PL201626B1 - Sposób otrzymywania kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1- -butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego i związki pośrednie - Google Patents

Abstract

) Sposób wytwarzania kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego polega na reakcji pochodnej kwasu 3-etoksy-fenylooctowego o wzorze 2, w którym R1 oznacza zabezpieczającą grupę alkilową C1-C3 z diastereoizomerycznie czystą (S,S')-aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R stanowi chiralną grupę zabezpieczającą o konfiguracji S, następnie usunięciu z otrzymanego amidu o wzorze 4, w którym R i R1 mają znaczenie jak we wzorach 2 i 3, grup zabezpieczających i ewentualnej krystalizacji otrzymanego kwasu o wzorze 4, w którym R i R1 stanowią wodór, w celu uzyskania odpowiedniej odmiany krystalicznej repaglinidu. Wynalazek obejmuje ponadto nowe związki pośrednie o wzorze 4, w którym R stanowi chiralną grupę zabezpieczającą o konfiguracji S, a R1 stanowi wodór lub grupę etylową.

Description

C07D 295/135 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 31.12.2003

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej

Sposób otrzymywania kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego i związki pośrednie

	(73) Uprawniony z patentu: Instytut Farmaceutyczny,Warszawa,PL
	(72) Twórca(y) wynalazku: Jacek Cybulski,Warszawa,PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono:	Roman Balicki,Warszawa,PL Osman Achmatowicz,Warszawa,PL
11.07.2005 BUP 14/05	Barbara Szechner,Warszawa,PL Wiesław Szelejewski,Warszawa,PL Krzysztof Krajewski,Warszawa,PL Marcin Cybulski,Warszawa,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono:	Maria Mazgajska,Warszawa,PL Jerzy Krzywda,Warszawa,PL
30.04.2009 WUP 04/09	Grzegorz Maciejewski,Warszawa,PL Stanisław Magiełka,Starogard Gdański,PL Kamil Eksanow,Warszawa,PL (74) Pełnomocnik: Ewa Krzywdzińska, Instytut Farmaceutyczny

⁽⁵⁷⁾ Sposób wytwarzania kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego polega na reakcji pochodnej kwasu 3-etoksy-fenylooctowego o wzorze 2, w którym R1 oznacza zabezpieczającą grupę alkilową C1-C3 z diastereoizomerycznie czystą (S,S')-aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R stanowi chiralną grupę zabezpieczającą o konfiguracji S, następnie usunięciu z otrzymanego amidu o wzorze 4, w którym R i R1 mają znaczenie jak we wzorach 2 i 3, grup zabezpieczających i ewentualnej krystalizacji otrzymanego kwasu o wzorze 4, w którym R i R1 stanowią wodór, w celu uzyskania odpowiedniej odmiany krystalicznej repaglinidu. Wynalazek obejmuje ponadto nowe związki pośrednie o wzorze 4, w którym R stanowi chiralną grupę zabezpieczającą o konfiguracji S, a R1 stanowi wodór lub grupę etylową.

PL 201 626 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego. Wynalazek dotyczy także nowych związków pośrednich otrzymywanych tym sposobem.

Kwas 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowy stanowi aktywny farmakologicznie enancjomer leku o działaniu obniżającym poziom cukru we krwi o nazwie międzynarodowej repaglinid.

W polskim opisie patentowym nr 170210 i publikacji J.Med.Chem. 1998, 41, 5219-5246 ujawniono metodę wytwarzania optycznie czynnego kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego w reakcji kondensacji (1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butyloaminy z odpowiednim kwasem fenylooctowym, którego grupa karboksylowa w pozycji 4 pierścienia aromatycznego zabezpieczona jest w postaci estru etylowego lub z jego ewentualnie wytworzonymi w mieszaninie reakcyjnej reaktywnymi pochodnymi, takimi jak tioestry, halogenki, bezwodniki albo imidazolidy. W końcowym etapie reakcji grupę zabezpieczającą usuwa się hydrolitycznie.

Postępowanie zgodne z opisem patentowym 170210 prowadzi do otrzymania związku tytułowego o czystości enancjomerycznej około 90%, wymagającej jego dalszego oczyszczania i przeprowadzenia w enancjomer o wyższej czystości optycznej przez frakcjonowaną krystalizację. W zależności od zastosowanego do krystalizacji układu rozpuszczalników otrzymuje się wysoko topniejącą odmianę repaglinidu o temperaturze topnienia 130-131°C (z układu etanol/woda 2:1) lub nisko topniejącą odmianę o temperaturze topnienia 99-101°C (z układu eter naftowy/toluen 5:3).

