PL200972B1 - Granulat na bazie diklofenaku sodowego oraz sposób jego wytwarzania - Google Patents

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest granulat na bazie diklofenaku sodowego o działaniu przeciwbólowym i spazmolitycznym i sposób jego otrzymywania. Sposób polega na tym, że przygotowuje się kolejno dwie mieszaniny, z których jedna składa się z diklofenaku sodowego w ilości 20 - 50 części wagowych i mannitolu w ilości 60 - 150 części wagowych, druga zaś składa się z papaweryny zasady w ilości 30 - 80 części wagowych i 90 - 240 części wagowych mannitolu, następnie mieszaniny rozciera się na jednolity proszek, zwilża wodą oczyszczoną w ilości potrzebnej do uzyskania płynnej masy, którą następnie odparowuje się, a po wysuszeniu masy rozdrabnia się na jednolity proszek, po czym oba proszki łączy się ze sobą, zwilża 20% (w/v) roztworem PEG 4000 w octanie etylu i powstałą masę granuluje.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest granulat na bazie diklofenaku sodowego o jednoczesnym działaniu przeciwbólowym i spazmolitycznym, stosowany doustnie oraz sposób jego wytwarzania.

Diklofenak sodowy jest stosowany w bólach spowodowanych zmianami zwyrodnieniowymi stawów, nerwobólach, napadzie dny, a także urazowych stanach zapalnych ścięgien, wiązadeł, mięśni, zapaleniu kostnostawowym stawów obwodowych. Występuje w postaci tabletek i tabletek dojelitowych pod nazwami handlowymi: Apo-Diclo, Allvoran, Diclofenac. Diclac, ampułek: Benfofen, Delphinac, kropli do oczu: Naclof, Voltaren Ophtha, czopków: Diclofenac, Diclo-Basan, Naklofen, żelu: Olfen, Primofenac, Voltaren Emulgel. W lecznictwie stosuje się także preparaty złożone, w których oprócz diklofenaku sodowego występują inne substancje lecznicze jak: cholestyramina, colestipol, cyklosporyna, misoprostol, ranitydyna, kwas hialurowy, wit. B complex, orfenadryny cytrynian, gentamycyna, paracetamol powodujące rozszerzenie zakresu działania farmakologicznego i występujące pod nazwami: Coneurase, Doloneurobion, Neodolpasse, Neurofenac, Voltamicin (Martindale, Thirty-second edition, Pharmaceutical Press, 1999; Chitkara D. K., Fsadni M. G., Sunder-Raj P., et al. Clin. Drug Invest,1997, 14 (Oct), 247-251; Parimoo P., Bharathi A., Babu R. J., Gupta C. N., Sudha Rao S. East. Pharm., 1997, 40 (Apr), 111-112; Haija A. M., Egbunike I. G., Osemene N. L, Dunlop D., Lewis D. E., Henry V. ASHP Midyear Clinical Meeting, 1999, 34 (Dec), P-417 E; Reer O., Bock T. K., Muller B.W. J. Pharm. Sci., 1994, 83 (Sęp), 1345-1349).

W organizmie w miejscach, w których nasila się ból następuje jednocześnie skurcz naczyń krwionośnych, dlatego, aby poprawić docelowe dostarczanie diklofenaku sodowego do miejsc objętych stanem skurczowym należałoby wprowadzić środki rozkurczowe.

