, że związek końcowy w badaniach przeprowadzonych w Instytucie Immunologii i Terapii Doświadczalnej PAN wykazał bardzo silną aktywność immunosupresorową porównywalną z cyklosporyną A. Właściwość tę wykazano w testach zarówno odpowiedzi humoralnej jak i komórkowe) na myszach immunizowanych (SRBC).
Przedmiot wynalazku wytwarza się według podanego niżej przykładu.
Etap 1. 12,3 g (0,05 mola) hydrazydu kwasu 4-amino-5-benzoiloizoksazolo-3-karboksylowego rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego dioksanu i dodaje 5,05 g trietyloaminy. Następnie wkrapla się 7,5 g chlorku kwasu etoksyszczawiowego w ciągu 30 minut. Po wkropleniu chlorku ogrzewa się przez 2 godziny do 65°C. Osad ochł adza się i odsą cza (TEA-HCl), a przesą cz zagęszcza do sucha. Pozostałość rozciera się z 30 ml zimnej wody, odsącza i wysusza. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 13,3 g estru etylowego kwasu [N-(4-amino-5-benzoiloizoksazoIo-3-karbonylo)hydrazyno]szczawiowego o temperaturze topnienia 203-205°C.
Etap 2. 9 g (0,026 mola) estru etylowego kwasu [N-(4-amino-5-benzoiloizoksazolo-3-karbonylo)hydrazyno]szczawiowego rozpuszcza się w 100 ml bezwodnego dioksanu i 70,0 ml chlorku tionylu i ogrzewa pod chł odnicą zwrotną przez 15 godzin, ochł adza i oddestylowuje osad dioksanu i nadmiar chlorku tionylu do sucha. Pozostałość krystalizuje się z 80 ml octanu etylu. Otrzymuje się 5,8 g estru etylowego kwasu [N-(4-amino-5-benzoiloizoksazol-3-ylo)-1,3,4-oksadiazolo-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 197-200°C, z wydajnością równą 68,0% wydajności teoretycznej.
PL 208 777 B1
Etap 3. 5,0 g (0,015 mola) estru etylowego kwasu [N-(4-amino-5-benzoiloizoksazol-3-ylo)-1,3,4-oksadiazolo-2-karboksylowego rozpuszcza się w 50,0 ml bezwodnego dioksanu i dodaje 10 ml bezwodnego acetonitrylu. Następnie mieszaninę wysyca się suchym gazowym chlorowodorem w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Całość pozostawia się na 4 doby i po tym czasie oddestylowuje dioksan i nadmiar acetonitrylu do sucha. Do pozostałości dodaje się wodę z lodem i zobojętnia stałym węglanem sodu. Osad odsącza się i po przemyciu wodą i etanolem suszy. Następnie krystalizuje się z octanu etylu i otrzymuje 4,5 g estru etylowego kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego o temperaturze topnienia 190-192°C, z wydajnością równą 84,11% wydajności teoretycznej.
Etap 4. 0,5 g (0,0014 mola) estru etylowego kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego rozpuszcza się w 3 ml bezwodnego tetrahydrofuranu i dodaje 0,3 ml 3-aminometylopirydyny i 2 ml bezwodnego etanolu. Mieszaninę pozostawia się w temperaturze pokojowej na 48 godzin. Osad odsą cza się, przemywa etanolem i krystalizuje z etanolu. Otrzymuje się 0,4 g 3-pirydylometyloamidu kwasu 5-(7'-fenylo-5'metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego w postaci białego osadu o temperaturze topnienia 251-253°C, z wydajnoś cią równą 68% wydajnoś ci teoretycznej.
Charakterystyka związku będącego przedmiotem patentu
| Wzór sumaryczny | Temperatura topnienia | Spektroskopia w podczerwieni | Spektroskopia 1H NMR w DMSO (ppm) |
| C21H15N7O3 413,39 | 251-253°C | 3330 (NH), 1668 (C=O) | 3,02 (s, 3H, CH3); 4,57-4,63 (d, 2H, N-CH2); 7,40-8,69 (m, 9H, C6H5 + C5H4N; 10,18-10,22 (t, 1H, CONH) |
Zastrzeżenia patentowe
Claims (2)
1. Pochodna izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 4-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego.