Poszukiwanie alternatywnych enancjoselektywnych metod otrzymywania repaglinidu doprowadziło obecnie do opracowania metody, w której zastosowanie w reakcji kondensacji z pochodną kwasu fenylooctowego zamiast (S)-aminy pierwszorzędowej, (S,S')-aminy drugorzędowej o wysokiej czystości diastereoizomerycznej i odpowiedni dobór warunków usuwania grup zabezpieczających, umożliwia uzyskanie repaglinidu z wysoką wydajnością bez konieczności dodatkowego oczyszczania i zwię kszania czystoś ci enancjomerycznej.

Sposób według wynalazku wytwarzania kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego (przedstawionego wzorem 1), polega na kondensacji pochodnej kwasu 3-etoksy-fenylooctowego o wzorze 2, w którym R1 oznacza grupę zabezpieczającą alkilową C1-C3, korzystnie grupę etylową, z diastereoizomerycznie czystą (S,S')-aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R oznacza chiralną grupę zabezpieczającą (S)-1-benzyloetylową (wzór 3a), (S)-1-lub (S)-2-naftyloetylową (wzór 3b) bądź (S)-1-fenyloetylową (wzór 3c), a następnie usunięciu z otrzymanego amidu o wzorze 4, w którym podstawniki R i R1 mają wyżej zdefiniowane znaczenie, grup zabezpieczających i ewentualnie krystalizacji, na przykład z układu rozpuszczalników etanol woda dla otrzymania wysoko topniejącej odmiany lub z układu eter naftowy - toluen dla otrzymania nisko topniejącej odmiany repaglinidu. W razie potrzeby można przeprowadzić otrzymany związek w jego sól z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.

„Diastereoizomerycznie czysta” w rozumieniu obecnego wynalazku oznacza (S,S')-aminę o diastereoizomerycznym nadmiarze (de) wynoszącym co najmniej 95%, korzystnie powyżej 98%.

W korzystnym wykonaniu wynalazku reakcji z zabezpieczoną pochodną kwasu 3-etoksy-fenylooctowego poddaje się N-{(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo}-N-1-[(1S')-1-fenyloetylo]aminę.

Wyjściowe (S,S')-aminy o wzorze 3 można otrzymać metodami znanymi w chemii organicznej, na przykład opisanymi w J.Med.Chem. 41, 5219-5246 (1998) i patencie PL 170210.

(S,S')-Aminę można otrzymać na przykład z odpowiedniej optycznie czynnej zasady Schiffa podstawionej chiralnie przy atomie azotu (otrzymanej z odpowiedniego ketonu i (S')-aminy) metodą diastereoselektywnej redukcji wodorem wobec odpowiedniego katalizatora uwodorniania. Jeden ze znanych sposobów obejmuje działanie wodorem pod ciśnieniem 50-200 bar w temperaturze 50°C w obecności niklu Raneya, ewentualnie z dodatkiem katalitycznych ilości tetraizopropoksytytanu. Inny sposób polega na zastosowaniu, jako katalizatora redukcji ketoiminy tlenku platyny i umożliwia uwodornienie przy normalnym ciśnieniach wodoru, zapewniając zbliżone wydajności i wysoką diastereoselektywność reakcji.

Zatem zgodnie z wynalazkiem w reakcji kondensacji z pochodną kwasu 3-etoksy-fenylo-octowego stosuje się N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]-N-(1S')-1-fenyloetylo)aminę otrzymaną przez redukcję (izobutylo)-(2-piperydynofenylo)-N-[(1S')-1-fenyloetylo]-ketoiminy wodorem wobec katalizatora,

PL 201 626 B1 takiego jak tlenek platyny lub nikiel Raneya. (S,S)-aminę w razie potrzeby poddaje się zwiększaniu czystości optycznej.

Czystość optyczną (S,S')-aminy można zwiększyć poprzez utworzenie jej diastereoizomerycznej soli z odpowiednim kwasem w rozpuszczalniku, z którego selektywnie krystalizuje sól, ewentualnie jej dodatkową krystalizację z rozpuszczalnika, rozszczepienie diastereoizomerycznej soli i uwolnienie (S,S')-aminy.

