JP3913983B2 - ＴＮＦ−α阻害剤としての環式ヒドラジン誘導体 - Google Patents

ＴＮＦ−α阻害剤としての環式ヒドラジン誘導体 Download PDF

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Description

【０００１】
本発明は、新規なヒドラジン誘導体、その製造方法、その使用及び当該誘導体を含む医薬製剤に関する。
【０００２】
１．第一の実施態様で、本発明によって提供される新規なヒドラジン誘導体は、一般式（Ｉ）
【０００３】
【化９】
Figure 0003913983
【０００４】
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ5、（ＣＲ3Ｒ4）m又はＣＲ11を表し、
Ｘは、ＣＯ、ＮＲ6、（ＣＨ2）n、ＣＲ12又はＣＨＲ13を表し、
Ｙは、ＣＯ、ＮＲ7、（ＣＨ2）p又はＣＨＲ14を表し、
Ｚは、ＣＯ、ＣＳ、ＳＯ2又はＣＨ2を表し、
ｍは、０又は１を意味し、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表し、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルを表し、
Ｒ2は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル又は式Ｖ−アリール、Ｖ−ヘテロシクリルもしくは−（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＲ8Ｒ9の基を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、場合によっては置換されている低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表すか、Ｒ3とＲ4が、それらが付く炭素原子を介していっしょになって、３〜８員環を形成するか、Ｒ5とＲ6又はＲ5とＲ7が、それらが付く窒素原子を介していっしょになって、３〜８員環を形成するか、Ｒ11とＲ12が、それらが付くｓｐ2炭素原子を介していっしょになって、縮合低級シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、Ｒ5が、Ｒ13又はＲ14といっしょになって、ＣＨ2基が場合によってはヘテロ原子によって置換されている低級アルキレンを表すか、Ｒ6又はＲ7が、Ｒ3又はＲ4といっしょになって、ＣＨ2基が場合によってはヘテロ原子によって置換されている低級アルキレンを表すか、Ｒ3とＲ4がいっしょになって、ＣＨ2基が場合によってはヘテロ原子によって置換されている低級アルキレンを表し、
Ｖは、スペーサ基を表し、
Ｒ8とＲ9がいっしょになって、ＣＨ2基が場合によってはヘテロ原子によって置換されている低級アルキレンを表し、
ｑは、１又は２を意味する。
ただし、（ｉ）Ｗ、Ｘ及びＹの少なくとも一つは、これらの置換基に関して先に記したヘテロ原子の一つ又はＣＯを表し、（ii）ＷがＯを表す場合、Ｚは、ＣＯ又はＳＯ2又はＣＳを表し、（iii）Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、すべてが同時にＣＯであることはなく、（iv）Ｗ、Ｘ及びＹは、それぞれ同時にＮＲ5、ＮＲ6及びＮＲ7であることはない）
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【０００５】
２．別の実施態様で、好ましくは１．に準じて、本発明によって提供される新規なヒドラジン誘導体はまた、一般式（Ｉａ）
【０００６】
【化１０】
Figure 0003913983
【０００７】
（式中、
Ｗは、Ｏ、Ｓ、ＣＯ、ＮＲ5又は（ＣＲ3Ｒ4）mを表し、
Ｘは、ＮＲ6又は−（ＣＨ2）n−を表し、
Ｙは、ＣＯ、ＮＲ7又は−（ＣＨ2）p−を表し、
Ｚは、ＣＯ、ＳＯ2又はＣＨ2を表し、
ｍは、０又は１を意味し、
ｎ及びｐは、それぞれ独立して、０、１又は２を表し、
Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルを表し、
Ｒ2は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル又は式Ｖ−アリール、Ｖ−ヘテロシクリルもしくは−（ＣＨ2）q−ＣＨ＝ＣＲ8Ｒ9の基を表し、
Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6及びＲ7は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリル−低級アルキルを表すか、Ｒ3とＲ4が、それらが付く炭素原子を介していっしょになって、３〜８員環を形成するか、Ｒ5とＲ6又はＲ5とＲ7が、それらが付く窒素原子を介していっしょになって、３〜８員環を形成し、
Ｖは、スペーサ基を表し、
Ｒ8とＲ9がいっしょになって、１個のＣＨ2基が場合によってはヘテロ原子によって置換されている低級アルキレンを表し、
ｑは、１又は２を意味する。
ただし、（ｉ）Ｗ、Ｘ及びＹの少なくとも一つは、ヘテロ原子又はＣＯを表し、（ii）ＷがＯを表す場合、Ｚは、ＣＯ又はＳＯ2を表し、（iii）Ｗ、Ｘ及びＹは、それぞれ同時にＮＲ5、ＮＲ6及びＮＲ7であることはない）
の化合物及び薬学的に許容しうるその塩である。
【０００８】
本発明によって提供されるヒドラジン誘導体は、細胞からの腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ−α）放出の阻害剤である。これらは、特に炎症性及び自家免疫性疾患（たとえば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬）、変形性関節症、呼吸疾患（たとえば喘息及び慢性閉塞性肺疾患）、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患（たとえばうっ血性心不全）、熱病、出血ならびに敗血症の治療において薬物として使用することができる。
【０００９】
本発明によって提供されるヒドラジン誘導体は、構造的に関連するヒドロキサム酸誘導体とは対照的に、マトリックスメタロプロテイナーゼ（ＭＭＰ）族の酵素、たとえばコラゲナーゼ、ストロメライシン及びゼラチナーゼに対して弱い阻害活性しか示さない。
【００１０】
本明細書で使用する「低級アルキル」とは、単独で、又は「低級シクロアルキル−低級アルキル」、「アリール−低級アルキル」もしくは「ヘテロシクリル−低級アルキル」におけるように組み合わさって、炭素原子を８個まで、好ましくは４個まで含む直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基、たとえばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル及びｎ−ヘキシルをいう。
【００１１】
低級アルキル基に関していう「場合によって置換されている」とは、たとえばヒドロキシル、アミノ、アミノ−低級アルキル、モノもしくはジ−（低級アルキル）アミノ、低級アルキルチオ、低級アルコキシカルボニル又は低級アルコキシによって置換されていてもよいアルキル基をいう。
【００１２】
「低級シクロアルキル」とは、単独で、又は「低級シクロアルキル−低級アルキル」におけるように組み合わさって、炭素原子３〜７個を含むシクロアルキル基、すなわちシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルをいう。シクロプロピルメチル、２−シクロブチル−エチル及び３−シクロヘキシル−プロピルが、低級シクロアルキル−低級アルキル基の例である。
【００１３】
「低級アルケニル」とは、炭素原子２〜７個を含むアルケニル基、たとえばアリル、ビニル及びブテニルをいう。
【００１４】
「低級シクロアルケニル」とは、炭素原子４〜８個を含むシクロアルケニル基、たとえばシクロペンテン、シクロヘキセン及びシクロヘプテンをいう。
【００１５】
「低級アルキニル」とは、炭素原子２〜７個を含むアルキニル基、たとえばプロパルギル又はブチニルをいう。
【００１６】
「低級アルキレン」とは、炭素原子２〜６個を含むアルキレン基、たとえばジメチレン、トリメチレン、テトラメチレンなどをいう。たとえば、Ｒ3とＲ4又はＲ8とＲ9が、それらが付く炭素原子を介していっしょになって、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又はテトラヒドロピラニル環を表すことができる。同様に、Ｒ6又はＲ7とＲ3又はＲ4が、それらが付く炭素原子及び窒素原子を介していっしょになって、たとえばピロリジニル、ピペリジニル又はピペラジニル環を表すことができる。
【００１７】
「アリール」とは、単独で、又は「アリール−低級アルキル」におけるように組み合わさって、場合によってはハロゲン、すなわちフッ素、塩素、臭素又はヨウ素、低級アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボニル、ニトロ、フェニルなどによって置換されているフェニル又はナフチル、たとえばフェニル、１−ナフチル、２−メチルフェニル、４−メトキシフェニル、２，４−ジフルオロフェニル、４−ニトロフェニル及び４−メトキシカルボニルフェニルをいう。ベンジル、４−クロロベンジル、４−ブロモベンジル、３−ヒドロキシベンジル、４−メトキシベンジル、４−ニトロベンジル、２−フェニルエチル、３，４−ジメトキシ−フェネチルなどが、アリール−低級アルキル基の典型的な例である。
【００１８】
「ヘテロアリール」とは、窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子及び／又はＳＯもしくはＳＯ2基を含み、場合によってはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及び／又はオキソによって置換されている、及び／又は場合によってはベンズ縮合している５又は６員の芳香族複素環式基をいう。
【００１９】
「ヘテロシクリル」とは、単独で、又は「ヘテロシクリル−低級アルキル」におけるように組み合わさって、窒素、硫黄及び酸素から選択される１個以上のヘテロ原子及び／又はＳＯもしくはＳＯ2基を含み、場合によってはたとえばハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシ及び／又はオキソによって置換されている、及び／又は場合によってはベンズ縮合している、Ｃ原子又は第二級Ｎ原子（すなわち−ＮＨ−）を介して結合している４、５、６もしくは７員の飽和もしくは部分的に不飽和又は５もしくは６員の芳香族複素環をいう。当該ヘテロシクリル基の例は、ピロリジニル、ピロリニル、ピラゾリニル、ピペリジニル、Ｎ−メチルピペリジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、チアモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ヘキサヒドロアゼピニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ジオキソラニル、ピロリル、ピリジル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、インドリル、イソインドリル、たとえばフタルイミド、キノリル及びイソキノリルである。
【００２０】
「ヘテロ原子」とは、窒素、硫黄もしくは酸素又はＳＯもしくはＳＯ2基をいう。当該窒素は、場合によっては、たとえば低級アルキル、アミド−低級アルキル、アミノ−低級アルキル、モノもしくはジ−（低級アルキル）アミノ−低級アルキル、アリール−低級アルキル、ヘテロシクリル−低級アルキル、アリール、ヘテロシクリル、低級アルキルカルボニル、アミノ−低級アルキルカルボニル、アリール−低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アリール−低級アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロ−シクリルオキシカルボニル、低級アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル又は他のＮ保護基によって置換されている。
【００２１】
酸性である式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、塩基、たとえばアルカリ金属水酸化物、たとえば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、たとえば水酸化カルシウム、水酸化バリウム及び水酸化マグネシウムなどとで薬学的に許容しうる塩を形成する。塩基性である式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、無機酸、たとえばハロゲン化水素酸、たとえば塩酸及び臭化水素酸、硫酸、硝酸及びリン酸ならびに有機酸、たとえば酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸とで薬学的に許容しうる塩を形成することができる。
【００２２】
本明細書で提示する式は各化合物をその絶対的な立体化学で示すが、本発明は、示される立体異性体だけでなく、対応するラセミ化合物及びジアステレオ異性体混合物をも包含することが理解されよう。さらに、Ｖによって示されるスペーサ基が−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−におけるようなオレフィン二重結合を含む場合、これは、（Ｅ）又は（Ｚ）配置、好ましくは（Ｅ）配置を有することができる。
【００２３】
上記１．又は２．に準じる化合物（Ｉ）又は（Ｉａ）のさらなる実施態様を以下に記す。
【００２４】
３．１．に準じる化合物において、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、好ましくは、以下の式（ａ）〜（ｕ）のいずれかを有する。式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ11、Ｒ12及びＲ13は、先に定義した意味を有する。
【００２５】
【化１１】
Figure 0003913983
【００２６】
【化１２】
Figure 0003913983
【００２７】
Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む、上記式（ｓ）の環の例は、以下の環である。
【００２８】
【化１３】
Figure 0003913983
【００２９】
４．２．に準じる好ましい化合物は、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、先に示した式（ａ）〜（ｑ）（式中、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＲ7は、先に定義した意味を有する）を有する化合物である。
【００３０】
５．１．又は３．に準じる好ましい化合物は、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、先に示した式（ａ）、（ｂ）、（ｊ）、（ｍ）、（ｒ）、（ｓ）又は（ｕ）を有する化合物である。
【００３１】
６．１．〜５．に準じるもっとも好ましい化合物は、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が式（ａ）、（ｊ）又は（ｍ）ｏを有する化合物である。
【００３２】
７．実施態様１．〜６．において、Ｖによって示されるスペーサ基は、たとえば、式−（ＣＨ2）r−Ｕ−（ＣＨ2）s−（式中、ｒ及びｓは、それぞれ独立して、０、１、２又は３を意味し、Ｕは、不在であるか、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｃ≡Ｃ−、−Ｓ−、−Ｏ−、−ＮＨ−、−ＮＨＣＯ−、−ＣＯＮＨ−、−ＳＯ2−、−ＮＨＳＯ2−、−ＳＯ2ＮＨ−、−ＮＨＣＯＮＨ−又は−ＮＨＳＯ2ＮＨ−を表す）の基であることができる。
【００３３】
８．実施態様１．〜７．に関して、Ｒ1が低級アルキル、特にイソブチルを表す式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物が好ましい。
【００３４】
９．実施態様１．〜８．において、Ｒ2が低級シクロアルキル−低級アルキル、特に３−シクロヘキシルプロピルを表すか、Ｒ2が式−（ＣＨ2）3−アリール又は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−アリール（特に「アリール」は非置換フェニルを表す）の基を表すか、Ｒ2がフェニルベンジルを表す式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の実施態様が好ましい。
【００３５】
上記実施態様１．〜６．において、Ｒ3Ｒ4がそれらが付く炭素原子を介していっしょになって形成する「３〜８員環」が、好ましくは、１個のＣＨ2基が場合によってはヘテロ原子（先に定義したとおり）によって置換されている飽和非置換３〜８員炭素環であるか、Ｒ5とＲ6又はＲ5とＲ7がそれらが付く窒素原子を介していっしょになって形成する「３〜８員環」が、好ましくは、飽和非置換３〜８員炭素環である式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の実施態様が好ましい。
【００３６】
１０．より具体的には、以下が、好ましい式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の例である。
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド、
（Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド、
２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド、
（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシド、
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミド、
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド、
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルバレラミド、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド、
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド、及び
２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
【００３７】
他の好ましい式（Ｉ）の化合物は、以下の化合物である。
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミド、
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド、
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド、
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド、
ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレート、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド、
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド、
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−メトキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド、及び
１−（８−アセチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
【００３８】
本発明によって提供される方法にしたがって、先に述べた実施態様１．〜１０．の新規なヒドラジン誘導体は、
一般式
【００３９】
【化１４】
Figure 0003913983
【００４０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、先に定義した意味を有し、Ｒ10は、保護基を表す）
の化合物から、Ｒ10によって示される保護基を開裂させ、
望むならば、得られた式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転換することによって製造される。
【００４１】
あるいはまた、ＷがＮＲ5を表し、Ｒ5がＨを表す先に述べた新規なヒドラジン誘導体及び薬学的に許容しうるその塩は、
一般式
【００４２】
【化１５】
Figure 0003913983
【００４３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、先に定義した意味を有し、Ｒ10及びＰは、それぞれ保護基を表す）
の化合物から、Ｒ10及びＰによって示される保護基を開裂させ、
望むならば、得られた式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転換することによって製造される。
【００４４】
式（II）又は（XLIV）の化合物におけるＲ10によって示される保護基は、いかなる従来の保護基であってもよいが、好ましくは、テトラヒドロピラニル、４−メトキシベンジル、ベンジル又はトリ（低級アルキル）シリル、特にtert−ブチルジメチルシリルである。
【００４５】
式（II）又は（XLIV）の化合物におけるＲ10によって示される保護基の開裂は、そのもの公知の方法にしたがって実施される。たとえば、テトラヒドロピラニル基は、低級アルカノール、たとえばメタノール中、スルホン酸、たとえばメタンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホンを用いる処理又は塩化水素を用いる処理によって開裂させることができる。４−メトキシベンジル基の開裂は、たとえば、トリフルオロ酢酸を使用して実施することができる。ベンジル基の開裂には、低級アルカノール、たとえばメタノール中、触媒、たとえばパラジウムの存在における水素化分解を使用することができる。トリ（低級アルキル）シリル基は、水又は低ｐＨ媒体を使用して開裂させることができ、この開裂は通常、式（II）又は（XLIV）の各化合物をそれが調製されるところの媒体から処理する間に起こる（すなわち、開裂は現場で起こる）。
【００４６】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物の薬学的に許容しうる塩への転換は、公知の方法で適切な酸又は塩基を用いる処理によって実施される。
【００４７】
前記方法で出発原料として使用される式（II）及び（XLIV）の化合物は、新規であり、本発明のさらなる目的を構成する。
【００４８】
式（Ｉ）又は（Ｉａ）、（II）及び（XLIV）の化合物は、以下の反応スキームＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、Ｇ、Ｈ、Ｉ、Ｊ、Ｋ及びＬで示す多様な経路によって調製することができる。
【００４９】
ＺがＣＯ又はＳＯ2を表す式（II）の化合物は、たとえば、反応スキームＡに示すようにして調製することができる。同スキーム中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ及びＹは、先に定義した意味を有し、Ｚは、ＣＯ又はＳＯ2を表し、ｔＢｕは、tert−ブチルを表し、Ｐは、存在するアミノ基が従来のアミノ保護基、たとえばベンジル、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル、フタルイミドなどによって保護されていることを示す。
【００５０】
【化１６】
Figure 0003913983
【００５１】
反応スキームＡに関して、第一工程は、式（III）の化合物を式（IV）のヒドラジン又はその酸付加塩、たとえば塩酸塩とで縮合させて式（Ｖ）のヒドラジドを得ることを含む。この縮合は、公知のペプチドカップリング反応条件下で実施される。たとえば、活性化エステル法にしたがって実施することもできるし、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下、ペプチドカップリングに関してそのもの公知であるカップリング試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して実施することもできる。
【００５２】
次の工程で、式（Ｖ）の化合物を式（VI）の化合物と反応させて式（VII）の化合物を得る。式（Ｖ）の化合物と式（VI）の化合物との反応は、従来の方法で、好適には反応条件下で不活性である有機溶媒中、有機塩基の存在下、約０℃〜約室温で実施される。適当な溶媒は、ハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタンを含む。使用することができる適当な有機塩基の例として、ピリジン及びトリ（低級アルキル）アミン、たとえばトリエチルアミンを挙げることができる。
【００５３】
次の工程で必要になるかもしれない式（VII）の化合物のＮ脱保護もまた、そのもの公知の方法で実施される。たとえば、ベンジルオキシカルボニル基は、水素化分解によって脱離させることができ、フルオレニルメチルオキシカルボニル基は、ピペリジンを用いる処理によって脱離させることができ、フタルイミド基は、ヒドラジンヒドレートを用いる処理によってアミノに転換することができる。
【００５４】
続いて、このようにして得られた式（VIII）の化合物を式（IX）の化合物に環化させる。この環化は、塩基、たとえばＮ−エチルモルホリンの存在下、約０℃〜約室温で、ホスゲンとの反応によって実施される。好適には、この反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン中で実施される。
【００５５】
式（Ｘ）の化合物を得るための式（IX）の化合物の脱エステル化もまた、公知の方法で、好都合には反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中、約室温で、トリフルオロ酢酸を用いる処理によって実施される。
【００５６】
反応スキームＡの最終工程で、式（Ｘ）の化合物を、式（XI）のＯ保護ヒドロキシルアミンとの縮合により、式（II）の化合物に転換する。この縮合は、ペプチドカップリング反応に関してそのもの公知である方法で、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドの存在下、従来のカップリング試薬、たとえば１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用して実施される。
【００５７】
ＺがＣＨ2を表す式（II）の化合物は、たとえば、反応スキームＡで示すように、ただし式（VI）の化合物に代えて一般式
Ｐ（Ｗ−Ｘ−Ｙ）ＣＨＯ （XII）
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＰは、先に定義した意味を有する）
の化合物を使用したのち、反応生成物をアルカリ金属シアノボロヒドリドで還元することによって調製することができる。式（Ｖ）の化合物と式（XII）の化合物との反応は、好都合にはｐ−トルエンスルホン酸及びモレキュラシーブの存在において実施される。反応生成物の還元は、好都合には低級アルカノール、たとえばメタノール中で実施される。ナトリウムシアノボロヒドリドが好ましいアルカリ金属シアノボロヒドリドである。
【００５８】
ＺがＣＯを表す式（II）の化合物は、たとえば、反応スキームＡで示すように、ただし式（VI）の化合物に代えて一般式
Ｐ−（Ｗ−Ｘ−Ｙ）−Ｚ−ＯＨ （XXX）
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＰは、先に定義した意味を有する）
の化合物を、先に記した公知のペプチドカップリング反応条件下で使用することによって調製することができる。
【００５９】
また、Ｗが（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、ＸがＮＲ6を表し、Ｙが−（ＣＨ2）p−を表し、ＺがＣＯを表す前記式（IX）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物を、好都合には塩基、たとえばピリジン又はトリ（低級アルキル）アミン、たとえばトリエチルアミンの存在下、一般式
【００６０】
【化１７】
Figure 0003913983
【００６１】
（式中、Ｗは、（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、Ｙは、−（ＣＨ2）p−を表し、Ｒ60は、水素を除く、前記Ｒ6に準じる値のいずれかを有するか、保護基を表す）
の化合物と反応させ、反応生成物を環化させて一般式
【００６２】
【化１８】
Figure 0003913983
【００６３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ60、Ｗ、Ｙ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を得、Ｒ60によって示される保護基があるならばそれを開裂させることによって調製することができる。
【００６４】
さらには、一般式
【００６５】
【化１９】
Figure 0003913983
【００６６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ60、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物は、一般式
【００６７】
【化２０】
Figure 0003913983
【００６８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を、好都合にはトルエン中、シリル化剤、たとえば塩化トリメチルシリル、塩基及び塩化第二銅の存在下又はシアン化銀及び塩基の存在下、約７０℃で、一般式
【００６９】
【化２１】
Figure 0003913983
【００７０】
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺは、先に定義した意味を有する）
の化合物と反応させることによって調製することができる。
【００７１】
また、Ｗが（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し、ＹがＮＲ7を表し、ＺがＳＯ2を表す前記式（IX）の化合物は、前記式（Ｖ）の化合物を、好都合には塩基、たとえばピリジン又はトリ（低級アルキル）アミン、たとえばトリエチルアミンの存在下、一般式
【００７２】
【化２２】
Figure 0003913983
【００７３】