Papaweryna jest stosowana w stanach skurczowych mięśni gładkich i nadmiernej pobudliwości mięśniowej w obrębie układu moczowo-płciowego i przewodu pokarmowego oraz w zaburzeniach krążenia obwodowego, wieńcowego; dostępna w postaci tabletek, tabletek powlekanych, drażetek, kapsułek lub ampułek pod nazwami: Albatran, Opdensit, Optenyl, Panergon, Papachin N, Papaverin, Papaverinum hydrochloricum. Występują także preparaty złożone z papaweryny i innych substancji leczniczych jak: aktywowany węgiel drzewny, metylochalkonian hesperydyny, wit. B6, wit. C, atropina, teobromina, pentolamina, epinefryny chlorowodorek, propyfenazon, hioscyny bromowodorek, aminofilina, teofilina, nitrogliceryna, fenobarbital, wyciąg z pokrzyku wilczej jagody, winkamina, bromheksydyna, difenhydraminy chlorowodorek, paracetamol, aspiryna, salicylamid, diprofilina, kofeina, kodeiny fosforan, tetracylina, quajafenezyna, ergotamina, hesperydyna, butalaminy chlorowodorek, pod nazwami handlowymi: Acticarbine, Dilpavan, Pavatrin, Theopaverin, Asthma, Androskat, Normensan, Asperal-B, Bilancen, Farmospasmina Colica, Aletor Compositum, Analgilasa, Makatussin Tetra, Mandros-forte, Myocardetten, Garaspirine, Oxadilene, Ribbeck, Spasdilat, Bonciclol, Spasmofen, Supadol (Martindale, Thirty-second edition, Pharmaceutical Press, 1999, Podlewski J. K., Chwalibogowska-Podlewska A.: Leki współczesnej terapii, wyd. XI, Fundacja Buchnera, Warszawa, 1994).

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania granulatu z diklofenakiem sodowym i papaweryną.

Ogólne sposoby otrzymywania granulatów polegają na procesie granulowania substancji leczniczych, ewentualnie z dodatkiem substancji pomocniczych. W procesie sferonizacji otrzymywane są granulaty o kulistym kształcie ziaren (peletki, granulki) i w zależności od przeznaczenia różnią się wielkością ziaren, która zazwyczaj powinna wynosić od 1,6 mm do 3,2 mm. peletek od 0.5 mm do 2,0 mm. W produkcji granulatów do napełniania kapsułek (peletek) stosuje się różne metody jak granulowanie na mokro składające się z kilku etapów: zwilżania i ugniatania masy, formowania granulatu ręczne lub w urządzeniach mechanicznych (granulatorach), suszenia i ujednolicenia ziaren przez przesiewanie przez sita o odpowiedniej wielkości oczek, a następnie odsianie pyłu; wyróżnia się jeszcze metody granulacji na sucho z użyciem kompaktora lub tabletkarki, granulacja fluidyzacyjna, za pomocą rozpryskiwania, przez aglomerację w urządzeniach rotacyjnych. Granulaty występują jako preparaty jednodawkowe lub wielodawkowe. Każda dawka granulatu jednodawkowego zamykana jest w indywidualnym pojemniku, np. kapsułce, saszetce, fiolce lub torebce papierowej. Dawka granulatu wielodawkowego odmierzana jest za pomocą odpowiedniej miarki lub przyrządu. Granulaty mogą być tabletkowane.

W produkcji granulatów stosuje się substancje pomocnicze o różnych właściwościach jak: wypełniające (sacharoza, glukoza, laktoza, mannitol, skrobia), wiążące (roztwory wodne lub etanolowowodne 2-20% żelatyny, 5-20% kleiki ze skrobi ziemniaczanej, ryżowej, kukurydzianej, roztwory glukozy i sacharozy w różnym stężeniu, roztwory 4-5% etylocelulozy, 1% roztwór alginianu sodu), rozsaPL 200 972 B1 dzające (skrobia ziemniaczana, skrobia modyfikowana, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna, formaldehydokazeina), zapobiegające zbyt szybkiemu rozpadowi (sacharoza, sól sodowa karboksymetylocelulozy, pokrycie substancjami lipofilowymi jak olej kakaowy), hydrofilizujące (alkohol cetylowy, monostearynian glicerolu, Tween 20, Tween 80), utrzymujące wilgoć (glicerol, glikol propylenowy, mleczan sodu, skrobia), poprawiające smak, zapach i barwę (kakao, cukier, wanilina), modyfikujące szybkość uwalniania substancji leczniczej (sól sodowa karboksymetylocelulozy, etyloceluloza) (Janicki S., Fiebig A., Sznitowska M.: Farmacja stosowana, Wyd. IV, PZWL, Warszawa, 2002, European Pharmacopoeia, 4^th edition, Council of Europe, Strasbourg, 2002, Farmakopea Polska VI, Warszawa, 2002).

Wynalazek rozwiązuje zagadnienie połączenia dwóch substancji aktywnych w jednym preparacie i sposobu produkcji preparatu łączącego działanie przeciwbólowe i rozkurczowe.