W przypadku N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]-N-(1S')-1-fenyloetylo)aminy odpowiedni do utworzenia diastereoizomerycznej soli jest kwas szczawiowy. Reakcja tworzenia soli zachodzi w acetonie, z którego krystalizuje amina. W razie potrzeby krystalizację z acetonu można powtarzać, aż do uzyskania diastereoizomerycznego nadmiaru powyżej 98%. (S,S')-Aminę uwalnia się z soli, dział ają c na nią wodnym roztworem wodorotlenku, na przykład wodorotlenku sodu. Z reguł y N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]-N-[(1S')-1-fenyloetylo)]amina krystalizująca z acetonu posiada diastereoizomeryczny nadmiar co najmniej 95%, a po dodatkowej krystalizacji de wynosi powyżej 98%.

Wyjściowe pochodne kwasu 3-etoksy-fenylooctowego z zabezpieczoną grupą karboksylową otrzymać można na przykład z kwasu 2-chloro-5-nitrobenzoesowego metodą opisaną w J. Med. Chem. 41, 5219-5246 (1998) lub w Org. Proc. Res & Dev, 2002, 6, 184-186.

Reakcję kondensacji (S,S')-aminy z pochodną kwasu 3-etoksy-fenylooctowego prowadzi się w rozpuszczalniku organicznym wybranym z grupy obejmującej węglowodory aromatyczne, takie jak benzen, toluen, ksyleny; chlorowcowane węglowodory alifatyczne, takie jak czterochlorek węgla, chloroform, 1,2-dichloretan; etery, takie jak eter dietylowy, tetrahydrofuran, dioksan; trzeciorzędowe amidy niższych kwasów karboksylowych, jak dimetyloformamid; acetonitryl lub ich mieszaniny.

Kondensację prowadzi się w obecności typowo stosowanych substancji aktywujących grupę karboksylową i/lub odwadniających, takich jak chlorek tionylu, trichlorek fosforu, chloromrówczanu etylu, chloromrówczanu izobutylu, chloromrówczan trichlorometylu, chlorek cyjanurylu/tetrachlorometan, trifenylofosfina/tetrachlorometan, N,N'-dicykloheksylokarbodiimid, N,N'-diizopropylokarbodiimid, chlorek kwasu p-toluenosulfonowego, 1,1'-karbonylodiimidazol, N,N'-karbonylodiimidotriazol.

Kondensację można też prowadzić w obecności czynników aktywujących grupę aminową, na przykład trichlorku fosforu, ewentualnie w obecności zasad organicznych, takich jak trietyloamina bądź nieorganicznych, takich jak węglan sodu lub potasu.

Reakcję zazwyczaj prowadzi się w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej, w czasie od 2 do 10 godzin, stosując równomolowe ilości reagentów.

W wyniku kondensacji otrzymuje się poś redni amid przedstawiony wzorem ogólnym 4, w którym R1 stanowi alkil C1-C3 lub aryl, a R chiralną grupę zabezpieczającą (S)-1-benzyloetylową (wzór 3a), (S)-1- lub (S)-2-naftyloetylową (wzór 3b) bądź (S)-1-fenyloetylową (wzór 3c), wymagający usunięcia grup zabezpieczających. Jakkolwiek możliwe jest odszczepienie obu grup jednocześnie, to zazwyczaj usuwa się je dwuetapowo, niezależnie hydrolizując grupę estrową R1 i odszczepiając grupę R. Operacje te można przeprowadzić w dowolnej kolejności, to znaczy najpierw przeprowadzić hydrolizę grupy estrowej z wyodrębnieniem lub bez wyodrębniania pośredniego amidu o wzorze 4, w którym R stanowi chiralną grupę zabezpieczającą, a R1 stanowi wodór, a następnie odszczepić grupę zabezpieczającą R; albo odwrotnie - w pierwszej kolejności dokonać odszczepienia grupy R, otrzymując pośredni amid o wzorze 4, w którym R stanowi atom wodoru, a R1 ma znaczenie jak dla wzoru 2, a potem usunąć grupę R1 przez hydrolizę.

Związki pośrednie o wzorze 4, w którym R stanowi chiralną grupę zabezpieczającą (S)-1-benzyloetylową (wzór 3a), (S)-1- lub (S)-2-naftyloetylową (wzór 3b) bądź (S)-1-fenyloetylową (wzór 3c), a R1 stanowi wodór lub grupę etylową, wyodrębniane w sposobie według wynalazku, są związkami nowymi, nieopisanymi dotychczas w literaturze i jako takie również są przedmiotem wynalazku.