（式中、Ｐ*は、ヒドロキシ保護基、たとえば水素化分解によって脱離可能な基、たとえばベンジル、加水分解によって脱離可能な基、たとえばメチルもしくはエチル又はフッ化物のソースを用いる処理によって脱離可能な基、たとえば２−（トリメチルシリル）エチルを表す）
の化合物と反応させ、一般式
【００７４】
【化２３】
Figure 0003913983
【００７５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ｔＢｕＯ及びＰ*は、先に定義した意味を有する）
の反応生成物を、好適には塩基の存在下、一般式
Ｂｒ−Ｘ−Ｗ−ＣＯ2Ｐ* （XVIII）
（式中、Ｗ及びＰ*は、先に定義した意味を有し、Ｘは、−（ＣＨ2）n−を表す）
の化合物とで縮合させ、得られた一般式
【００７６】
【化２４】
Figure 0003913983
【００７７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｐ*及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物をたとえば水素化分解によって脱保護し、得られた一般式
【００７８】
【化２５】
Figure 0003913983
【００７９】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を、特にカルボキシル基の、たとえば酸塩化物又は混合無水物又は活性化エステルとしての活性化によって環化させて一般式
【００８０】
【化２６】
Figure 0003913983
【００８１】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を、望むならば、好都合には塩基、たとえばアルカリ金属炭酸塩、たとえば炭酸カリウムの存在下、一般式
Ｒ71−Ｂｒ （XXI）
（式中、Ｒ71は、水素を除く、前記Ｒ7に準じる値のいずれかを有する）
の化合物と反応させて一般式
【００８２】
【化２７】
Figure 0003913983
【００８３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｒ71及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を得ることよって調製することができる。
【００８４】
また、ＷがＮＨを表し、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し、ＹがＮＲ7を表し、ＺがＳＯ2を表す前記式（IX）の化合物は、前記式（XVII）の化合物を、好都合には塩基の存在下、一般式
Ｂｒ−Ｘ−ＣＯ2Ｐ* （XXII）
（式中、Ｘ及びＰ*は、先に定義した意味を有する）
の化合物と反応させ、得られた化合物をたとえば水素化分解によって脱保護し、得られた一般式
【００８５】
【化２８】
Figure 0003913983
【００８６】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を、好都合にはカルボキシル基の、たとえば酸塩化物、酸無水物又は活性化エステルとしての活性化及びアジ化ナトリウムもしくはアジ化ジフェニルホスホリルとの反応によって一般式
【００８７】
【化２９】
Figure 0003913983
【００８８】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物に転換し、式（XXIV）の化合物を加熱して一般式
【００８９】
【化３０】
Figure 0003913983
【００９０】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を得、この化合物を、望むならば、前記式（XXI）の化合物との反応によってＮ置換することよって調製することができる。
【００９１】
Ｗが（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し、ＹがＮＲ7を表し、ＺがＳＯ2を表す式（IX）の化合物のさらなる調製方法は、前記式（Ｖ）の化合物を、好都合には塩基、たとえばピリジン又はトリ（低級アルキル）アミン、たとえばトリエチルアミンの存在下、一般式
ＣＩＳＯ2Ｙ−Ｘ−Ｗ−ＣＯ2Ｐ* （XXV）
（式中、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＰ*は、先に定義した意味を有する）
の化合物と反応させ、得られた一般式
【００９２】
【化３１】
Figure 0003913983
【００９３】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｐ*及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物をたとえば水素化分解によって脱保護し、得られた一般式
【００９４】
【化３２】
Figure 0003913983
【００９５】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を、好都合にはカルボキシル基の、たとえば酸塩化物、混合無水物又は活性エステルとしての活性化によって環化させて一般式
【００９６】
【化３３】
Figure 0003913983
【００９７】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｗ、Ｘ、Ｙ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を得ることを含む。
【００９８】
また、ＷがＮＨを表し、Ｘが−（ＣＨ2）−n−を表し、Ｙが−（ＣＨ2）p−を表し、ＺがＳＯ2を表す式（IX）の化合物は、一般式
【００９９】
【化３４】
Figure 0003913983
【０１００】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を、好都合にはカルボキシル基の、たとえば酸塩化物、酸無水物又は活性化エステルとしての活性化及びアジ化ナトリウムもしくはアジ化ジフェニルホスホリルとの反応によって一般式
【０１０１】
【化３５】
Figure 0003913983
【０１０２】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物に転換し、式（XXIX）の化合物を加熱して一般式
【０１０３】
【化３６】
Figure 0003913983
【０１０４】
（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｘ、Ｙ及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する）
の化合物を得ることよって調製することができる。
【０１０５】
【化３７】
Figure 0003913983
【０１０６】
反応スキームＢを参照して、ＺがＣＯを表し、ＹがＮＲ7を表し（Ｒ7は、Ｈである）、Ｒ1、ｔＢｕ及びＰ*が先に定義した意味を有し、Ｒ2が、先に定義した意味を有し、ヒドラジンによる攻撃を受けやすい基、たとえばアミドを含むことができ、ＷがＣＲ11を表し、ＸがＣＲ12を表し、Ｒ11とＲ12が、それらが付くｓｐ2炭素原子を介していっしょになって、縮合低級シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール環を形成するか、Ｗが（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味し、Ｒ3及びＲ4は、先に定義した意味を有する）、Ｘが（ＣＨ2）nを表す（ｎは、０を意味する）式（II）の化合物のいくつかを調製することができる。
【０１０７】
式（Ｖ）の化合物は、先に反応スキームＡで示した方法と同様にして調製することもできるし、あるいはまた、式（III）の化合物を式（XXXI）の置換ヒドラジンと反応させることによって得ることもできる。この縮合は、上記した公知のペプチドカップリング反応条件下で実施される。必要ならば、式（Ｖ）の化合物を得るための式（Ｖａ）の化合物のＮ脱保護を、先に記した公知の方法で実施してもよい。たとえば、ベンジルオキシカルボニル基を水素化分解によって脱離させることができる。
【０１０８】
式（Ｖ）の化合物を式（XXXII）のイソシアネート化合物と反応させて式（XXXIII）の化合物を得る。この反応は、従来の方法で、好適には反応条件下で不活性である有機溶媒中、有機塩基の存在下、約室温で実施される。適当な溶媒は、ジメチルホルムアミド又は芳香族炭化水素、たとえばトルエン又はハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン又はそれらの混合物を含む。適当な塩基の例は、トリエチルアミン、ピリジン、２，６−ルチジン及びＮ−エチルモルホリンを含む。ピリジンは、溶媒として使用することもできる。
【０１０９】
そして、式（IX）の化合物を得るための式（XXXIII）の化合物の環化を実施することができる。この環化は、式（XXXIII）の化合物の処理中に自発的に起こるものでもよいし、式（XXXIII）の化合物の有機溶媒溶液を、有機塩基の存在下、高温で加熱することによって起こさせてもよい。好適には、この反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン中で実施される。適当な有機塩基の例は、トリエチルアミン及びテトラメチルグアニジンである。
【０１１０】
そして、Ｒ1又はＲ2中に存在するかもしれない保護基を、先に記した従来の方法で脱離させたのち、式（IX）の化合物を式（II）の化合物に転換する。これは、先に反応スキームＡで記した方法と同様にして実施することができる。
【０１１１】
【化３８】
Figure 0003913983
【０１１２】
反応スキームＣを参照して、ＺがＣＳを表し、Ｗが（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、Ｘが（ＣＨ2）nを表し（ｎは、０を意味する）、ＹがＮＲ7を表し（Ｒ7は、Ｈを表す）、Ｒ1、Ｒ2、ｔＢｕ及びＰ*が先に定義した意味を有する式（II）の化合物のいくつかを調製することができる。
【０１１３】
第一工程で、先に反応スキームＡで示す方法と同様にして調製した式（Ｖ）の化合物を式（XXXIV）のイソチオシアネート化合物と反応させて式（XXXV）の化合物を得る。この反応は、従来の方法で、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばベンゼン、トルエン又はキシレン中、有機塩基、たとえばトリエチルアミン又はテトラメチルグアニジンの存在下で実施される。
【０１１４】
得られた式（XXXV）の化合物を、有機溶媒、たとえばトルエン中、高温で、塩基、たとえばトリエチルアミンを用いる処理によって環化させて式（IX）の化合物を得る。
【０１１５】
そして、先に反応スキームＡで記した方法と同様にして、式（IX）の環化化合物を式（II）の化合物に転換することができる。
【０１１６】
【化３９】
Figure 0003913983
【０１１７】
反応スキームＤを参照して、式（XXXVI）の化合物から式（XXXVII）の化合物を調製することができる。この場合、Ｚは、ＣＯを表し、Ｗは、（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、Ｒ3とＲ4がいっしょになって、１個以上のＣＨ2基が場合によっては窒素原子によって置換されており、窒素原子そのものが置換されていてもよい低級アルキレンを表し、Ｘは、（ＣＨ2）nを表し（ｎは、０を意味する）、Ｙは、ＮＲ7を表し（Ｒ7は、Ｈを表す）、Ｒ1、Ｒ2及びｔＢｕは、先に定義した意味を有する。
【０１１８】
式（XXXVI）の出発化合物は、先に反応スキームＢで記載した式（IX）の化合物と同様にして調製することができる。
【０１１９】
例示するように、Ｗ内に存在するヘテロ原子は窒素原子であり、これは、式（XXXVI）の化合物では非置換であり、式（XXXVII）の化合物では置換されている。
【０１２０】
窒素原子の官能化は、式（XXXVI）の化合物を、適当な有機塩基、たとえばピリジンの存在下、たとえばカルボン酸塩化物又はスルホン酸塩化物と反応させることによって実施してもよいし、上記した公知のペプチドカップリング反応条件下で実施される縮合反応によって実施してもよいし、還元性アミノ化反応、たとえばアルデヒドと反応させたのち、接触還元又は水素化物還元剤、たとえばナトリウムシアノボロヒドリドを用いる処理によって実施してもよい。
【０１２１】
式（XXXVII）の化合物の式（II）の化合物への転換は、先に反応スキームＡで記した方法と同様にして実施することができる。
【０１２２】
【化４０】
Figure 0003913983
【０１２３】
ＺがＣＨ2を表し、ＷがＮＲ5を表し（Ｒ5は、Ｈを意味する）、Ｘが−（ＣＨ2）nを表し（ｎは、０を意味する）、Ｙが−（ＣＨ2）pを表し（ｐは、１を意味する）、Ｒ1、Ｒ2、ｔＢｕ及びＰが先に定義した意味を有する式（Ｉ）又は（Ｉａ）の化合物は、反応スキームＥに示すようにして合成することができる。
【０１２４】
まず、式（Ｖ）の化合物を環化させて式（XXXVIII）の化合物を得る。この環化は、式（Ｖ）化合物の有機溶媒溶液を、塩基の存在下、約０℃〜約室温で、ホスゲンによって処理することによって実施される。好適には、この反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で実施される。適当な塩基の例は炭酸ナトリウムである。
【０１２５】
次に、このようにして得た式（XXXVIII）の化合物をアルキル化して式（XL）の化合物を得る。このアルキル化は、まず、式（XXXVIII）の化合物の有機溶媒溶液を適当な塩基で処理し、続いて、式（XXXIX）のジブロモ化合物を添加することによって実施することができる。適当な溶媒の例はジメチルホルムアミドであり、適当な塩基の例は水素化ナトリウムである。
【０１２６】
得られた式（XL）のブロモ化合物の有機溶媒溶液を加熱しながら式（XLI）のＮ保護アミノ化合物で処理すると、式（XLII）の化合物が得られる。
【０１２７】
そして、式（XLIII）の化合物を経て式（XLIV）の化合物を得るため、反応スキームＡで記載した方法と同様にして、式（XLII）の化合物の脱エステル化及びその後のカップリング反応を実施することができる。Ｒ10を脱離させる工程は、保護基Ｐをも脱離させることができる。
【０１２８】
【化４１】
Figure 0003913983
【０１２９】
反応スキームＦは、ＺがＣＨ2を表し、ＷがＮＲ5を表し（Ｒ5は、Ｈを表す）、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し（ｎは、０を意味する）、ＹがＣＯを表し、Ｒ1、Ｒ2及びｔＢｕが先に定義した意味を有する式（II）の化合物の合成を示す。
【０１３０】
式（XXXVIII）の出発化合物は、先に反応スキームＥで記載した方法と同様にして調製することができる。
【０１３１】
そして、このようにして得られた式（XXXVIII）の化合物をアルキル化して式（IX）の化合物を得ることができる。このアルキル化は、まず、式（XXXVIII）の化合物の有機溶媒溶液を適当な塩基で処理し、続いて、式（XLV）のブロモ化合物を添加することによって実施することができる。適当な溶媒の例はジメチルホルムアミドであり、適当な塩基の例は水素化ナトリウムである。
【０１３２】
式（IX）の化合物の式（II）の化合物への転換は、先に反応スキームＡで記載した方法と同様にして実施することができる。
【０１３３】
【化４２】
Figure 0003913983
【０１３４】
反応スキームＧは、ＺがＣＯを表し、ＹがＮＲ7を表し、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し（ｎは、０を意味する）、Ｗが（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｔＢｕ及びＰ*が先に定義した意味を有する式（II）の化合物の合成を示す。
【０１３５】
式（XXXVIII）の出発化合物は、先に反応スキームＥで記載した方法と同様にして調製することができる。
【０１３６】
続いて、式（XXXVIII）の化合物の有機溶媒溶液を、有機塩基の存在下、式（XLVI）の化合物と反応させることにより、式（IX）の化合物を得ることができる。適当な溶媒は芳香族炭化水素、たとえばトルエンであり、適当な有機塩基の例はトリエチルアミンである。
【０１３７】
式（IX）の化合物の式（II）の化合物への転換は、先に反応スキームＡで記載した方法と同様にして実施することができる。
【０１３８】
【化４３】
Figure 0003913983
【０１３９】
反応スキームＨを参照すると、ＺがＣＳを表し、ＹがＮＲ7を表し（Ｒ7は、Ｍｅを表す）、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し（ｎは、１を意味する）、Ｗが−（ＣＲ3Ｒ4）m−を表し（ｍは、０を意味する）、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、ｔＢｕ及びＰ*が先に定義した意味を有する式（II）の化合物の調製が示されている。
【０１４０】
第一の工程は、式（XLVII）の化合物を得るための式（Ｖ）の化合物の環化を含む。この環化は、塩基、たとえば炭酸ナトリウムの存在下、約０℃〜約室温でチオホスゲンとの反応によって実施される。好適には、この反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で実施される。
【０１４１】
得られた式（XLVII）の化合物と式（XLVI）の化合物との反応が式（IX）の化合物を与える。この工程は、適当に不活性な有機溶媒、たとえばトルエン中、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下、高温で実施される。
【０１４２】
式（IX）の化合物の式（II）の化合物への転換は、先に反応スキームＡで記載した方法と同様にして実施することができる。
【０１４３】
【化４４】
Figure 0003913983
【０１４４】
反応スキームＩを参照して、ＺがＣＯを表し、ＹがＮＲ7を表し、ＸがＣＯを表し、ＷがＮＲ5を表し、Ｒ*が、先にＲ5及びＲ7に定義した意味を有し（Ｒ5は、Ｒ7と同じ意味を有する）、Ｒ1、Ｒ2及びｔＢｕが先に定義した意味を有する化合物を、式に示すように合成することができる。
【０１４５】
式（XXXVIII）の出発化合物は、先に反応スキームＥで記載した方法と同様にして調製することができる。
【０１４６】
式（XXXVIII）の化合物の溶液を式（XLVIII）のイソシアネート化合物で処理すると、式（IX）の化合物が得られる。反応は、反応条件下で不活性である溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中、適当な塩基、たとえば水素化ナトリウムで処理したのち、式（XLVIII）の化合物を添加することによって実施される。
【０１４７】
式（IX）の化合物のＮ脱保護が必要であるかもしれず、そのもの公知の方法で実施される。たとえば、水素化分解によってベンジル基を脱離させることができる。
【０１４８】
続いて、先に反応スキームＡで記載した方法と同様にして、式（IX）の化合物の式（II）の化合物への転換を実施することができる。
【０１４９】
【化４５】
Figure 0003913983
【０１５０】
反応スキームＪには、ＺがＣＯを表し、Ｙが−（ＣＨ2）p−を表し（ｐは、０を意味する）、ＸがＮＲ6を表し、ＷがＮＲ5を表し、Ｒ1、Ｒ2及びｔＢｕが先に定義した意味を有する式（II）の化合物のいくつかの合成が示されている。
【０１５１】
式（XXXVIII）の出発化合物は、先に反応スキームＥで記載した方法と同様にして調製することができる。
【０１５２】
得られた式（XXXVIII）の化合物を式（XLIX）の置換ヒドラジン化合物と反応させると、式（Ｌ）の化合物が得られる。この工程は、適当に不活性な溶媒、たとえば芳香族炭化水素、たとえばトルエン中、高温で実施される。
【０１５３】
続いて、式（Ｌ）の化合物を環化させて式（IX）の化合物を得る。この環化は、式（Ｌ）の化合物の有機溶媒溶液を、塩基の存在下、約０℃〜約室温で、ホスゲンで処理することによって実施される。好適には、この反応は、反応条件下で不活性である有機溶媒、たとえばテトラヒドロフラン中で実施される。適当な塩基の例は炭酸ナトリウムである。
【０１５４】
式（IX）の化合物の式（II）の化合物への転換は、先に反応スキームＡで記載した方法と同様にして実施することができる。
【０１５５】
【化４６】
Figure 0003913983
【０１５６】
ＺがＣＯを表し、ＹがＣＯを表し、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し（ｎは、０を意味する）、ＷがＮＲ5を表し（Ｒ5は、先に定義した意味を有する）、Ｒ1、Ｒ2及びｔＢｕが先に定義した意味を有する式（II）の化合物は、反応スキームＫに示すようにして合成することができる。
【０１５７】
式（Ｖ）の化合物と式（LI）の置換イソシアネートとの縮合が式（LII）の化合物を与える。反応は、溶媒として使用することもできる適当な塩基、たとえばピリジンの存在下で実施される。
【０１５８】
続いて、式（LII）の化合物の溶液を塩化オキサリルと反応させて式（IX）の化合物を得る。この反応は、適当に不活性な溶媒、たとえばハロゲン化炭化水素、たとえばジクロロメタン中、塩基、たとえばピリジンの存在下、約０℃〜約室温で実施することができる。
【０１５９】
式（IX）の化合物の式（II）の化合物への転換は、先に反応スキームＡで記載した方法と同様にして実施することができる。
【０１６０】
【化４７】
Figure 0003913983
【０１６１】
反応スキームＬは、ＺがＳＯ2を表し、ＹがＮＲ7を表し（Ｒ7は、Ｈを表す）、Ｘが−（ＣＨ2）n−を表し（ｎは、０を意味する）、Ｗが（ＣＲ3Ｒ4）mを表し（ｍは、１を意味する）、Ｒ3及びＲ4がＨを表し、Ｒ1、Ｒ2、ｔＢｕ及びＰ*が先に定義した意味を有する式（II）の化合物の合成を示す。
【０１６２】
式（Ｖ）のヒドラジド化合物を式（LIII）のクロロ化合物と反応させて式（LIV）の化合物を得る。反応は、適当に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン中、塩基、たとえばピリジンの存在で実施される。
【０１６３】
そして、先に記した従来の方法で保護基Ｐ*の脱離を実施して式（LV）の化合物を得ることができる。メチル基の場合、脱保護は、反応条件に対して不活性な溶媒、たとえばメタノールとテトラヒドロフランとの混合物中、水酸化リチウムを用いる加水分解によって実施することができる。
【０１６４】
続いて、式（IX）の化合物を得るための式（LV）の化合物の環化を、公知のペプチドカップリング反応条件下、たとえばジメチルホルムアミド中、たとえば１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドヒドロクロリドを使用して実施することができる。
【０１６５】
式（IX）の化合物の式（II）の化合物への転換は、先に反応スキームＡで記載した方法と同様にして実施することができる。
【０１６６】
Ｎ、Ｚ、Ｙ、Ｘ、Ｗ及びＣＯによって形成される環におけるＮ、Ｚ、Ｙ及びＸの間の結合は、式（Ｉ）、（Ｉａ）及び（II）ならびに対応するその環式及び直鎖状の前駆体で示されるように単結合である。ＷとＸとの間の結合は、単結合又は二重結合であることもできるし、芳香環系の一部である結合であることもできる。特にＷがＣＲ11であり、ＸがＣＲ12であり、Ｒ11とＲ12が、それらが付くｓｐ２炭素原子を介していっしょになって、低級シクロアルケニル、アリール又はへテロアリール環を形成する場合、ＷとＸとの間の結合は、二重結合又は芳香環系の一部である結合になる。
【０１６７】
ＷとＸとの間にそのような二重結合及び芳香族結合を有する化合物は、特にＺがＣＯ又はＣＳであり、ＹがＮＨである場合、スキームＢ及びＣで記載したように調製することができる。ＺがＳＯ2であり、ＹがＮＲ7である化合物の調製は、Ｖと試薬（XXV）（Ｘ−Ｗは、ＣＲ12及びＣＲ11によって形成される環にあり、Ｙは、ＮＲ7である）との反応によって（XXVI）を得たのち、環化によって（XXVII）を得ることによって調製することができる。
【０１６８】
Ｙ及びＺにおける他の組み合わせを有する対応する化合物は、前記反応スキームで記載された化学作用と同様にして調製することができる。たとえば、ＺがＣＯであり、ＹがＮＲ7である化合物は、スキームＡに示す化合物（Ｖ）と、式ＨＯＯＣＷＸＹ（Ｐ）の試薬（XXXａ）（Ｙは、ＮＲ7であり、Ｘ−Ｗは、ＣＲ12及びＣＲ11によって形成される環にある）とを反応させたのち、Ｙの保護基を脱離させて、スキームＪに示す式（Ｌ）の化合物を得ることによって調製することができる。そして、スキームＪに記載のようにして式Ｌの化合物を環化させると、その間に、ＣＯ基が組み込まれて式（IX）の化合物が得られる。
【０１６９】
ＺがＣＨ2を表し、ＹがＣＯを表し、ＸとＷがいっしょになって、ＣＲ12及びＣＲ11を介して縮合低級シクロアルケニル、アリール又はへテロアリール環の一部である二重結合を形成する式（II）の化合物は、たとえば反応スキームＬで示されるように、ＺがＣＨ2であり、ＹがＣＯであり、ＸとＷがいっしょになって、縮合低級シクロアルケニル、アリール又はへテロアリール環の一部である二重結合を形成する式Ｃｌ（又はＢｒ）ＺＹＸＷＣＯＯＰ*のクロロ又はブロモケトン（式LIIIと比較）を式（Ｖ）のヒドラジドと反応させて式（LIV）の化合物を得ることによって調製することができる。反応は、適当に不活性な溶媒、たとえばジクロロメタン中、塩基、たとえばトリエチルアミンの存在下で実施されるか、不活性な極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミド中、無機塩基、たとえば炭酸水素ナトリウムを使用して実施される。残りの反応は、前記のように実施される。式（II）（式中、ＺはＣＨ2、ＹはＮＲ7、Ｘ及びＷは一緒になって、ＣＲ12及びＣＲ11を介して縮合低級シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール環の一部となる二重結合を形式する）は、例えば反応スキームＬで示されるように、式ＢｒＺＹＸＷＣＯＯＰ*（式LIIIと対比）（式中、ＺはＣＨ2、ＹはＮＲ7、Ｘ及びＷは一緒になって、縮合低級シクロアルケニル、アリール又はヘテロアリール環の一部となる二重結合を形成する）のブロミドと式（Ｖ）のヒドラジドを反応させて式（LIV）の化合物を生成する反応によって調製できる。反応は適切な不活性溶剤（例えばジクロロメタン）中で、塩基（例えばトリエチルアミン）の存在下で、あるいは、無機塩基（例えば炭酸水素ナトリウム）の使用により、極性不活性溶剤（ジメチルホルムアミド）中で行う。残りの反応は前記したように実施される。
【０１７０】
公知の化合物である出発原料に関しては、これらの一部は、供給業者から購入することができる。公知である他の出発原料及びそれらの類似物は、当該技術で周知の方法によって調製することができる。供給業者から入手しうる化合物の例ならびに他の化合物及びそれらの類似物の合成に関する引用例を以下に記載する。
【０１７１】
式（III）の化合物は、公開特許出願ＥＰ−Ａ−０４９７１９２及びＥＰ−Ａ−０５７４７５８に開示されている方法ならびにBeckettらの方法（Synlett 1993, 137）及びPrattらの方法（Synlett 1998, 531）を使用して調製することができる。
【０１７２】
ＺがＳＯ2を表す式（VI）の化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえば２−フタルイミドエタンスルホニルクロリド、Asta Tech, Inc.カタログ番号Ｎ８８８６５）、市販のスルホン酸（たとえば２−（２−ピリジル）エタンスルホン酸、Aldrichカタログ番号３０，３９２−５）から当該技術で周知の方法、たとえばＰＣｌ5を用いる処理又はAtwell G. J.、Cain B. F.及びDenny W. A.のJ. Med. Chem. 1977, 20, 128-134）ならびにKricheldorf H. R.及びSchultz J.のSynthesis 1976, 11, 739-741に記載されている方法の応用によって得ることもできる。
【０１７３】
ＺがＣＯを表す式（VI）の化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえばＦｍｏｃ−Ｌｅｕ−Ｃｌ、Advanced ChemTech Productカタログ番号ＦＬ２３５３、Ｆｍｏｃ−Ｐｈｅ−Ｃｌ、Advanced ChemTech Productカタログ番号ＦＦ２４２７）、GopiらのTetrahedron Letters 1998, 39(52), 9769-9772及びSchmidtらのSynthesis 1988, 6, 475-477に記載されている方法の応用によって調製することもできる。
【０１７４】
ＺがＣＯを表す式（XXX）及び（XXXａ）の化合物は、供給業者から得ることができる（たとえばＦｍｏｃ−Ｇｌｙ−ＯＨ、Aldrichカタログ番号３３，５２８−２、３−フタルイミドプロピオン酸、Lancaster Synthesisカタログ番号１３，５３５）。
【０１７５】
式（XII）の化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえばTyger Scientific Inc.カタログ番号３４２）、ＷＯ−９３０９１３６で開示されている方法又はWen J. J.及びCrews M. C.のTetrahedron Asymmetry 1998, 9(11), 1855-1858及びPrabhakaranらのJ. Am. Chem. Soc. 1988, 110(17), 5779-5784によって記載されている方法の応用によって調製することもできる。
【０１７６】
式（XIII）の化合物は、イミノ酢酸（Aldrichカタログ番号２２，０００−０）から、ＥＰ−Ａ−０７７４４６４に開示されている方法の応用又はBernardらのTetrahedron 1996, 52(29), 9793-9804、Cheng S.のBioorg. Med. Chem. 1996, 4(5), 727-737、ＷＯ−９４０６２１、KirthらのTetrahedron 1992, 48(8), 1407-1416、BartonらのJ. Med. Chem. 1990, 33(6) 1600-1606及びEptonらのPorlymer 1982, 23(5), 771-773に記載されている方法の応用によって調製することができる。
【０１７７】
式（XV）の化合物は、YoonらのChem. Commun. 1998, 24, 2703-2704、Altural B.のOrg. Prep. Proceed. Int. 1991, 23(2), 147-151、Lalezari I. J.のHeterocyclic Chem. 1985, 23(3), 741-743、Wright らのJ. Med. Chem. 1969, 12(3), 379-381、JacobsenらのAust. J. Chem. 1979, 32(1), 153-160及び161-165に記載されている方法の応用によって調製することができる。