2. Sposób wytwarzania pochodnej izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego, znamienny tym, że hydrazyd kwasu 4-amino-5-benzoiloizoksazolo-3-karboksylowego poddaje się reakcji z chlorkiem kwasu etoksyszczawiowego w bezwodnym dioksanie z trietyloaminą, a nastę pnie otrzymany ester etylowy kwasu [N-4-amino-5-benzoiloizoksazolo-3-karbonylo)hydrazyno]szczawiowego ogrzewa się w bezwodnym dioksanie z chlorkiem tionylu, w wyniku czego powstaje ester etylowy kwasu 5-(4-amino-5-benzoiloizoksazol-3-ylo)-1,3,4-oksadiazolo-2-karboksylowy, który po rozpuszczeniu w bezwodnym dioksanie i acetonitrylu poddaje się kolejnej reakcji cyklizacji, poczym przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną gazowy chlorowodór, a otrzymany w tej reakcji ester etylowy kwasu 5-(7'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego ogrzewa się w bezwodnym tetrahydrofuranie z 3-aminometylopirydyną i przeprowadza się w 3-pirydylometyloamid kwasu 5-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2-karboksylowego.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL375287A PL208777B1 (pl) | 2005-05-23 | 2005-05-23 | Pochodna izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 4-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2- -karboksylowego i sposób jej wytwarzania |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL375287A PL208777B1 (pl) | 2005-05-23 | 2005-05-23 | Pochodna izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 4-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2- -karboksylowego i sposób jej wytwarzania |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL375287A1 PL375287A1 (pl) | 2006-11-27 |
| PL208777B1 true PL208777B1 (pl) | 2011-06-30 |
Family
ID=40561385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL375287A PL208777B1 (pl) | 2005-05-23 | 2005-05-23 | Pochodna izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 4-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2- -karboksylowego i sposób jej wytwarzania |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| PL (1) | PL208777B1 (pl) |
-
2005
- 2005-05-23 PL PL375287A patent/PL208777B1/pl not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL375287A1 (pl) | 2006-11-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK3233803T3 (en) | PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF A DIARYLTHIO-HYDANTO COMPOUND | |
| AU642494B2 (en) | 2-heteroaryl substituted {1,2,4} triazolo {1,5-a} or pyrazolo {2,3-a} {1,3,5} triazine derivatives | |
| JP5047160B2 (ja) | ４−［［５−［（シクロプロピルアミノ）カルボニル］−２−メチルフェニル］アミノ］−５−メチル−Ｎ−プロピルピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−６−カルボキサミドの塩の製造法、および該製造法において製造される新規の安定なフォーム | |
| NZ587693A (en) | Modulators of the prostacyclin (PGI2) receptor useful for the treatment of disorders related thereto | |
| IL148932A (en) | Inhibitors of cell adhesion are debated by 2αLβ | |
| WO1997048684A1 (en) | Preparation of fungicidal quinazolinones and useful intermediates | |
| US20040157846A1 (en) | Process for preparing pyrrolotriazine kinase inhibitors | |
| CZ207892A3 (en) | Novel derivatives of triazolepyrimidine, process of their preparation and pharmaceutical mixtures in which said derivatives are comprised | |
| JP2002037787A (ja) | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法 | |
| BG100291A (bg) | 9-заместени-2-(2-норм-алкоксифенил)пурин-6-они | |
| NO165840B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazo-quinazolinforbindelser. | |
| PL208777B1 (pl) | Pochodna izoksazolo[4,5-d]pirymidyny o nazwie chemicznej 3-pirydylometyloamid kwasu 4-(7'-fenylo-5'-metyloizoksazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo)-[1,3,4]oksadiazolo-2- -karboksylowego i sposób jej wytwarzania | |
| JP3913983B2 (ja) | ＴＮＦ−α阻害剤としての環式ヒドラジン誘導体 | |
| JPH02157281A (ja) | ベンゾオキサゼピノン方法 | |
| EP0535104B1 (en) | Heterocyclic compounds and their preparation and use | |
| Severina et al. | Synthesis and alkylation of 1-aryl-1, 5-dihydro-4H-pyrazolo [3, 4-d] pyrimidin-4-ones as possible anticonvulsant agents | |
| Mugnaini et al. | Synthesis, structural properties, and pharmacological evaluation of 2-(acylamino) thiophene-3-carboxamides and analogues thereof | |
| Malešíč et al. | Transformations of methyl L‐(—)‐thiazolidine‐4‐carboxylate, 2‐amino‐2‐thiazoline and 2‐aminothiazole into thiazoloazines and azolothiazoles | |
| Foks et al. | Studies on pyrazine derivatives. 38. Synthesis, reactions, and Tuberculostatic activity of pyrazinyl-substituted derivatives of hydrazinocarbodithioic acid | |
| Olszewska et al. | Alternative method for the synthesis of imidazo [5, 1-f][1, 2, 4] triazin-4 (3H)-one—a substrate for the preparation of phosphodiesterase (5) inhibitors | |
| JP5079809B2 (ja) | （３−アルキル−５−ピペリジン−１−イル−３，３ａ−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イル）−アミノ誘導体および中間体の合成のための方法および合成のための中間体 | |
| ES2377667T3 (es) | Heterociclos de imidazol bicíclico o de tiadiazol útiles como moduladores selectivos de receptores de andrógenos | |
| Baraldi et al. | An Efficient Procedure for the Synthesis of 5H-6-Substituted-pyrazolo [1, 5-d]-1, 2, 4-triazine-4, 7-diones | |
| US5302722A (en) | 3-carboxy-pyrrole derivatives | |
| Aliabiev et al. | A convenient synthesis of novel substituted isoxazolo [5, 4-d] pyrimidines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20080523 |