Korzystne nowe związki przedstawione wzorem 4 stanowią ester etylowy kwasu N-{[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]}-N-[(1S')-1-fenyloetylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego (wzór 4c; R1 = Et) i kwas N-{[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]}-N-[(1S')-1-fenyloetylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowy (wzór 4C; R1 = H).

Hydrolizę grupy estrowej można przeprowadzić w typowy sposób w warunkach alkalicznych w obecnoś ci zasady, takiej jak np. wodorotlenek sodu lub wodorotlenek potasu, albo w warunkach kwaśnych w obecności kwasu, takiego jak np. kwas siarkowy, kwas solny, kwas trifluorooctowy, w środowisku wodnym lub wodno-organicznym, np. w układzie woda/etanol, woda/metanol, w zakresie temperatur od 0°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

PL 201 626 B1

Usunięcie chiralnej grupy zabezpieczającej R z amidu o wzorze 4 za pomocą znanych reagentów obarczone jest poważnymi trudnościami, wynikającymi z oporności grupy N-benzylowej amidu na katalityczną wodorolizę (Green T.W., Wuts P.G.M., Protective Groups in Organie Chemistry, wyd.3, Wiley-Interscience, 1999). Znane z literatury metody zawodzą ze względu na wpływ przeszkody przestrzennej znajdującej się w pobliżu grupy amidowej i/lub występowanie w cząsteczce innych, bardziej wrażliwych na stosowane odczynniki, grup funkcyjnych.

Grupę R można usuwać na przykład metodą wodorolizy przy użyciu katalizatora uwodorniania, takiego jak układ pallad/węgiel, czerń palladowa, tlenek platyny, w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym, takim jak na przykład alkohol metylowy, alkohol etylowy, alkohol etylowy/woda, lodowaty kwas octowy, kwas mrówkowy, woda/kwas solny, w zakresie temperatur 0-100°C pod ciśnieniem 1-5 atmosfer. Jednakże ten sposób wodorolizy grupy R w przypadku amidów o wzorze 4 według wynalazku wymaga stosowania dużego nadmiaru katalizatora uwodorniania.

Alternatywny sposób odszczepiania grupy R metodą reduktywnego N-debenzylowania polegający na zastosowaniu litu w niskocząsteczkowych aminach, takich jak n-propyloamina i etylenodiamina, jest mało selektywny; redukcji ulega także ugrupowanie aromatyczne aktywowane obecnością grupy estrowej. Ponadto metoda ta wymaga rozcieńczania medium reakcyjnego w celu zwiększenia rozpuszczalności estru oraz wyższych od powszechnie stosowanych temperatur reakcji (do 0-5°C).

Do odszczepienia grupy R można ewentualnie stosować kwas mrówkowy, ale reakcja ta wymaga wysokich temperatur i prowadzi do otrzymania wielu ubocznych polarnych produktów rozkładu.

W korzystnym wykonaniu wynalazku odszczepienia grupy R dokonuje się działając roztworem kwasu chlorowcowodorowego w kwasie karboksylowym R2COOH, gdzie R2 stanowi atom wodoru lub grupę alkilową C1-C3, przy czym reakcję prowadzi się kwasie karboksylowym, jako rozpuszczalniku. Korzystne kwasy chlorowcowodorowe stanowią kwas chlorowodorowy i bromowodorowy, zwłaszcza kwas bromowodorowy. Korzystnie w reakcji stosuje się 48%-owy roztwór kwasu bromowodorowego w kwasie mrówkowym lub nasycony bromowodorem kwas octowy lub mrówkowy. Reakcję prowadzi się w odpowiednim kwasie karboksylowym, będącym dobrym rozpuszczalnikiem zarówno kwasu chlorowcowodorowego jak i substratu reakcji. Może to być kwas R2COOH ten sam lub inny niż stosowany, jako rozpuszczalnik kwasu bromowodorowego. Odpowiednie rozpuszczalniki stanowią kwas propionowy, kwas octowy i kwas mrówkowy.