【０１７８】
式（XVI）の化合物は、TakimotoらChemical Abstract 98:178868、Ratier M.のSynth. Commun. 1989, 19(1-2), 285-291、BurgessらのOrg. Syn. 1973, 53, 1857に記載されている方法の応用によって調製することができる。式(XXII)の化合物は、KonecnyらのChemical Abstracts 121:82730における方法によって調製することができる。
【０１７９】
式（XXV）及び（LIII）の化合物は、Unterhalt B.及びHanewaker G. A.のArch. Pharm. (Weinheim Ger.), 1989, 322(6), 389-390に記載されている方法の応用によって調製することができる。
【０１８０】
式（XXXII）の化合物は、NowickらのJ. Org. Chem. 1992, 57(26), 7364ならびにEckert及びForsterのAngew. Chem. Int. Ed. Engl., 1987, 26(9), 894の方法の応用によって調製することもできるし、供給業者から得ることもできる（たとえば（ｓ）−（−）−２−イソシアナト−４−メチルバレリアン酸メチルエステル、TCI-USカタログ番号１０４６７、（Ｓ）−（−）−２−イソシアナト−３−メチル酪酸メチルエステル、Aldrichカタログ番号４２，９８０−５）。式XXXIIの他の化合物は、例に記載する方法により、市販の環式アミノ酸エステル（たとえばメチル２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート、Maybridgeカタログ番号ＧＫ０２７８４、メチル２−アミノ−１−シクロヘキセン−１−カルボキシレート、Acrosカタログ番号２９２７６−００１０）から出発して調製することができる。
【０１８１】
式（XXXIV）の化合物は、供給業者から得ることもできるし（たとえばメチルＬ−２−イソチオシアナト−３−メチルブチレート、Transwldカタログ番号Ｍ３０５６、メチルＬ−２−イソチオシアナト−４−メチルバレレート、Transwldカタログ番号Ｍ３０５８）、Floch及びSticzayのChem. Zvesti., 1980, 34(3), 389及びFloch及びKovacのChem. Commun., 1975, 40(9), 2845の方法の応用によって調製することもできる。
【０１８２】
式（XXXIX）の化合物は、供給業者から得ることができる（たとえば１，２−ジブロモエタン、Aldrichカタログ番号Ｄ４，０７５−２）。
【０１８３】
式（XLI）の化合物は、供給業者から得ることができる（たとえばベンジルアミン、Aldrichカタログ番号１８，５７０−１）。
【０１８４】
式（XLV）の化合物は、供給業者から得ることができる（たとえば２−ブロモアセトアミド、Aldrichカタログ番号３０，１２７−２）。
【０１８５】
式（XLVI）の化合物は、供給業者から得ることができる（たとえばサルコシンエチルエステル、Aldrichカタログ番号２５，５０８−４、Ｎ−ベンジルグリシンエチルエステル、Aldrichカタログ番号Ｂ２２，２７０−４）。
【０１８６】
式（XLIX）の化合物は、供給業者から得ることができる（たとえばＮ−メチルヒドラジン、Aldrichカタログ番号Ｍ５，０００−１、Ｎ−ベンジルヒドラジンジヒドロクロリド、Aldrichカタログ番号Ｂ２，２８５−２）。
【０１８７】
式（XLVIII）及び（LI）の化合物は、供給業者から得ることができる（たとえばベンジルイソシアネート、Aldrichカタログ番号２２，７２６−９）。
【０１８８】
先に述べたように、本発明によって提供されるヒドラジン誘導体は、哺乳動物細胞からのＴＮＦ−α放出を阻害する。これは、以下に記載するインビトロ試験手順を使用して実証することができる。
【０１８９】
抗生物質及び１０％ウシ胎児血清を補足されたＲＰＭＩ１６４０培地でＴＨＰ１細胞を培養し、遠心分離によって収穫し、２０mM ＨＥＰＥＳ緩衝剤を補足した上記培地中で５×１０5個／mlに希釈した。細胞懸濁液のアリコート（２００μl）を９６ウェル型培養板に播種し、３７℃で０．５時間インキュベートしたのち、試験化合物を添加した。試験化合物をジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）中に１．２mMの原液濃度まで溶解させ、それをリン酸緩衝溶液／１０％ＤＭＳＯ溶液で希釈して、最終濃度１０-9〜１０-5Ｍの試験化合物を得て、各濃度を二つ一組で試験した。細胞を試験化合物とともに３７℃で０．５時間インキュベートしたのち、ＬＰＳ（バクテリアリポ多糖類）を２mg/mlの濃度まで加え、ＣＯ2を５％含む相対湿度９５％の雰囲気中、３７℃で３時間、インキュベーションを続行した。２６０Ｇで１０分間遠心分離したのち、各上澄みのアリコートを取り出し、ＥＬＩＳＡ（R & D Systems Europe Ltd., Abingdon, England）によってＴＮＦ−αの量を評価した。ＬＰＳ誘発ＴＮＦ−α放出の約５０％の阻害をもたらす試験化合物の濃度（ＩＣ50）を用量応答曲線から計算した。
【０１９０】
以下に掲載する化合物Ａ〜Ｓが、前記試験手順で１４７〜１４５０nMolのＩＣ50を有する。
【０１９１】
化合物Ａ：（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
化合物Ｂ：（Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｃ：２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
化合物Ｄ：（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシド
化合物Ｅ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドｐ−トルエンスルホネート
化合物Ｆ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
化合物Ｇ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルバレラミド
化合物Ｈ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミド
化合物Ｉ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｊ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
化合物Ｋ：（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｌ：（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｍ：ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレート
化合物Ｎ：Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｏ：Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｐ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−メトキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｑ：２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
化合物Ｒ：１−（８−アセチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４．５〕デカン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
化合物Ｓ：２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
【０１９２】
【表１】
Figure 0003913983
【０１９３】
本発明によって提供されるヒドラジン誘導体（すなわち、式（Ｉ）及び（Ｉａ）の化合物ならびに薬学的に許容しうるその塩）は、薬物として、たとえば医薬製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤、硬及び軟ゼラチンカプセル、溶液、エマルション又は懸濁液の形態で経口投与することができる。しかし、たとえば坐剤の形態で直腸投与することもできるし、たとえば注射溶液の形態で非経口投与することもできる。
【０１９４】
医薬製剤の製造のためには、ヒドラジン誘導体を、治療的に不活性な無機又は有機キャリヤとで調合することができる。ラクトース、コーンスターチもしくはその誘導体、タルク、ステアリン酸もしくはその塩を、たとえば錠剤、コーティング錠、糖剤及び硬ゼラチンカプセルのためのそのようなキャリヤとして使用することができる。軟ゼラチンカプセルに適したキャリヤは、たとえば、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリオールなどである。しかし、活性成分の性質に依存して、軟ゼラチンカプセルの場合にはキャリヤは一般に不要である。溶液及びシロップの製造に適したキャリヤは、たとえば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコースなどである。注射溶液の製造に適したキャリヤは、たとえば、水、アルコール、ポリオール、グリセリン、植物油などである。坐剤の製造には、天然及び硬化油、ロウ、脂肪、半液体ポリオールなどが適当なキャリヤである。
【０１９５】
医薬製剤はまた、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、香味剤、浸透圧調節のための塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含むことができる。また、他の治療的に活性な物質を含むこともできる。
【０１９６】
前記ヒドラジン誘導体及び治療的に許容しうるキャリヤを含む薬物ならびに当該薬物の製造方法もまた、本発明の目的である。この方法は、式（Ｉ）もしくは（Ｉａ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩を治療的に不活性なキャリヤ物質及び、所望により、１種以上のさらなる治療的に活性な物質と合わせて生薬剤形にすることを含む。
【０１９７】
本発明のさらなる目的は、炎症性及び自家免疫性疾患（たとえば慢性関節リウマチ、炎症性腸疾患、多発性硬化症及び乾癬）、変形性関節症、呼吸疾患（たとえば喘息及び慢性閉塞性肺疾患）、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患（たとえばうっ血性心不全）、熱病、出血ならびに敗血症の治療における、本発明によって提供されるヒドラジン誘導体の使用を含む。用量は広い範囲で異なり、当然、それぞれの症例で個人の必要性に合わせて調節される。一般に、成人への投与の場合、約１〜２０mg/kg、好ましくは約３〜５mg/kgの１日量が適当であるが、好都合であるとわかるならば、上限を超えることもできる。１日量は、１回の服用で投与することもできるし、分割服用で投与することもできる。
【０１９８】
以下の例が本発明を説明する。
【０１９９】
実施例１
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
３mlのメタノール中の０．２３４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドの溶液を、０．０１０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルにて破砕し、濾別し、乾燥させて、０．１２２ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２００】
ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：２０％にて５分間、次いで１０分間にて９０％まで増加する溶媒Ｂを含む溶媒Ａを使用する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．８７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＬＵＮＡ３ｕＣ８。
【０２０１】
出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、以下のように調製された：
【０２０２】
（ｉ）２ｌの乾燥テトラヒドロフラン中の２５３．３ｇの４−tert−ブチル水素２（Ｒ）−イソブチルスクシネートを、窒素下で攪拌しつつ−７０℃に冷却した。テトラヒドロフラン中のリチウムジイソプロピルアミドの２M溶液１．２ｌを、−７０℃にて攪拌しつつ３０分間にて滴下添加した。次いで２ｌの感想テトラヒドロフラン中の２８２ｇのシンナミルブロマイドの溶液を、滴下添加し、該混合物を徐々に室温となるまで放置した。一夜攪拌後、テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び２M塩酸溶液の間で分配させた。酢酸エチル相を、２M塩酸溶液の更なる部分、水、飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒を蒸発させてゴム状固体を得た。これを２ｌのヘキサンに懸濁し、固体を濾過により取り出した（回収分１：７７．３ｇ）。ヘキサン溶液を１０９ｇのシクロヘキシルアミンにより処理し、混合物を室温にて１時間、４℃にて１６時間静置した。形成された固体を濾過により集め、２．５ｌのメチルtertブチルエーテル及び１．５ｌの２M塩酸に溶解し、透明溶液を得た。有機相を水及び飽和塩化ナトリウム溶液にて２回洗浄し、続いて無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。溶媒の蒸発後、１８９．８ｇの固体を得た（回収分２）。二つの回収分を合わせ、乾燥させて、２６７．１ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸を、淡クリーム色固体の形態で得た。
【０２０３】
（ii）（ｉ）部にて得た化合物を、２．５ｌの乾燥テトラヒドロフランに溶解し、攪拌しつつ−７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン中の８６０mlのリチウムジイソプロピルアミドの２M溶液を２時間で滴下添加した。−７８℃にて０．５時間攪拌後、３３０mlのメタノールを滴下添加した。該混合物を徐々に室温となるまで放置し、次いで一夜攪拌した。テトラヒドロフランを蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び２M塩酸溶液の間で分配させた。酢酸エチル相を２部の塩酸溶液、２部の水及び飽和塩化ナトリウム溶液に手順に洗浄し、次いで硫酸マグネシウムにて乾燥させた。蒸発後に，Ｅ−２−〔１−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸の１（Ｓ），２（Ｒ）及び１（Ｒ），２（Ｒ）異性体の混合物を含むオレンジ色油状物を得た。上述のエピマー化手法を３回反復し、実質的に１（Ｓ），２（Ｒ）異性体が富有化された混合物を得た。粗生成物を２５００mlのヘキサンに溶解し、該溶液を８９mlのtertブチルアミンにより処理した。４℃にて静置後、沈殿した塩を濾別し、乾燥させた。２１０．３ｇの淡クリーム色固体を得、これを上記の手法により遊離の酸に変換し、Ｅ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸を黄色固体の形態で得た。
【０２０４】
（iii）２００mlのジメチルホルムアミド中の２０ｇのＥ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸溶液を、窒素下で０℃に冷却し、１１．８ｇのペンタフルオロフェノール及び１２．３ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を０℃にて２．５時間攪拌し、次いで１９．８ｇのヒドラジンハイドロクロライド及び３３mlのトリエチルアミンにより処理した。該混合物を室温まで昇温させ、次いで一夜攪拌した。蒸発により残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、２M塩化水素水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。蒸発により固体を与え、これをエーテル／ヘキサン（１：１）により洗浄し、乾燥させて１２．１ｇのＥ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：３６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０５】
（iv）１０mlのジメチルホルムアミド中の１．０ｇのＥ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、１．２４ｇのＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−グリシン及び０．８ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を室温にて一夜攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、２M塩化水素水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、次いで蒸発、及びジエチルエーテルによる破砕にて、１．５４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシン〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６４０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０６】
（ｖ）２０mlのジクロロメタン中の１．５４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−〔Ｎ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）グリシン〕−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、１．０mlのピペリジンにより処理した。混合物を室温で１．５時間撹拌し、蒸発させた。残渣を、溶出にメタノール／ジクロロメタン（１：９）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．８３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−グリシン−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４１８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０７】
（vi）５０mlのジクロロメタン中の０．８３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−グリシン−４−メチルバレロヒドラジド溶液を、窒素下で０℃に冷却し、０．７６mlのＮ−エチルモルホリン及びトルエン中のホスゲンの１．９３M溶液１．３４mlにて処理した。該混合物を室温まで昇温するまで放置し、３時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルにて希釈し、２M塩化水素水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣のジエチルエーテルにより破砕は、０．７８３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で与えた。
ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０８】
（vii）２０mlのジクロロメタン中の０．７８３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドの溶液を、１０mlのトリフルオロ酢酸により処理した。該混合物を、室温にて４時間攪拌し、蒸発させた。痕跡量のトリフルオロ酢酸を、トルエンの３倍量添加及び蒸発により除去し、０．８０５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で与えた。
ＭＳ：３８８（Ｍ＋Ｈ）+
【０２０９】
（viii）３mlのジメチルホルムアミド中の０．８０５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドの溶液を、０．４８７ｇのＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンにより処理した。該混合物を窒素下にて０℃に冷却し、０．４３９ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を室温に昇温するまで放置し、一夜攪拌した。蒸発により残渣を得、これを酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発により残渣を与え、これを溶出に酢酸エチルを使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２３４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色発泡体の形態で与えた。
ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１０】
実施例２
（Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−（２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド
５mlのメタノール中の０．０９８ｇの（Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−（２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０１０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて３時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルにて破砕し、濾別し、乾燥させて、０．０２５ｇの（Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−（２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２１１】
ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：１５分間にて５％の溶媒Ｂから９０％の溶媒Ｂまで増加する溶媒Ｂを含む溶媒Ａを使用する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．１４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２１２】
出発物質として使用した（Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−（２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された：
【０２１３】
（ｉ）実施例１、（ｉ）−（iv）部に記述したのと同様な方法において、但しＮ−（９−フルオレニルメチルオキシカルボニル）−グリシンに代えて３−Ｎ−フタルイミドプロピオン酸を使用し、Ｅ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−〔３−（Ｎ−フタルイミドプロピオニル）〕バレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５６２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１４】
（ii）３０mlのエタノール中の３．７４ｇのＥ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−〔３−（Ｎ−フタルイミドプロピオニル）〕バレロヒドラジドの溶液を、０．６mlのヒドラジン水和物により処理し、該混合物を室温にて一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルにより希釈した。形成された白色沈殿を濾過により除去し、有機相を２M塩化水素水溶液にて２回、及び飽和塩化ナトリウム水溶液により１回洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて、１．３６ｇの（Ｅ）−２′−（３−アミノプロピオニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを固体の形態で得た。
ＭＳ：４３２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１５】
（iii）実施例１、（vi）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−グリシン−４−メチルバレロヒドラジドに代えて（Ｅ）−２′−〔３−アミノプロピオニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを使用し、（Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２１６】
実施例３
２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
１０mlのメタノール中の０．２８０ｇの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドの溶液を、０．０２８ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出にメタノール／ジクロロメタン（１：９）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０６９ｇの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２１７】
ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する溶媒Ｂを含む溶媒Ａを使用する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１１．４４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＳＣ１８。
【０２１８】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、以下のように調製された：
【０２１９】
１０mlの酢酸中の０．２４０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド（実施例１に記述されるようにして調製）の溶液を、０．０７５ｇの酸化白金（IV）の存在下で２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて０．２８０ｇの粗製の２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２０】
実施例４
（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド Ｓ，Ｓ−ジオキシド
実施例２に記述した方法と同様な方法において、但し３−Ｎ−フタルイミドプロピオン酸に代えて２−フタルイミドエタンスルホニルクロライドを使用し、０．０８０ｇの（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド Ｓ，Ｓ−ジオキシドを白色固体の形態で得た。
【０２２１】
ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．３４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＳＩＬ５ＵＢＤＳ。
【０２２２】
実施例５
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミド ｐ−ト ルエンスルホネート
５mlのイソプロピルアルコール及び１mlのメタノールの混合物中の０．０７２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドの溶液を、０．０３０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により０℃にて処理した。該混合物を室温に昇温するまで放置し、一夜攪拌した。蒸発及び残渣のジエチルエーテルによる破砕にて、０．０５９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミド ｐ−トルエンスルホネートを灰白色固体の形態で得た。
【０２２３】
ＭＳ：４１９（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．１７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２２４】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０２２５】
（ｉ）２０mlのジクロロメタン中の０．７ｇの２，６−ジオキソ−４−モルホリンカルボン酸ベンジルエステルの溶液を、１．０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド（実施例１に記述されるようにして調製）により処理した。該混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで０．５３ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を室温にて更に３時間攪拌し、次いで２M塩化水素水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにより順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発により残渣を与え、これを溶出に酢酸エチル／ヘキサン（３：７）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．１６ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２６】