Zgodnie z korzystnym wykonaniem wynalazku ester etylowy kwasu N-{[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]}-N-[(1S')-1-fenyloetylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego poddaje się najpierw reakcji hydrolizy zasadowej w roztworze wodno-alkoholowym, w temperaturze 20-80°C, w czasie 2-8 godzin, a następnie pośredni kwas N-{[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]}-N-[(1S')-1-fenyloetylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowy wyodrębnia się ze środowiska reakcji i po rozpuszczeniu lub zawieszeniu w kwasie karboksylowym C1-C3 ogrzewa w temperaturze 20-100°C w nasyconym bromowodorem kwasie octowym, w czasie od 1 do 12 godzin, po czym zobojętnia się mieszaninę reakcyjną i w znany sposób wyodrębnia otrzymany produkt ze środowiska reakcji. Kolejność usuwania grup zabezpieczających według wynalazku zapewnia wyższą wydajność sumaryczną repaglinidu, przy znaczącym skróceniu czasu i zmniejszeniu ilości powstających produktów ubocznych. Wydajność można dodatkowo zwiększyć odzyskując z ługów macierzystych powstający ubocznie produkt deetylowania grupy 2-etoksylowej, przeprowadzając go w ester działaniem bromku etylu, a następnie hydrolizując w środowisku zasadowym.

Otrzymany surowy repaglinid w postaci oleju poddaje się krystalizacji z alkanolu C1-C3, korzystnie z metanolu, uzyskując krystaliczny produkt o czystość HPLC 97-98% i skręcalności optycznej [α]=7,7°, czyli odpowiadający wymaganiom US Farmakopea. Oczyszczony wstępnie produkt można następnie poddać rekrystalizacji z układu alkanol - woda, na przykład etanol-woda bądź eter naftowyheksan, w celu uzyskania jednej z odmian krystalicznych repaglinidu znanych z patentu PL 170210.

Rozwiązanie według wynalazku, dzięki wysokiej diastereoselektywności etapu kondensacji (S,S')-aminy z pochodną kwasu fenylooctowego, umożliwia uniknięcie konieczności zwiększania czystości optycznej otrzymywanego repaglinidu. Mimo dodatkowego etapu odszczepiania chiralnej grupy R, unikalne warunki usuwania grup zabezpieczających z pośredniego amidu zapewniają wysoką wydajność i czystość enancjomeryczną repaglinidu.

Sposób według wynalazku ilustrują następujące przykłady wykonania.

P r z y k ł a d 1

N-[(S)-3-Metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]-N-((S7)-1-fenyloetylo)amina.

(wzór 3, R= (S)-1-fenyloetyl)

PL 201 626 B1

Do roztworu surowej (izobutylo)-(2-piperydynofenylo)-N-[(1S')-1-fenyloetylo]-ketoiminy (149,1 g; 0,236 mola), (otrzymanej ze 102 g (0,37 mola) 1-(2-piperydynofenylo)-3-metylobutan-1-onu i 64 g (0,518 mola) (1S')-1-fenyloetyloaminy wg. J.Med.Chem. 41, 5219-5246 (1998)) w 1500 ml metanolu wprowadzono 1,23 g tlenku platyny. Mieszaninę reakcyjną przepłukano azotem, po czym intensywnie mieszano w temperaturze 50°C przy niewielkim nadciśnieniu wodoru przez 175 godz., utrzymując stały przepływ wodoru. Następnie mieszaninę schłodzono, katalizator odsączono i przemyto metanolem, a z przesączu odparowano rozpuszczalnik pod próżnią, uzyskując 132 g surowego produktu w postaci oleju (GC: (S,S')-amina 62,4%, imina 6,3%, keton 15,8%, (S)-1-fenyloetyloamina 7,3%). Surowy produkt rozpuszczono w acetonie (600 ml) i połączono z roztworem kwasu szczawiowego (45 g; 0,357 mola) w acetonie (600 ml). Po 12 godzinach powstały osad odsączono i wysuszono (94 g). Sól szczawiową zawieszono w chloroformie (400 ml) i macerowano przez 1 godz. Nierozpuszczalny osad szczawianu (S)-1-fenyloetyloaminy (32 g) odsączono i przemyto chloroformem (50 ml). Chloroform usunięto i pozostałość krystalizowano z acetonu (300 ml) w temp. 5°C. Po odsączeniu, przemyciu acetonem (30 ml) i wysuszeniu otrzymano szczawian (S,S')-aminy. Pierwszy przesącz zatężono do ¼ objętości i pozostawiono do krystalizacji. Po odsączeniu i przemyciu acetonem uzyskano drugi rzut szczawianu (S,S')-aminy. Obydwie porcje połączono i krystalizowano z acetonu (420 ml), uzyskując po odsączeniu, przemyciu acetonem (40 ml) i wysuszeniu czysty szczawian (61 g), t.t. 110-112°C. Czystość (HPLC) 99,97%, drugiego diastereoizomeru nie stwierdzono.

Szczawian (S,S')-aminy rozpuszczono w chloroformie (300 ml) i dodano, mieszając, 1N wodny roztwór NaOH (385 ml). Oddzielono warstwę organiczną, fazę wodną ekstrahowano chloroformem (85 ml). Połączone warstwy organiczne odparowano do sucha, uzyskując 43,5 g (53%) (S,S')-aminy, czystość (HPLC) 99,78%.

Czystość diastereoizomeryczną (S, S')-aminy i soli szczawianowej oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie C18 25 cm x 4,6 mm ID (Lot No: T3249, TosoHaas), stosując jako fazę ruchomą układ 270 ml metanolu, 120 ml 0,1% wodnego roztworu octanu sodu o pH

4,05 i 10 ml dioksanu, wymieszaną i przefiltrowaną przez membranę Nylon 66 0,45 μm (skład fazy ruchomej według J. Med. Chem. 41, 5219-5246 (1998)). Przepływ fazy ruchomej - 0,8 ml/min, wielkość wstrzykiwanej próbki 10 μm w temperaturze 26°C, detekcja przy długości fali 240 nm.

P r z y k ł a d 2

N-[(S)-3-Metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]-N-((S')-1-fenyloetylo)amina (wzór 3, R= (S)-1-fenyloetyl)

A. Do 5 g (14,5 mmol) (izobutylo)-(2-piperydynofenylo)-N-[(1S')-1-fenyloetylo]-ketoiminy rozpuszczonej w 100 ml etanolu dodano 0,5 g (1,76 mmol) tetraizopropoksytytanu oraz 3 g niklu Raneya. Reakcję prowadzono w autoklawie w atmosferze wodoru, intensywnie mieszając, w temperaturze 50°C, pod ciśnieniem 13 atm. przez 30 godz. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez warstwę ziemi okrzemkowej, którą przemyto etanolem, połączone przesączę zatężono pod próżnią, rozpuszczono w toluenie i ekstrahowano 1N wodnym roztworem HCl, a następnie stężonym kwasem solnym. Oddzieloną warstwę wodną po zalkalizowaniu 5% wodnym roztworem wodorotlenku sodu ekstrahowano chlorkiem metylenu, który przemyto solanką, suszono i odparowano uzyskując 2,78 g surowego produktu w postaci oleju. Wydajność 54,6%. Zawartość diastereoizomerów S,S' i R,S' = 94,8% : 5,2% (de=0,896) (GC/MS). Surowy produkt rozpuszczono w acetonie i przeprowadzono w sól szczawianową. Po krystalizacji z acetonu znaleziono pik 1 (S,S') : pik 2(R,S') = 98,8%:1,2%; de = 0,975.

P r z y k ł a d 3

Ester etylowy kwasu 4-{N-[(S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]-N-[(S')-(1-fenyloetylo)]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego (wzór 4; R= (S)-1-fenyloetyl, R1 = Et)

Do mieszaniny kwasu 3-etoksy-4-etoksy-karbonylo-fenylooctowego (6,61 g, 0,026 mol) i N-{[(S)-3metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]-N-[(S')-(1-fenyloetylo)}aminy (8,3 g, 0,0235 mol) w toluenie (700 ml) dodano N,N'-dicykloheksylokarbodiimidu (5,68 g, 0,027 mol). Całość mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Utworzony mocznik odgazowano, a roztwór przemyto kolejno 1M kwasem solnym (2 x 50 ml), 1M roztworem wodorotlenku sodu (2 x 50 ml) i wodą (2 x 50 ml). Warstwę organiczną oddzielono i suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano 17,9 g surowego oleistego produktu, który oczyszczano chromatograficznie na żelu krzemionkowym (heksan-aceton 5:1), uzyskując 12,6 g tytułowego estru (wyd. 91%, czystość 98% (HPLC)). MS: Pik molowy obliczony M⁺ = 584 znaleziony M⁺+1 = 585

PL 201 626 B1

Analiza elementarna:

obliczono: C 73,72 H 8,36 N 4,64 znaleziono: 73,43 8,43 4,12

Czystość optyczną produktu oznaczano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej na kolumnie C18 25 cm x 4,6 mm ID (Lot No: T3249, TosoHaas), stosując jako fazę ruchomą układ 800 ml acetonitrylu i 200 ml 0,01 M wodnego roztworu fosforanu sodu o pH 3,5, przefiltrowaną przez membranę Nylon 66 0,45 μm. Przepływ fazy ruchomej - 1 ml/min, wielkość wstrzykiwanej próbki 10 μΐ w temperaturze 26°C, detekcja przy długości fali 240 nm.