（ii）実施例１、（vii）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドに代えて２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドを使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２７】
（iii）５mlのイソプロピルアルコール中の０．１７８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（４−ベンジルオキシカルボニル−２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドの溶液を、０．０２０ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で４時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、０．０７２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２２８】
実施例６
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．２５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミドから、０．０７１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２２９】
ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．０５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２３０】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０２３１】
（ｉ）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発して、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
【０２３２】
（ii）６mlのジクロロメタン及びジメチルホルムアミドの５：１混合物中の、０．２６９ｇの２−（トリメチルシリル）エチル−１−イソシアナト−１−シクロヘキサンカルボキシレート及び０．４０３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．１５mlのＮ−メチルモルホリンにて処理し、室温にて２時間攪拌した。次いで該溶液を５％クエン酸溶液、次いで飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出にヘキサン／酢酸エチル（２：１）、続いてヘキサン／酢酸エチル（１：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物を５mlのテトラヒドロフランに溶解し、テトラヒドロフラン中のテトラブチルアンモニウムフルオライドの１．０M溶液１．６mlを添加した。該混合物を室温にて１．５時間攪拌し、次いで酢酸エチルにて希釈し、５％クエン酸及び食塩水に手順に洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルにより破砕し、０．２５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３３】
（iii）０．０２５ｇの１０％炭素上パラジウムを含む５mlのメタノール中の０．２５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミド水素雰囲気下で２時間振とうした。触媒を濾過により除去し、０．２５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３−ジアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミドのメタノール中の溶液を得、これを直接に次の工程に使用した。
ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３４】
実施例７
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）４−メチルバレラミド
５mlのメタノール中の０．２１９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）４−メチルバレラミド及び０．０８５ｇの１０％炭素上パラジウム触媒の混合物を、水素雰囲気下で２時間振とうした。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させた。残渣を、溶出にジクロロメタン中の３％メタノールを使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．０６４ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２３５】
ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．３１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２３６】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０２３７】
（ｉ）２２０mlのジメチルホルムアミド中の１９ｇのＥ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸溶液を、０℃に冷却し、９．２２ｇのベンジルカルバメート、８．４３ｇの１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、７．０５mlのＮ−メチルモルホリン及び１１．７ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドにより順次処理した。該混合物を室温まで昇温させ、次いで一夜攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び５％クエン酸水溶液の間で分配させた。酢酸エチル相を、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにより洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥後、酢酸エチルを蒸発させ、残渣を２００mlのメタノールに溶解し、２．５％の炭素上パラジウムを添加した。該混合物を水素雰囲気下で４時間振とうし、次いで触媒を濾過により除去した。メタノールを蒸発させ、残渣をヘキサンにて攪拌し、濾過した。１７．４１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：３６２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３８】
（ii）５mlのジクロロメタン中の０．５１７ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．３０２ｇのメチル（Ｓ）−（＋）−２−イソシアナト−３−メチルブチレート及び０．３mlのＮ−エチルモルホリンにより処理した。該混合物を室温にて４時間攪拌し、次いで該溶液を５％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣を、０．２mlのトリエチルアミンを含む５mlのトルエンに溶解した。該混合物を還流下で２４時間加熱した。溶液を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、飽和塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣をエーテルにより破砕し、０．４６８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５１０（Ｍ＋Ｈ）+
【０２３９】
（iii）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンに代えてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用し、０．４６８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドから、０．２１９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４０】
実施例８
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ〔３，４〕オクト−７−イル）バレラミド
実施例７に記述した方法と同様な方法において、０．１４３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ〔３，４〕オクト−７−イル）バレラミドから、生成物のエーテルを用いた破砕による精製の後に、０．０８８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ〔３，４〕オクト−７−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２４１】
ＭＳ：４４５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．９０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２４２】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（６，８−ジオキソ−５，７−ジアザスピロ〔３，４〕オクト−７−イル）バレラミドは、実施例７（ii）及び（iii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びエチル１−イソシアナト−１−シクロブタンカルボキシレートから調製された。
ＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４３】
実施例９
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．０９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドから、０．０３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを黄色固体の形態で得た。
【０２４４】
ＭＳ：４２１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．４４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２４５】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル２−イソチオシアナトアセテートから調製された。
ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４６】
実施例１０
Ｎ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２Ｒ−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．４９１ｇのＮ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２Ｒ−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−バレラミドから、０．２０８ｇのＮ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２Ｒ−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０２４７】
ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．１４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２４８】
出発物質として使用したＮ−（４（Ｓ）−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２Ｒ−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（Ｓ）−２−イソシアナト−３−フェニルプロピオネートから調製された。
ＭＳ：５７９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２４９】
実施例１１
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．３０６ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミドから、０．０７３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２５０】
ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．９０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２５１】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチルバレレートから調製された。
ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５２】
実施例１２
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．４６１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミドから、０．０８４ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミドを淡橙色固体の形態で得た。
【０２５３】
ＭＳ：４７９（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．３８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２５４】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−〔２−（メチルチオ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（Ｓ）−（−）−２−イソシアナト−４−（メチルチオ）ブチレートから調製された。
ＭＳ：５６３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５５】
実施例１３
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．２８５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドから、０．０９１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕バレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０２５６】
ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．６７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２５７】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（４，４−ジメチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びエチル２−イソシアナト−２−メチルプロピオネートから調製された。
ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２５８】
実施例１４
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｒ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．３１６ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｒ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドから、０．０５９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｒ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０２５９】
ＭＳ：４４７（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．２７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２６０】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｒ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（Ｒ）−（−）−２−イソシアナト−３−メチルブチレートから調製された。
ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６１】
実施例１５
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．４３５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドから、０．２０ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２６２】
ＭＳ：４３５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．５３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２６３】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（Ｓ）−（＋）−２−イソシアナト−３−tert−ブトキシプロピオネートから調製された。
ＭＳ：５１９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６４】
実施例１６
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．４８４ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドから、０．２５４ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２６５】
ＭＳ：４６３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．８３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２６６】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチルＬ−２−イソチオシアナト−３−メチルブチレートから調製された。
ＭＳ：５４７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２６７】
実施例１７
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．３０３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドから、０．１１２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２６８】
ＭＳ：４６１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．０７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２６９】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（Ｓ）−（−）−２−イソシアナト−４−メチルバレレートから調製された。
ＭＳ：５４５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７０】
実施例１８
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニ ル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．４１５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドから、０．１９２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２７１】
ＭＳ：４７７（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．６７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２７２】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソブチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチルＬ−２−イソチオシアナト−４−メチルブチレートから調製された。
ＭＳ：５６１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７３】
実施例１９
１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，５−ジオキソ−４（Ｓ）−イミダゾリジンプロピロネート
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．５６３ｇの１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，５−ジオキソ−４（Ｓ）−イミダゾリジンプロピロネートから、０．１９０ｇの１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，５−ジオキソ−４（Ｓ）−イミダゾリジンプロピロネートを灰白色泡状物の形態で得た。
【０２７４】
ＭＳ：５０５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．４０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２７５】
出発物質として使用した１−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びジエチル（Ｓ）−（−）−（２）−イソシアナトグルタレートから調製された。
ＭＳ：５８９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７６】
実施例２０
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．６４９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドから、０．１７１ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２７７】
ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．９６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２７８】
出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（２Ｓ，３Ｓ）−２−イソシアナト−３−メチルバレレートから調製された。
ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０２７９】
実施例２１
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．２ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドから、０．０８３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２８０】
ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．４１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２８１】
出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）ならびに実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法により、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（Ｓ）−（＋）−２−イソシアナト−３−tertブトキシプロピオネートから調製された。
ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８２】
実施例２２
エチル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレート
実施例７に記述した方法と同様な方法において、０．３４８のエチル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートから、０．２４８ｇのエチル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートを灰白色固体の形態で得た。
【０２８３】
ＭＳ：５４６（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．５６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２８４】
出発物質として使用するエチル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートは、以下のように調製された。
【０２８５】
（ｉ）５mlのエタノール中の３．６８ｇの１，４，４，−トリカルブエトキシピペリジン（S. Huybrechts and G.J. Hoonaert, Synthetic Communications, 11(1), 17-23 (1981)の方法により調製）の溶液を、２．５mlの水中の０．４９９ｇの水酸化ナトリウムにより処理した。該混合物を室温にて一夜攪拌し、エタノールを蒸発させた。水性の残渣を２部のジエチルエーテルにて抽出し、次いで濃塩酸の滴下添加により酸性化した。酸性化した水性残渣を、４部のジエチルエーテルにより抽出し、合わせた抽出物を３部の飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。ジエチルエーテルの蒸発後、２．５０ｇの１，４−ジカルブエトキシピペリジン−１−カルボン酸を油状物の形態で得た。
ＭＳ：２７４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８６】
（ii）１０mlのテトラヒドロフラン中の１．２５ｇの１，４−ジカルブエトキシピペリジン−１−カルボン酸の溶液を、氷温度まで冷却し、０．７mlのＮ−エチルモルホリン、次いで０．７mlのイソブチルクロロホルメートにより処理した。該混合物を氷温度にて２０分間攪拌し、次いで７mlの水中の０．５９ｇのナトリウムアジド溶液により処理した。該混合物を氷温度にて１５分間、次いで室温にて更に３０分間攪拌した。次いで、該混合物を２０mlのトルエンと共に振とうし、トルエン抽出物を水の更なる部分及び飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、トルエン溶液を約半分の体積まで減少させ、次いで１００℃にて１時間加熱した。トルエンを蒸発させて、１．１４８ｇの１，４−ジカルブエトキシ−４−イソシアナトピペリジンを油状物の形態で得た。
ＭＳ：２７１（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８７】
（iii）実施例７（ii）及び（iii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び１，４−ジカルブエトキシ−４−イソシアナトピペリジンから出発し、エチル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６３６（Ｍ＋Ｈ）+
【０２８８】
実施例２３
ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレート
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．１０３のベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートから、０．０７８ｇのベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートを白色固体の形態で得た。
【０２８９】
ＭＳ：６０８（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．９５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２９０】
出発物質として使用するベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートは、以下のように調製された。
【０２９１】
（ｉ）１，４，４，−トリカルブエトキシピペリジンの調製のためのS. Huybrechts and G.J. Hoonaert, Synthetic Communications, 11(1), 17-23 (1981)に記述される方法と同様な方法において、但し、エチルクロロホルメートに代えてベンジルクロロホルメートを使用して、ベンジル４，４−ジカルブエトキシピペリジン−１−カルボキシレートを油状物の形態で得た。
ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９２】
（ii）実施例２２、（ｉ）及び（ii）部に記述した方法と同様な方法において、ベンジル４，４−ジカルブエトキシピペリジン−１−カルボキシレートから、ベンジル４−カルブエトキシ−４−イソシアナトピペリジン−１−カルボキシレートを油状物の形態で得た。
ＭＳ：３３２（Ｍ）+；ＩＲ：２２５６（イソシアネート）
【０２９３】
（iii）実施例６、（ii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びベンジル４−カルブエトキシ−４−イソシアナトピペリジン−１−カルボキシレートから出発して、ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６４９（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９４】
（iv）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートから出発して、ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９５】
実施例２４
Ｎ−〔８−（アミノアセチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−３−メチルバレラミド
実施例７に記述した方法と同様な方法において、０．１０１のＮ−〔８−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−３−メチルバレラミドから、０．０４８ｇのＮ−〔８−（アミノアセチル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−３−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０２９６】
ＭＳ：５３１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．３４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０２９７】
出発物質として使用するＮ−〔８−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−３−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０２９８】
（ｉ）１５mlのメタノール中の１．０１ｇのベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートを、０．４３２ｇの１０％炭素上パラジウム触媒により処理した。該混合物を、水素雰囲気下で１８時間振とうした。触媒を濾別し、メタノールを蒸発させた。残渣をエーテルにより破砕し、０．８１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−イル〕バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５１５（Ｍ＋Ｈ）+
【０２９９】
（ii）５mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の、０．２５７ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−イル〕バレラミド及び０．２０９ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンの混合物を攪拌し、氷温度まで冷却した。該混合物を０．２２５ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理し、室温にて２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を水及び酢酸エチルの間で分配させた。酢酸エチル層を、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。溶媒を蒸発させ、残渣をエーテルを用いて破砕して０．２６１ｇのＮ−〔８−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：７０６（Ｍ＋Ｈ）+
【０３００】
（iii）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンに代えてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用し、Ｎ−〔８−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）アミノアセチル〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−３−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：７５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０１】
実施例２５
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミド ｐ−トルエンスルホネート
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．０９９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミドから、０．０５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミド ｐ−トルエンスルホネートを灰白色固体の形態で得た。
【０３０２】
ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．３９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３０３】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミド以下のようにして調製された。
【０３０４】
（ｉ）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートから出発し、ベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６９２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０５】
（ii）１０mlのメタノール中の０．１３ｇのベンジル３−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド〕−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−８−カルボキシレートの溶液を、水素雰囲気下で３時間振とうした。触媒を濾別し、メタノールを蒸発させた。０．０９９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３０６】
実施例２６
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔８−（メタンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−４−メチルバレラミド
実施例７に記述した方法と同様な方法において、０．１０５の２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔８−（メタンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−４−メチルバレラミドから、０．０７６ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔８−（メタンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３０７】
ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．８５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３０８】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔８−（メタンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０３０９】
（ｉ）１０mlの乾燥ピリジン中の０．５１４ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕バレラミドの溶液を、攪拌しつつ０℃に冷却し、０．１３mlのメタンスルホニルクロライドを添加した。該混合物を室温まで戻し、２日間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル及び希塩酸の間で分配させた。酢酸エチル層を水、飽和塩化ナトリウムにより順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶媒を蒸発させた。残渣を、ジクロロメタン中の５％メタノールを溶出に使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。０．３２２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔８−（メタンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１０】
（ii）実施例７（iii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔８−（メタンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−４−メチルバレラミドから出発し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔８−（メタンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５９３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１１】
実施例２７
Ｎ−〔８−（ベンゼンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．２５５ｇのＮ−〔８−（ベンゼンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドから、０．１９８ｇのＮ−〔８−（ベンゼンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０３１２】
ＭＳ：６１４（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．４８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３１３】
出発物質として使用したＮ−〔８−（ベンゼンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、以下のようにして調製された。
【０３１４】
（ｉ）実施例２６、（ｉ）部に記述した方法と同様な方法において、但し、メタンスルホニルクロライドに代えてベンゼンスルホニルクロライドを使用し、０．８３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕バレラミドから、０．８８９ｇのＮ−〔８−（ベンゼンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１５】
（ii）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、Ｎ−〔８−（ベンゼンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドから出発し、Ｎ−〔８−（ベンゼンスルホニル）−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３１６】
実施例２８
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例７に記述した方法と同様な方法において、０．０９５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニル〕−４−メチルバレラミドから、０．０５９ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３１７】
ＭＳ：４６７（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．３８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３１８】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のようにして調製された。
【０３１９】
（ｉ）実施例７、（ii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び２−メトキシカルボニルフェニルイソシアネートから出発し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニル）−４−メチルバレラミドを無色ゴム状物の形態で得た。
ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２０】
（ii）実施例７、（iii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニル）−４−メチルバレラミドから出発し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２１】
実施例２９
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例１に記述した方法と同様な方法において、０．３ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドから、０．２１１ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３２２】
ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．８６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３２３】
出発物質として使用したＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、以下のようにして調製された。
【０３２４】
（ｉ）１５mlの乾燥トルエン中の０．４７１ｇのメチル３−アミノチオフェン−２−カルボキシレートの溶液を攪拌しつつ０℃に冷却し、０．９７５ｇの２，６−ルチジンを添加し、続いて０．３ｇのトリホスゲンを添加した。該混合物を０℃にて１．７５時間攪拌し、次いで１．０６６ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを添加した。該混合物を４時間で室温まで昇温させ、次いで酢酸エチルにより希釈し、次いで２部の５％クエン酸水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウムにより順次洗浄した。溶媒の蒸発後、黄色残渣を溶出にヘキサン／酢酸エチル（２：１）を使用するフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。溶媒除去後に、１．３ｇの無色残渣を得た。
ＭＳ：５４６（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２５】
残渣を４０mlのトルエン中に溶解し、９０℃に加熱し、この時点で０．２７５ｇの１，１，３，３−テトラメチルクアニジンを添加した。５５分後、該混合物を冷却し、該溶液を酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウムにより順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥後、溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて破砕した。１．０２２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５１４（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２６】
（ii）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−４−メチルバレラミドから出発し、Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，２−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３２７】
実施例３０
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．２２ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドから、０．１６ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３２８】
ＭＳ：４７３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．００分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３２９】
出発物質として使用した０．２２ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソチエノ〔３，４−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、実施例２９、（ｉ）及び（ii）部に記述した方法と同様な方法において、メチル３−アミノチオフェン−４−カルボキシレート及び２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３０】
実施例３１
Ｎ−（１，２，３，４，５，６，７−オクタヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．１８ｇのＮ−（１，２，３，４，５，６，７−オクタヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドから、０．０５８ｇのＮ−（１，２，３，４，５，６，７−オクタヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３３１】
ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．１３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３３２】
出発物質として使用した０．２２ｇのＮ−（１，２，３，４，５，６，７−オクタヒドロ−２，４−ジオキソ−３−キナゾリン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、実施例２９、（ｉ）及び（ii）部に記述した方法と同様な方法において、２−アミノ−１−シクロヘキセン−１−カルボキシレート及び２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから出発し、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３３】
実施例３２
Ｎ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．２９３ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドから、０．１１ｇのＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０３３４】
ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．５７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３３５】
出発物質として使用したＮ−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２，４−ジオキソピリド〔２，３−ｄ〕ピリミジン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、実施例２９、（ｉ）及び（ii）部に記述した方法と同様な方法において、メチル２−アミノニコチネート及び２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロラミドから出発し、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３６】
実施例３３
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（メトキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．５６１ｇの２（Ｒ）−〔〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（メトキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドから、０．１１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（メトキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０３３７】
ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．３３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３３８】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（メトキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）部及び実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（Ｓ）−２−イソシアナト−３−メトキシプロピオネートから調製された。
ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３３９】
実施例３４
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
１０mlのメタノール中の０．１２５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０２０ｇの水酸化パラジウム（II）の存在下で３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒の蒸発及び残渣の破砕により、０．０４９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３４０】
ＭＳ：３９１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．７０分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＢＤＳＣ１８。
【０３４１】
出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０３４２】
（ｉ）１０mlのテトラヒドロフラン中の１．０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．５９ｇの炭酸ナトリウムにより処理した。該混合物を０℃に冷却し、トルエン中のホスゲンの１．９３M溶液、１．７３mlを添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次いで一夜攪拌した。濾過及び濾液の蒸発は、１．１５ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを、透明油状物の形態で与え、これは静置すると結晶化した。
ＭＳ：３８６
【０３４３】
（ii）５mlのジメチルホルムアミド中の０．５ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの溶液を、１０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物）の冷却（０℃）懸濁物に、ゆっくり添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次いで水素の発生が停止するまで５０−６０℃にて加熱した。次いで該混合物を０℃に冷却し、急速に攪拌しつつ０．２９３mlのジブロモエタンにより処理した。該混合物を再度室温まで温め、次いで７０℃にて１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を温酢酸エチルに溶解した。濾過及び濾液の蒸発は、０．６１６ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−｛１（Ｒ）−〔４−（２−ブロモエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル〕−３−メチル−ブチル｝−５−フェニルペント−４−エン酸tert−ブチルエステルを、清澄油状物の形態で得た。
ＭＳ：４３６（Ｍ−５６（ｔＢｕ））
【０３４４】
（iii）１５mlのアセトニトリル中の０．６１６ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−｛１（Ｒ）−〔４−（２−ブロモエチル）−５−オキソ−４，５−ジヒドロ−〔１，３，４〕オキサジアゾール−２−イル〕−３−メチル−ブチル｝−５−フェニルペント−４−エン酸tert−ブチルエステルの溶液を、０．２７５mlのベンジルアミンにより処理し、８０℃にて３時間環流させた。更に０．２７５mlのベンジルアミンを混合物に添加し、環流を一夜継続した。該混合物を室温に冷却し、酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液により順次洗浄した。次いで、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて残渣を得、これを溶出液として酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．２５５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−（ブチルオキシ）カルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドを、無色油状物の形態で得た。
ＭＳ：５２０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４５】
（iv）５mlのジクロロメタン中の０．２５５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−（ブチルオキシ）カルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドの溶液を、２．５mlのトリフルオロ酢酸により処理した。該混合物を室温にて２．５時間攪拌し、蒸発させた。痕跡量のトリフルオロ酢酸を、トルエンの３部の添加及び蒸発により除去し、０．２９０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドを白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：４６４（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４６】
（ｖ）３mlのメタノール中の０．２９０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドの溶液を、０．３６２ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンにより処理した。該混合物を窒素下、０℃に冷却し、０．１４１ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を室温まで昇温させ、一夜攪拌した。蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液により順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて残渣を与え、これを、溶出に酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して０．２５１ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを油状物の形態で得た。
ＭＳ：５６９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３４７】
実施例３５
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
３mlのメタノール中の０．２９８ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドの溶液を、０．０３０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて３．５時間攪拌し、次いで酢酸エチルにて希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液により順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルを用いて破砕し、０．０７６ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３４８】
ＭＳ：４０３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．９１分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３４９】
出発物質として使用した（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０３５０】
（ｉ）５mlのジメチルホルムアミド中の０．６００ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４（ｉ）部に記述されるように調製）の溶液を、１０mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物）の冷却（０℃）懸濁物に、ゆっくり添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次いで水素の発生が停止するまで５０−６０℃にて加熱した。次いで該混合物を０℃に冷却し、急速に攪拌しつつ０．５３５ｇのブロモアセトアミドにより処理した。該混合物を再度室温まで温め、次いで７０℃にて１時間、及び８２℃にて更に１時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノールに溶解し、５mlの３２％アンモニア水溶液にて処理した。該混合物を室温にて４８時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて、０．５５３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを、白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：４４４（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５１】