Znaleziono:

pik o czasie retencji Rt = 11,753, czystość optyczna ee = 99,96%;

IR (KBr): 3237, 3063, 2932, 1731, 1630, 1555, 1244, 1081, 770 cm^-1.

P r z y k ł a d 4

Kwas 4-{N-[(S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]-N-[(S')-(1-fenyloetylo)]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowy (wzór 4; R= (S)-1-fenyloetyl, R1 = H)

Roztwór estru z przykładu 3 (22,67 g, 0,0388 mol) w etanolu (255 ml) mieszano z 1M roztworem wodorotlenku sodu (45,34 mol) w temperaturze 60°C przez 4,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano 1M kwasu solnego (47 ml, pH 6) i wody (100 ml). Mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem (3 x 100 ml). Połączone ekstrakty organiczne przemyto wodą (2 x 100 ml) i suszono bezwodnym siarczanem magnezu. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano 21,28 g (98,5%) kwasu w postaci wolno krzepnącego oleju (czystość wg. HPLC 98,3%). Po krystalizacji z mieszaniny metanol - woda (50 ml + 12 ml) uzyskano 16,5 g (77,5%) kwasu w postaci bezbarwnych kryształów, t.t. 145-6°C (czystość HPLC: 99,4%). Po zatężeniu ługów macierzystych dodatkowo uzyskano 0,68 g kwasu o czystości HPLC 97,2%. Wydajność sumaryczna ok. 80%.

P r z y k ł a d 5

Kwas 4-{N-[(S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowy (wzór 4; R= H, R1 = H)

Kwas z przykładu 4 (2 g, 3,59 mmola) rozpuszczono na ciepło w kwasie octowym (4 ml). Do otrzymanego roztworu dodano nasycony bromowodorem (33%) kwas octowy (3 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temp. 50°C przez 1,5 godziny. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej dodano wody (3 ml) i ekstrahowano mieszaniną chloroform - heksan (1:1, 10 ml). Do warstwy kwaśnej dodano dodatkową ilość wody (10 ml), a następnie 15%-owy roztwór NaOH (26 ml) aż do uzyskania pH=5-6. Otrzymany lepki osad ekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną przemyto wodą, solanką i suszono bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu i warstwy organiczne połączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano oleisty produkt, który rozpuszczono w metanolu (1 ml) i pozostawiono do krystalizacji, najpierw w temperaturze pokojowej, a później w temp. ok. 4°C. Po odsączeniu i przemyciu zimnym metanolem uzyskano repaglinid (1,2 g, wydajność 73,4%, czystość HPLC 97,6%). Po zatężeniu ługów macierzystych uzyskano dodatkową ilość związku tytułowego (65 mg, 4%) o czystości HPLC 97,7%. Wydajność sumaryczna ok. 78%.

P r z y k ł a d 6

Kwas 4-{N-[(S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowy (wzór 4; R= H, R1 = H)

Do roztworu kwasu z przykładu 6 (7,0 g, 12,58 mol) w kwasie mrówkowym (14 ml) dodano nasycony bromowodorem (33%) kwas octowy (9,8 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 50°C przez 1 godzinę. Po ochłodzeniu całość wylano na wodę (100 ml). Do energicznie mieszanej emulsji dodano 15% roztwór NaOH (100 ml), uzyskując pH = 5-6, otrzymany lepki produkt ekstrahowano octanem etylu (120 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą (3 x 50 ml), solanką i suszono bezwodnym siarczanem sodu. Warstwę wodną ekstrahowano ponownie octanem etylu (30 ml) i ekstrakty organiczne połączono. Po odparowaniu rozpuszczalnika, oleisty, gęsty produkt rozpuszczono w metanolu (4 ml) i pozostawiono do krystalizacji, najpierw w temperaturze pokojowej, potem w temp. ok. 4°C. Po odsączeniu osad przemyto zimnym metanolem, uzyskując związek tytułowy (3,92 g, wyd. 68,9%) o czystości 96,9% (HPLC). Produkt krystalizowano z metanolu, a następnie dwukrotnie z mieszaniny etanol - woda (2:1). Po suszeniu produktu pod próżnią (ok. 20 mm Hg) nad P205 w temperaturze 40-50°C przez 8 godzin, otrzymano repaglinid o czystości 99,73% (HPLC).