（ii）実施例１、（vii）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドに代えて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４８７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５２】
実施例３６
２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
１０mlの酢酸中の０．１３４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド（実施例３５に記述されるようにして調製）の溶液を、０．０１５ｇの酸化白金（IV）の存在下で１．６６時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、蒸発させて、０．０７８ｇの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３５３】
ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．２２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３５４】
実施例３７
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−−Ｎ−〔テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル〕−４−メチルバレラミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシド
１０mlのエタノール中の０．１２６ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−〔テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル〕−４−メチルバレラミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを、０．０４０ｇの５％炭素上パラジウムの存在下で３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、０．０９１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル〕−４−メチルバレラミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを白色固体の形態で得た。
【０３５５】
ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．０７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３５６】
出発物質として使用する（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−〔テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル〕−４−メチルバレラミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシドは、以下のように調製された。
【０３５７】
（ｉ）５０mlのジクロロメタン中の３．０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、窒素雰囲気下、室温にて、０．８８ｇのピリジン及び２．７３ｇの２−フタルイミドエタンスルホニルクロライドにより処理した。該混合物を室温にて１２時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウムにより順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムによる乾燥、及び蒸発により、４．９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（１，３−ジオキソ−２−フタルイミドエタンスルホニル）−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：５９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５８】
（ii）５０mlのエタノール中の４．９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（１，３−ジオキソ−２−フタルイミドエタンスルホニル）−４−メチルバレロヒドラジド溶液を、０．８２mlのヒドラジン水和物により処理し、室温にて一夜攪拌した。該混合物を濾過し、濾液を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出にメタノール／ジクロロメタン（１：９）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、３．２８ｇの灰白色固体を得た。これを、ジエチルエーテルを用いた破砕により更に精製し、１．９６ｇの（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３５９】
（iii）１００mlのジクロロメタン中の１．９６ｇの（Ｅ）−２′−（２−アミノエタンスルホニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドの懸濁物を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、１．６mlのＮ−エチルモルホリン及びトルエン中のホスゲンの１．９３M溶液、２．８mlにより処理した。該混合物を２時間で室温まで昇温させ、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、２M塩化水素水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて１．９９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−〔テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル〕−４−メチルバレラミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを、淡黄色固体の形態で得た。
ＭＳ：４６８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６０】
（iv）実施例３４、（iv）−（ｖ）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−（ブトキシ）カルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドに代えて（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−〔テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル〕−４−メチルバレラミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−〔テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル〕−４−メチルバレラミド−Ｓ，Ｓ−ジオキシドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６１】
実施例３８
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕− ４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
１０mlのメタノール中の０．２９０ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを、０．０８７ｇの５％炭素上パラジウムの存在下で２時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、残渣を得、これを溶出にジクロロメタン／メタノール（９５：５）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０４２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３６２】
ＭＳ：４０５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．７７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３６３】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０３６４】
（ｉ）１５０mlのイソプロピルアルコール中の５．０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル吉草酸の溶液を、０．５００ｇの５％炭素上パラジウムの存在下で１時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて４．８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸を、黄色油状物の形態で得た。
【０３６５】
（ii）５０mlのジメチルホルムアミド中の４．８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸の溶液を、０℃に冷却し、２．８０ｇのペンタフルオロフェノール及び２．６５ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を０℃にて２．５時間攪拌し、次いで４．７３ｇのヒドラジン一水和物及び６．９７ｇの４−メチルモルホリンにて処理した。該混合物を室温にて更に１８時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、２M塩化水素水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣を、溶出に酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、２．１８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色固体の形態で得た。
ＭＳ：３６３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６６】
（iii）８mlのジメチルホルムアミド中の２．１５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及び１．８６ｇのＮ−（ベンジルオキシカルボニル）−グリシンの溶液を０℃に冷却し、２．０ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を室温にて一夜攪拌し、酢酸エチルにより希釈し、２M塩化水素水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、水、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて、２．９６ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−グリシニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５５４（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６７】
（iv）３０mlのメタノール中の２．９５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′−〔Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−グリシニル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、０．３００ｇの５％炭素上パラジウムの存在下で０．５時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて、２．２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′−グリシニル−４−メチルバレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６８】
（ｖ）実施例１、（vi）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′グリシニル−４−メチルバレラミド及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンに代えて、それぞれ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−２′−グリシニル−４−メチルバレロヒドラジド及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３６９】
実施例３９
２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
実施例３８に記述した方法と同様な方法において、但し２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル吉草酸に代えて、２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（tert−ブトキシカルボニル）ブチル〕−４−メチル吉草酸を使用し、２（Ｒ）−〔１（ＲＳ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを灰白色固体の形態で得た。
ＭＳ：３２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７０】
実施例４０
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
５mlのメタノール中の０．１３３ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを、０．０１４ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２．５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルの溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル及びヘキサンにて破砕し、０．０４９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３７１】
ＭＳ：４１７（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．３３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３７２】
出発物質として使用する（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０３７３】
（ｉ）１０mlのトルエン中の０．３８６ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４（ｉ）部に記述されるように調製）の溶液を、０．１８５ｇのサルコシンエチルエステルハイドロクロライド及び０．４２mlのトリエチルアミンにより処理し、還流温度にて一夜加熱した。該混合物を室温まで冷却し、蒸発させ、次いで２M塩化水素水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて０．３８４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４５８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７４】
（ii）実施例１、（vii）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドに代えて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５０１（Ｍ＋Ｈ）+
【０３７５】
実施例４１
（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド
５mlのメタノール中の０．２０９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを、０．０２０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２．５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルの溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテル／ヘキサン（２：１）にて破砕し、０．０４８ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを黄色固体の形態で得た。
【０３７６】
ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．２６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３７７】
出発物質として使用する（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０３７８】
（ｉ）１０mlのテトラヒドロフラン中の１．０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．５９ｇの炭酸ナトリウムにより処理した。該混合物を０℃に冷却し、０．２５２mlのチオホスゲンを添加した。該混合物を室温まで昇温させ、次いで一夜攪拌した。蒸発により残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機相を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて１．０２ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）チオンを油状物の形態で得た。
【０３７９】
（ii）実施例４０、（ｉ）−（ii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンに代えて、（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）チオンを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（３−メチル−５−オキソ−２−チオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドを黄色固体の形態で得た。
ＭＳ：５１７（Ｍ＋Ｈ）+
【０３８０】
実施例４２
Ｎ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
１０mlのメタノール中の０．２１１ｇの（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０２０ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で６時間水素添加した。濾過及び濾液の蒸発により残渣を得、これをジエチルエーテルを用いて破砕して、０．００９ｇのＮ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３８１】
ＭＳ：６１４（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１２．８８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３８２】
出発物質として使用する（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０３８３】
（ｉ）１０mlのジメチルホルムアミド中の０．７３７ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４、（ｉ）に記述したように調製）の溶液を、０．０８４ｇの水素化ナトリウム（鉱油中の６０％懸濁物）により窒素雰囲気下で処理し、次いで０．５時間で５０℃まで加熱した。該混合物を０℃に冷却し、０．５２８mlのベンジルイソシアネートにより滴下処理した。該混合物を再度室温まで温め、その後８０℃で０．５時間加熱した。残渣をイソプロピルアルコールに溶解し、０℃に冷却し、数滴の酢酸により処理した。該混合物を０．５時間攪拌し、次いで冷却し、濾過して形成された白色粉末を集めた。固体を冷却イソプロピルアルコール、次いでヘキサンにより洗浄し、０．７０３ｇの（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６５３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３８４】
（ii）実施例３４、（iv）−（ｖ）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−（ブトキシ）カルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドに代えて（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを使用し、（Ｅ）−Ｎ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：７０２（Ｍ＋Ｈ）+
【０３８５】
実施例４３
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）バレラミド
２０mlのメタノール中の０．２２９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）バレラミドの溶液を、０．０２ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で５時間水素添加した。濾過及び濾液の蒸発により残渣を得、これをジエチルエーテルを用いて破砕して、０．１３５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３８６】
ＭＳ：４２０（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．７９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３８７】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０３８８】
（ｉ）１０mlのトルエン中の０．７７２ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４、（ｉ）に記述したように調製）の溶液を、０．１１６mlのメチルヒドラジンにより処理し、８０℃にて５時間加熱した。該混合物を酢酸エチルにより希釈し、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液により順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。蒸発により０．７４４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−〔（１−メチルヒドラジニル）カルバモイル〕バレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：４３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０３８９】
（ii）実施例１、（vi）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′グリシニル−４−メチルバレラミド及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンに代えて、それぞれ（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−２′−〔（１−メチルヒドラジニル）カルバモイル〕バレロヒドラジド及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（１−メチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５０８（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９０】
実施例４４
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミド
２０mlのメタノール中の０．５４４ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミドの溶液を、０．０５ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で５時間水素添加した。濾過及び濾液の蒸発、及びジエチルエーテルを用いた破砕により、０．１０５ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３９１】
ＭＳ：４３４（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．５７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３９２】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミドは、以下のように調製された。
【０３９３】
（ｉ）５０mlのメタノール中の０．８３０ｇのＮ−（３，５−ジベンジル−ヘキサヒドロ−２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド及び数滴の酢酸の溶液を、０．０８ｇの水酸化パラジウム（II）の存在下で８時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させて０．５８８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４７５（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９４】
（ii）実施例３４、（iv）−（ｖ）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−（ブトキシ）カルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドに代えて、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミドを使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５２４（Ｍ＋Ｈ）+
【０３９５】
実施例４５
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（１−イソブチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）−４−メチルバレラミド
実施例４３に記述した方法と同様な方法において、但しメチルヒドラジンに代えてイソブチルヒドラジンビス（トルエンスルホン酸）を使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（１−イソブチル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３９６】
ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．６５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＳＹＭＭＥＴＲＹ１３。
【０３９７】
実施例４６
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（３，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）バレラミド
実施例４３に記述した方法と同様な方法において、但しメチルヒドラジンに代えてフェニルヒドラジンを使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（３，５−ジオキソ−１−フェニル−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０３９８】
ＭＳ：４８２（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．８８分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０３９９】
実施例４７
Ｎ−（１−ベンジル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例４３に記述した方法と同様な方法において、但しメチルヒドラジンに代えてベンジルヒドラジンを使用し、Ｎ−（１−ベンジル−３，５−ジオキソ−１，２，４−トリアゾリジン−４−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４００】
ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．８７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４０１】
実施例４８
２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチルバレラミド
５mlのメタノール中の０．１０７ｇの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）ブチル〕−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０１ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で２時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させ、及び残渣をジエチルエーテルを用いて破砕して、０．０２６ｇの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４０２】
ＭＳ：４４０（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．９７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４０３】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）ブチル〕−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４０４】
（ｉ）７mlの氷酢酸中の０．５００ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）バレラミド（実施例４４、（ｉ）部に記述されるように調製）の溶液を、０．０５ｇの酸化白金（IV）の存在下で１．５時間水素添加した。濾過及び蒸発は残渣を与え、これを溶出に酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．１２９ｇの２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）ブチル〕−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４８１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４０５】
（ii）実施例３４、（iv）−（ｖ）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−（ブトキシ）カルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドに代えて、２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）ブチル〕−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチルバレラミドを使用し、２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）ブチル〕−Ｎ−（２，４，６−トリオキソ−１，３，５−トリアジン−１−イル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４０６】
実施例４９
Ｎ−（３−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
２０mlのメタノール中の１．１ｇのＮ−（３−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．１００ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で３時間水素添加した。該混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をジエチルエーテルを用いて破砕して、０．４４４ｇのＮ−（３−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４０７】
ＭＳ：４９５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．７２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４０８】
出発物質として使用するＮ−（３−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４０９】
（ｉ）１０mlのトルエン中の０．７７２ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４、（ｉ）に記述したように調製）の溶液を、０．３８７ｇのＮ−ベンジルグリシンエチルエステル及び０．２７８mlのトリエチルアミンにより処理し、還流温度にて一夜加熱した。該混合物を冷却し、次いで酢酸エチルにより希釈し、５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液により順次洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。蒸発により、０．９１８ｇのＮ−（３−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：５３４（Ｍ＋Ｈ）+
【０４１０】
（ii）実施例３４、（iv）−（ｖ）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−（ブトキシ）カルボニル）−４−フェニルブト−３−エニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２−オキソ−１−イミダゾリニル）−４−メチルバレラミドに代えてＮ−（３−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを使用し、Ｎ−（３−ベンジル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを清澄油状物の形態で得た。
ＭＳ：５８３（Ｍ＋Ｈ）+
【０４１１】
実施例５０
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−３−〔（２−ピリジル）メチル〕−１−イミダゾリジニル〕バレラミド
実施例４９に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−ベンジルグリシンエチルエステルに代えてＮ−２−ピリジルメチルグリシンエチルエステルを使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−３−〔（２−ピリジル）メチル〕−１−イミダゾリジニル〕バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４１２】
ＭＳ：４９６（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．８２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３０８Ａ。
【０４１３】
実施例５１
２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル 〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
５mlのメタノール中の０．２２ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを、０．０２２ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理した。該混合物を室温にて２．５時間攪拌し、蒸発させた。残渣を酢酸エチルの溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機分画を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させた。残渣をジエチルエーテルにて破砕し、０．１４ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４１４】
ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．９４分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４１５】
出発物質として使用する２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４１６】
（ｉ）１４．６４ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）−２−フタルイミド−エチル〕−４−メチル吉草酸シクロヘキシルアミン塩を、４０mlの１N硫酸及び１５０mlの酢酸エチルの間で分配させた。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液にて３回洗浄し、次いで無水硫酸マグネシウムにて乾燥させた。蒸発は油状物を与え、これを１２０mlのエタノールに溶解し、７．３mlのヒドラジン水和物にて処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、形成された白色沈殿を濾過により除去した。濾液を蒸発させ、生じた残渣を１５０mlのジクロロメタン及び１５mlの酢酸に溶解した。該混合物を室温にて１時間攪拌し、次いで濾過し、蒸発させて１３．６２ｇの２（Ｒ）−アミノエチル−〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）〕−４−メチル吉草酸酢酸塩を黄色油状物として得た。
【０４１７】
（ii）１２０mlのジクロロメタン中の１２．６ｇの２（Ｒ）−アミノエチル−〔１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）〕−４−メチル吉草酸酢酸塩の溶液を、窒素雰囲気下で−１０℃に冷却し、１６mlのトリエチルアミン及び２０mlのジクロロメタン中に溶解した５．５mlのベンジルクロライドにより処理した。−１０℃にて０．５時間攪拌後、室温まで昇温させ、蒸発させた。残渣をエーテルに溶解し、濾過し、次いで２M塩化水素水溶液、水、及び３ｘ５０ml部の２％炭酸水素ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。エーテル層をヘキサンにより希釈し、再度３ｘ５０ml部の２％炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄した。合わせた炭酸水素ナトリウム水溶液抽出物を濃塩酸水溶液にて酸性化し、次いでエーテルにて洗浄した。エーテル層を水（２ｘ）及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させた。蒸発は、残渣を与え、これを溶出にエーテル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、１．９７ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル吉草酸を清澄油状物の形態で得た。
ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+
【０４１８】
（iii）３mlの乾燥ジメチルホルムアミド中の１．９ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル吉草酸の溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、２．６１ｇのベンジルカルバゼート及び１．２０ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理した。該混合物を、室温まで昇温させ、次いで一夜攪拌した。該混合物を酢酸エチルにより希釈し、水、２M塩化水素水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液により順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて２．６８ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−２′−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルバレロヒドラジドを、白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４１９】
（iv）１０mlのエタノール中の０．８１ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−２′−ベンジルオキシカルボニル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、０．０８０ｇの１０％の炭素上パラジウムの存在下で４時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、０．５９ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２０】
（ｖ）５mlのピリジン中の０．５５ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジド溶液を、０．２２mlのメチル−（Ｓ）−（−）−２−イソシアナト−３−メチルブチレートにより処理し、室温にて２時間攪拌した。更に０．０４４mlの該イソシアネートを添加し、攪拌を一夜継続した。該混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、２M塩化水素水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて０．８５ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル−２′−〔２（Ｓ）−（メチル−３−メチルブチレート）カルバモイル〕バレロヒドラジドを白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：５３５（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２１】
（vi）２０mlのトルエン中の０．７８ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル−２′−〔２（Ｓ）−（メチル−３−メチルブチレート）カルバモイル〕バレロヒドラジド溶液を、０．２mlのトリエチルアミンにより処理し、還流下で一夜加熱した。該混合物を酢酸エチルにより希釈し、２M塩化水素水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて残渣を与え、これを溶出に酢酸エチル／ヘキサン（２：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６１ｇの２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを清澄油状物の形態で得た。
ＭＳ：５０３（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２２】
（vii）実施例１、（vii）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミドに代えて、２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド使用し、２（Ｒ）−〔２−ベンズアミド−１（Ｒ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４６２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２３】
実施例５２
Ｎ−〔３−ベンジル−４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）− ４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
１０mlのメタノール中の０．０７７ｇのＮ−〔３−ベンジル−４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０１０ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、蒸発及び引き続いて、ジエチルエーテルを用いて破砕して、０．０２０ｇのＮ−〔３−ベンジル−４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４２４】
ＭＳ：５２５（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．１２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４２５】
出発物質として使用する（Ｅ）−Ｎ−〔３−ベンジル−４（Ｓ）−（ヒドロキシメチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドは、実施例４９、（ｉ）−（iii）部に記述した方法と同様な方法において、但しＮ−ベンジルグリシンエチルエステルに代えて、Ｎ−ベンジル−（Ｌ）−セリンメチルエステルを使用して調製された。
ＭＳ：６１３（Ｍ＋Ｈ）+
【０４２６】
実施例５３
Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル〕−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
５mlのメタノール中の０．０７６ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０２５ｇの５％炭素上パラジウムの存在下で６時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、該混合物を蒸発させた。残渣を５mlメタノールに溶解し、０．０２０ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、次いで残渣をヘキサン、続いてジエチルエーテルを用いて破砕して、０．０２２ｇのＮ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４２７】
ＭＳ：５０９（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１１．６５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４２８】
出発物質として使用する（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のようにして調製された。
【０４２９】
（ｉ）５mlのピリジン中の１．０９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジドペンタフルオロフェノール塩溶液を、窒素雰囲気下で０．２５mlのベンジルイソシアネートにより処理した。該混合物を室温にて２時間攪拌し、次いで蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解し、２M塩化水素水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて黄色油状物を得た。これを酢酸エチルに溶解し、０．５％水酸化ナトリウム水溶液にて２回、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより再度乾燥させ、蒸発させて０．９４６ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（ベンジル）カルバモイル−４−メチルバレロヒドラジドを淡黄色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：９８７（２M＋Ｈ）+
【０４３０】
（ii）１０mlのジクロロメタン中の０．９４ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−（ベンジル）カルバモイル−４−メチルバレロヒドラジドの溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、０．４mlのピリジン及び０．１７４mlのオキサリルクロライドにより処理した。該混合物を０℃にて２時間攪拌し、次いで一夜で室温まで昇温させた。該混合物を、２M塩化水素水溶液、水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させた。固体残渣を酢酸エチルから再結晶させ、０．６９ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４９２（Ｍ＋Ｈ−ｔＢｕ）+
【０４３１】
（iii）実施例１、（vi）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′グリシニル−４−メチルバレラミド及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンに代えて、それぞれ（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用し、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５９７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３２】
実施例５４
（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシド
１０mlのメタノール中の０．０８２ｇの（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドの溶液を、０．００８ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理し、室温にて２時間攪拌した。溶媒の蒸発は残渣を与え、これを溶出にメタノール／ジクロロメタン（１：９）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。精製物質をジエチルエーテルにより破砕し、０．０１３ｇの（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドを白色固体の形態で得た。
【０４３３】
ＭＳ：４３９（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１０．８９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４３４】
出発物質として使用した（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドは、以下のように調製された。
【０４３５】
（ｉ）１０mlのジクロロメタン中の１．０８ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレロヒドラジド溶液を、窒素雰囲気下で０℃に冷却し、０．８mlのピリジン及び５mlのジクロロメタン中の１．５ｇのＮ−（クロロスルホニル）−グリシンメチルエステルにより処理した。該混合物を室温まで昇温させ、３時間攪拌した。次いで該混合物を酢酸エチルにより希釈し、２M塩酸水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させ、残渣を溶出にヘキサン／酢酸エチル（３：２）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．８３１ｇのメチル（Ｅ）−２−〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕ヒドラジノ〕スルホンアミド〕アセテートを固体の形態で得た。
ＭＳ：５１２（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３６】
（ii）１０mlのテトラヒドロフラン及び５mlのメタノール中の、０．４３１ｇのメチル（Ｅ）−２−〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕ヒドラジノ〕スルホンアミド〕アセテートの溶液を、０．０４０ｇの水酸化リチウム一水和物により処理し、該混合物を一夜攪拌し続けた。更に０．０２０ｇの水酸化リチウム一水和物を添加し、攪拌を４時間継続した。次いで該混合物を水にて希釈し、２M塩化水素を用いて酸性化し、酢酸エチルにて抽出した。酢酸エチル分画を、無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて０．４６２ｇのメチル（Ｅ）−２−〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕ヒドラジノ〕スルホンアミド〕酢酸を油状物として得た。
ＭＳ：４９８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３７】
（iii）１０mlのジメチルホルムアミド中の０．４６２ｇのメチル（Ｅ）−２−〔〔２−〔２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレリル〕ヒドラジノ〕スルホンアミド〕酢酸溶液を、０．１７７ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理し、室温にて２．５時間攪拌した。該混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチルの溶解し、次いで１M塩化水素水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。酢酸エチル層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、蒸発させて残渣を与え、これを溶出に酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．２０５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）バレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドを、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４８０（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３８】
（iv）実施例１、（vi）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′−グリシニル−４−メチルバレロヒドラジドに代えて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）バレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドを使用し、（Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５２３（Ｍ＋Ｈ）+
【０４３９】
実施例５５
Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）− ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシド
１０mlのメタノール中の０．０４９ｇのＮ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドの溶液を、０．００５ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で２．５時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて残渣を与え、これをジエチルエーテルを用いて破砕して、０．０３３ｇのＮ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドを白色固体の形態で得た。
【０４４０】
ＭＳ：４４１（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．７２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４４１】
出発物質として使用したＮ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドは、以下のように調製された。
【０４４２】
実施例１、（vi）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′グリシニル−４−メチルバレロヒドラジド及びＯ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンに代えて、それぞれＥ−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）バレラミドＳ，Ｓ−ジオキシド（実施例５４、（iii）部に記述されるようにして調製）及びＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用し、Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−１，２，５−チアジアゾール−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４４３】
実施例５６
（Ｅ）−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド
２mlのメタノール中の０．０４５ｇの（Ｅ）−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド溶液を、０．０１０ｇのｐ−トルエンスルホン酸一水和物により処理し、室温にて２時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルにより希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発させて残渣を与え、これをジエチルエーテルを用いて破砕して、０．０３２ｇの（Ｅ）−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４４４】
ＭＳ：５０７（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：１２．３５分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＳＩＬ Ｃ１９ＢＤＳ。
【０４４５】
出発物質として使用した（Ｅ）−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４４６】
実施例１、（vi）−（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２′グリシニル−４−メチルバレロヒドラジドに代えて、（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド（実施例５３、（ii）部に記述されるようにして調製）を使用し、（Ｅ）−Ｎ−（３−ベンジル−２，４，５−トリオキソ−１−イミダゾリジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５９１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４４７】
実施例５７
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
１０mlのメタノール中の０．０６１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．００５ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、０．０４８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４４８】
ＭＳ：４７６（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．６３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４４９】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４５０】
（ｉ）４０mlのトルエン中の１．５ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４、（ｉ）に記述したように調製）の溶液を、１．１ｇのＮ−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕−グリシンメチルエステル及び１．１ｇのトリエチルアミンにより処理し、還流しつつ一夜加熱した。該混合物を冷却し、酢酸エチルにより希釈し、次いで５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、及び飽和塩化ナトリウム水溶液により順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、蒸発により残渣を与え、これを溶出に酢酸エチル／ヘキサン（３：１）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、０．４７５ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６０９（Ｍ＋Ｎａ）+
【０４５１】
（ii）２mlのジクロロメタン中の０．１５０ｇの（Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔２−〔〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル〕アミノ〕エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、２mlの無水トリフルオロ酢酸により処理し、窒素雰囲気下、室温にて２時間攪拌した。溶媒を蒸発により除去し、残渣をトルエン中に取った。トルエンを蒸発により除去し、この操作を反復して、０．１４０ｇの（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４５２】
（iii）１０mlのメタノール中の０．１４０ｇの（Ｅ）−Ｎ−（２−アミノエチル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、水中のホルムアミドの３０%w/v溶液、０．０７５mlにより処理し、次いで０．０１０ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で一夜水素添加した。更に水中のホルムアミドの３０%w/v溶液、０．５mlを混合物に添加し、更なる０．０１０ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下での水素添加を２４時間継続した。触媒を濾過により除去し、溶媒を蒸発させ、０．１５１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４３１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４５３】
（iv）０．２５mlのジメチルホルムアミド中の０．１５１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド及び０．１５７ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミンの溶液を、０．０５４ｍｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理し、室温にて４時間攪拌した。該混合物を酢酸エチルにより希釈し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液により洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥させ、溶出にメタノール／ジクロロメタン（５：９５）を使用するシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．０６１ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔３−〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：５６６（Ｍ＋Ｈ）+
【０４５４】
実施例５８
１−（８−アセチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．１０６ｇの１−（８−アセチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジドから、０．０３５ｇの１−（８−アセチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０４５５】
ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．０７分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４５６】
出発物質として使用した１−（８−アセチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、実施例２４、（ｉ）及び（ii）部に記述した方法と同様な方法において、（ii）部及び実施例１、（vii）及び（viii）部におけるＮ−（ベンジルオキシカルボニル）グリシンに代えて酢酸を使用して調製された。
ＭＳ：６００（Ｍ＋Ｈ）+
【０４５７】
実施例５９
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−バレラミド
実施例７に記述した方法と同様な方法において、０．１３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）−バレラミドから、０．０８６ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕−バレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４５８】
ＭＳ：４８８（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．５３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４５９】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）−バレラミドは、以下のようにして調製された。
【０４６０】
（ｉ）４mlのメタノール中の０．４０３ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕バレラミド、０．１４５mlの３８％ホルムアルデヒド水溶液、及び０．０９３ｇの１０％炭素上パラジウムの混合物を、水素雰囲気下で２日間振とうした。触媒を濾別し、メタノールを蒸発させた。残渣をトルエン再蒸発させ、得られた固体をジエチルエーテルにより破砕した。０．３４８ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル〕バレラミドを、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５２９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６１】
（ii）実施例１、（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、但し、Ｏ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２（ＲＳ）−イル）ヒドロキシルアミンに代えてＯ−ベンジルヒドロキシルアミンを使用し、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（８−メチル−２，４−ジオキソ−１，３，８−トリアザスピロ〔４，５〕デカン−３−イル）−バレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５７８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６２】
実施例６０
２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．０９７ｇの２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドから、０．０６７ｇの２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０４６３】
ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：９．０６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４６４】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４６５】
（ｉ）実施例７、（ｉ）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル吉草酸（Broadhurst et al.,ヨーロッパ特許公開EP 497192 A2 920805. CAN 118:169601の方法に従って調製）から出発し、２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６６】
（ii）実施例７（ii）部ならびに実施例１（vii）及び（viii）に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びエチルイソシアナトアセテートから出発し、２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４６７】
実施例６１
２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．０４ｇの２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドから、０．０２１ｇの２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミドを灰白色固体の形態で得た。
【０４６８】
ＭＳ：４５３（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．４９分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４６９】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４７０】
（ｉ）実施例７、（ｉ）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチル吉草酸（Broadhurst et al., ヨーロッパ特許公開EP 497192 A2 920805. CAN 118:169601の方法に従って調製）から出発し、２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：４１１（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７１】
（ii）実施例７（ii）部ならびに実施例１（vii）及び（viii）に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）エチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びエチルイソシアナトアセテートから出発し、２（Ｒ）−〔２−（２−ビフェニリル）−１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕エチル〕−Ｎ−〔２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを、白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５３７（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７２】
実施例６２
２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（ＲＳ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド
実施例３に記述した方法と同様な方法において、０．７２９ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（ＲＳ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドから、０．２８２ｇの２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔４（ＲＳ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４７３】
ＭＳ：４４９（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．７８分及び７．８２分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＰＥＰ３００Ａ。
【０４７４】
出発物質として使用した２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−〔（テトラヒドロ−２（ＲＳ）−ピラニルオキシ）カルバモイル〕−４−フェニル〕−Ｎ−〔４（ＲＳ）−（１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミドは、実施例７（ii）部及び実施例１（vii）及び（viii）部に記述した方法と同様な方法において、２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレロヒドラジド及びメチル（ＲＳ）−２−イソシアナト−３（Ｒ）−tert−ブトキシブチレートから調製された。
ＭＳ：５３３（Ｍ＋Ｈ）+
【０４７５】
実施例６３
Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
１０mlのメタノール中の、０．１６０ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０２ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で３時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒の蒸発により、０．１２０ｇのＮ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４７６】
ＭＳ：４６０（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：７．９３分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＳＩＬＣ１９ＢＤＳ。
【０４７７】
出発物質として使用した、（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４７８】
（ｉ）１５mlのトルエン中の０．７３３ｇの（Ｅ）−２（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−１（Ｒ）−イソブチル−５−フェニルペント−４−エニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オン（実施例３４、（ｉ）部記述したように調製）及び０．４６７ｇの１−（１，１−ジメチルエチル）−３−メチルエステル１，３−ピペラジンジカルボン酸の溶液を、０．５３mlのトリエチルアミンにて処理し、次いで還流温度にて一夜加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで５％クエン酸水溶液、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水にて順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥させ、溶出に酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用するシリカゲル上のフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、０．６１８ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−７−（tert−ブトキシカルボニル）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｎａ）+
【０４７９】
（ii）５mlのジクロロメタン中の０．６１８ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−７−（tert−ブトキシカルボニル）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（tert−ブトキシカルボニル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド溶液を、５mlのトリフルオロ酢酸にて処理し、窒素雰囲気下で１時間攪拌した。蒸発は、０．７７６ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色泡状物の形態で得た。
ＭＳ：４４３（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８０】
（iii）０．２５mlのジメチルホルムアミド中の０．４１５ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド溶液を、０．４６１ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン及び０．１７３ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理し、室温にて４時間攪拌した。蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥及び蒸発は残渣を与え、これをジエチルエーテルにて破砕して、０．１６０ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５４８（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８１】
実施例６４
Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）− 〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミド
１０mlのメタノール中の、０．１６０ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドの溶液を、０．０２ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で４時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、溶媒の蒸発により、０．１１５ｇのＮ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
【０４８２】
ＭＳ：４７４（Ｍ＋Ｈ）+
ＨＰＬＣ：溶媒Ａ中、１５分間にて５％の溶媒Ｂから９５％の溶媒Ｂまで増加する勾配溶出；流速１ml／分。保持時間：８．０６分。溶媒Ａ：Ｈ2Ｏ／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：ＣＨ3ＣＮ／０．０８５％ＴＦＡ。カラムタイプ：ＨＹＰＥＲＳＩＬＣ１９ＢＤＳ。
【０４８３】
出発物質として使用した、（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチルバレラミドは、以下のように調製された。
【０４８４】
（ｉ）１０mlのメタノール中の０．３６１ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド（実施例６３に記述したように調製）の溶液を、１mlの４０％ホルムアルデヒド水溶液にて処理し、次いで０．０３ｇの１０％炭素上パラジウムの存在下で１時間水素添加した。触媒を濾過により除去し、蒸発により、０．３９５ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを清澄油状物の形態で得た。
ＭＳ：４５９（Ｍ＋Ｈ）+
【０４８５】
（ii）０．２５mlのジメチルホルムアミド中の０．３９５ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（カルボキシ）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド溶液を、０．４００ｇのＯ−ベンジルヒドロキシルアミン及び０．１５０ｇの１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロライドにより処理し、室温にて一夜攪拌した。蒸発は残渣を与え、これを酢酸エチルに溶解し、５％炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム水溶液にて洗浄した。無水硫酸マグネシウムにより乾燥及び蒸発は残渣を与え、これをジエチルエーテルにて破砕して、０．１６５ｇの（Ｅ）−Ｎ−（１，２，３，５，６，７，８，８ａ（ＲＳ）−オクタヒドロ−７−メチル−１，３−ジオキソイミダゾ〔１，５−ａ〕ピラジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ベンジルオキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドを白色固体の形態で得た。
ＭＳ：５６４（Ｍ＋Ｈ）+

Claims (19)

  1. 一般式（Ｉａ）：
    Figure 0003913983
    （式中、
    Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、式（ａ）〜（ｃ）、（ｆ）〜（ｉ）又は（ｍ）：
    Figure 0003913983
    の環であり、
    Ｒ1は、低級アルキル、低級アルケニル、低級シクロアルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル、アリール又はアリール−低級アルキルを表し、
    Ｒ2は、低級アルキル、低級シクロアルキル−低級アルキル又は式Ｖ−アリールを表し、
    Ｒ3及びＲ4は、それぞれ独立して、水素又は低級アルキルを表すか、Ｒ3とＲ4が、それらが結合する炭素原子を介して一緒になって、１個のＣＨ2基が場合によってはＮ原子によって置換されている飽和非置換３〜８員炭素環を形成し、
    Ｒ5及びＲ6は、それぞれ独立して、水素、低級アルキル、アリール、アリール−低級アルキル又はヘテロシクリル−低級アルキル（ここでヘテロシクリルはピリジルである）であり、
    Ｖは、式−（ＣＨ2）r−Ｕ−（ＣＨ2）s−（式中、ｒ及びｓは、それぞれ独立して、０、１、２又は３を意味し、Ｕは、存在しないか、−ＣＨ＝ＣＨ−又は−ＣＯＮＨ−を表す）の基を表す）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩。
  2. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、式（ａ）、（ｂ）又は（ｍ）の環である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｗ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環が、式（ａ）又は（ｍ）の環である、請求項１〜２のいずれか１項記載の化合物。
  4. Ｒ1が低級アルキルを表す、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
  5. Ｒ1がイソプロピルを表す、請求項４記載の化合物。
  6. Ｒ2が低級シクロアルキル−低級アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  7. Ｒ2が３−シクロヘキシルプロピルを表す、請求項６記載の化合物。
  8. Ｒ2が式−（ＣＨ2）3−アリール又は−ＣＨ2−ＣＨ＝ＣＨ−アリールの基を表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  9. アリールが非置換フェニルを表す、請求項８記載の化合物。
  10. Ｒ2がフェニルベンジルを表す、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  11. （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（ヘキサヒドロ−２，６−ジオキソ−１−ピリミジニル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミド、
    ２（Ｒ）−〔４−シクロヘキシル−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）ブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド、
    （Ｅ）−Ｎ−（テトラヒドロ−３−オキソ−２Ｈ−１，２，４−チアジアジン−２−イル）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−４−メチルバレラミドＳ，Ｓ−ジオキシド、
    ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，６−ジオキソ−１−ピペラジニル）バレラミド、
    ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−Ｎ−（４（Ｓ）−イソプロピル−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド、
    ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニルバレラミド、
    （Ｅ）−２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニル−３−ブテニル〕−Ｎ−〔４（Ｓ）−（１（Ｓ）−メチルプロピル）−２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル〕−４−メチルバレラミド、
    ２（Ｒ）−〔１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）−４−フェニルブチル〕−４−メチル−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）バレラミド、及び
    ２（Ｒ）−〔２−（４−ビフェニリル）−１（Ｓ）−（ヒドロキシカルバモイル）エチル〕−Ｎ−（２，５−ジオキソ−１−イミダゾリジニル）−４−メチルバレラミド
    から選択される、請求項１記載の化合物。
  12. 一般式（II）：
    Figure 0003913983
    （式中、Ｒ1及びＲ2並びにＷ、Ｘ、Ｙ及びＺを含む環は、請求項１で定義した意味を有し、Ｒ10は、保護基を表す）
    の化合物から、Ｒ10によって示される保護基を開裂させ、
    望むならば、得られた式（Ｉａ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転換することを含む、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の製造方法。
  13. 一般式（XLIV）：
    Figure 0003913983
    （式中、Ｒ1及びＲ2並びにＸ、Ｙ及びＺを含む環は、請求項１で定義した意味を有し、Ｒ10及びＰは、それぞれ保護基を表す）
    の化合物から、Ｒ10及びＰによって示される保護基を開裂させ、
    望むならば、得られた式（Ｉａ）の化合物を薬学的に許容しうる塩に転換することを含む、ＷがＮＲ5を表し、Ｒ5がＨを表す請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の製造方法。
  14. 請求項１２の式（II）の化合物。
  15. 請求項１３の式（XLIV）の化合物。
  16. 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療的に不活性なキャリヤ物質を含む疾病治療のための薬剤。
  17. 請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び治療的に不活性なキャリヤ物質を含む、炎症性及び自己免疫性疾患、変形性関節症、呼吸疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱病、出血ならびに敗血症の治療のための薬剤。
  18. 疾病の治療用の、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物を含む薬剤の製造のための、請求項１〜１１のいずれか１項記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用。
  19. 炎症性及び自己免疫性疾患、変形性関節症、呼吸疾患、腫瘍、悪液質、心臓血管疾患、熱病、出血ならびに敗血症の治療用の薬剤の製造のための、請求項１８記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用。
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