Ługi macierzyste po krystalizacji repaglinidu odparowano do sucha, a uzyskany lepki olej rozpuszczono w DMSO (10 ml). Dodano bromku etylu (1,5 ml) i węglanu potasu (2 g) i mieszaninę miePL 201 626 B1 szano w temp. pokojowej przez 24 godziny. Dodano wody (50 ml) i otrzymaną emulsję zobojętniono za pomocą 15% HCl, po czym ekstrahowano octanem etylu (30 ml). Warstwę organiczną przemyto wodą i wysuszono (MgS04). Po odparowaniu rozpuszczalnika pozostałość oczyszczono na kolumnie z ż elem krzemionkowym (eluent: heksan-octan etylu 8:2), a otrzymany zwią zek krystalizowano z mieszaniny toluen-heksan (3ml : 7,5 ml), otrzymując 1,0 g estru o wzorze 4 (R=H, R1 = Et).

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania kwasu 4-{N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)-1-butylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego, znamienny tym, że pochodną kwasu 3-etoksy-fenylooctowego o wzorze 2, w którym R1 oznacza zabezpieczającą grupę alkilową C1-C3, korzystnie etylową, poddaje się reakcji z diastereoizomerycznie czystą (S,S')-aminą o wzorze ogólnym 3, w którym R stanowi chiralny podstawnik zabezpieczający (S)-1-benzyloetylowy, (S)-1- lub (S)-2-naftyloetylowy bądź (S)-1-fenyloetylowy, następnie z otrzymanego amidu o wzorze 4, w którym R i R1 mają znaczenie jak we wzorach 2 i 3, usuwa się grupy zabezpieczające, po czym otrzymany kwas o wzorze 4, w którym R i R1 stanowią wodór, ewentualnie poddaje się krystalizacji z układu rozpuszczalników etanol - woda lub eter naftowy - toluen.
2. 2. Sposób wedł ug zastrz. 1, znamienny tym, ż e stosuje się (S,S')-aminę wykazują c ą diastereoizomeryczny nadmiar co najmniej 95%, korzystnie powyżej 98%.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako (S,S')-aminę stosuje się N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynof enylo) butylo]-N-((1S')-1-fenyloetylo)]aminę.
4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że wyjściową (S,S')-aminę o diastereoizomerycznym nadmiarze co najmniej 95%, korzystnie powyżej 98% otrzymuje się przez diastereoselektywną redukcję odpowiedniej ketoiminy, a następnie w razie potrzeby zwiększa jej czystość optyczną przez utworzenie diastereoizomerycznej soli, ewentualnie dodatkową krystalizację z rozpuszczalnika i uwolnienie (S,S')-aminy w wyniku rozszczepienia diastereoizomerycznej soli.
5. 5. Sposób według zastrz.3 albo 4, znamienny tym, że diastereoizomeryczny nadmiar wyjściowej N-[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]-N-((1S')-1-fenyloetylo)]aminy zwiększa się przez utworzenie diastereoizomerycznej soli z kwasem szczawiowym i ewentualnie dodatkową krystalizację z acetonu.
6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ż e grupy zabezpieczające usuwa się kolejno hydrolizując grupę estrową R1 w warunkach zasadowych, a następnie odszczepiając chiralny podstawnik zabezpieczający R.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że chiralny podstawnik zabezpieczający R usuwa się działając roztworem kwasu chlorowcowodorowego w kwasie karboksylowym R2COOH, gdzie R2 stanowi atom wodoru lub grupę alkilową C1-C3, przy czym rozpuszczalnik reakcji stanowi ten sam lub inny kwas karboksylowy R2COOH.
8. 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ż e kwas chlorowcowodorowy stanowi kwas bromowodorowy.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że kwas karboksylowy stanowi kwas octowy lub kwas mrówkowy.
10. 10. Związek o wzorze 4, w którym w którym R stanowi chiralną grupę zabezpieczającą (S)-1-fenyloetylową, a RI stanowi wodór lub grupę etylową.
11. 11. Związek według zastrz.10, który stanowi ester etylowy kwasu N-{[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]}-N-[(1S')-1-fenyloetylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowego.
12. 12. Związek według zastrz.10, który stanowi kwas N-{[(1S)-3-metylo-1-(2-piperydynofenylo)butylo]}-N-[(1S')-1-fenyloetylo]aminokarbonylometylo}-2-etoksybenzoesowy.