Nieoczekiwanie okazało się, że połączenie w jednej formulacji diklofenaku i papaweryny dwóch składników aktywnych, niezgodnych fizykochemicznie, poprzez utworzenie rozproszeń stałych typu lek-nośnik, w których łatwo rozpuszczalny nośnik zapobiega bezpośredniemu kontaktowi substancji aktywnych, ułatwia późniejszy proces ich uwalniania z formy leku, co znacznie przyspiesza i nasila procesy działania substancji leczniczych prowadząc w rezultacie do skrócenia czasokresu leczenia.

Granulat według wynalazku składa się z diklofenaku sodowego w ilości 20 do 50 części wagowych, papaweryny zasady w ilości 30 do 80 części wagowych, polietylenoglikolu 4000 w ilości 40 do 100 części wagowych i mannitolu w ilości 150 do 390 części wagowych.

Dzięki małym rozmiarom i okrągłemu kształtowi granulat swobodnie rozsypuje się do kapsułek żelatynowych zamykanych, kapsułek żelatynowych hartowanych lub kapsułek z porowatą ścianką, które mogą rozpadać się w żołądku rozpoczynając uwalnianie substancji leczniczych, przechodzić przez odźwiernik i uwalniać substancje lecznicze po rozpadzie lub przez porowate ścianki opakowania z szybkością kontrolowaną przez pH środowiska, składniki wypełniające i rozpad lub porowatość opakowania.

Sposób według wynalazku polega na tym, że przygotowuje się kolejno dwie mieszaniny, z których jedna składa się z diklofenaku sodowego w ilości 20-50 części wagowych i mannitolu w ilości 60-150 części wagowych, druga zaś składa się z papaweryny zasady w ilości 30-80 części wagowych i 90-240 części wagowych mannitolu, następnie mieszaniny rozciera się na jednolity proszek, zwilża wodą oczyszczoną ilości potrzebnej do uzyskania płynnej masy, która następnie odparowuje się, a po wysuszeniu masy rozdrabnia się na jednolity proszek, po czym oba proszki łączy się ze sobą mieszając, zwilża 20% (w/v) roztworem PEG 4000 w octanie etylu i powstałą masę granuluje, a granulat suszy się.

Korzystnie, gdy powstałe po wysuszeniu masy rozdrabnia się na proszek o wielkości ziaren 0,2-0,5 mm.

W sposobie według wynalazku w procesach przejściowych powstają rozproszenia stałe substancji aktywnych w mannicie w wyniku procesów rozpuszczania i odparowania rozpuszczalnika z zatężonych roztworów lek-nośnik (tj. diklofenak sodowy i mannit oraz papaweryna i mannit). W wyniku tych procesów otrzymuje się sproszkowane mieszaniny, w których składniki aktywne są oddzielone od siebie mannitolem, co pozwala w następnym etapie połączyć ze sobą dwa półprodukty bez fizykochemicznej interakcji substancji aktywnych w jeden granulat poprzez granulację proszków 20% roztworem PEG 4000 w octanie etylu. Granulacja z jednoczesną normalizacją ziaren za pomocą noża zbierającego umożliwia uzyskanie ziaren o kształcie zbliżonym do okrągłego o dobrych właściwościach zsypowych, ułatwiających późniejsze sprawne i jednorodne zasypywanie do kapsułek.

P r z y k ł a d 1

Odważa się 25 g diklofenaku sodowego i 75 g mannitolu, następnie składniki rozciera się na jednolity proszek, zwilża 150 ml wody oczyszczonej i rozciera na jednolitą masę, po czym wodę odparowuje na łaźni wodnej do powstania suchej masy, którą proszkuj e się do wielkości ziaren 0,2-0,5 mm. Kolejno 40 g papaweryny zasady rozciera się z 120 g mannitolu na jednolity proszek i dodaje 150 ml wody oczyszczonej, miesza. Następnie odparowuje się wodę ogrzewając mieszaninę na łaźni wodnej do powstania suchej masy, którą dokładnie proszkuje się do wielkości ziaren 0,2-0,5 mm. Powstałe proszki miesza się i zwilża 250 ml roztworu 20% (w/v) PEG 4000 w octanie etylu, wyrabia jednolitą masę i granuluje w granulatorze wyposażonym w sito o wielkości oczek 1,02 mm i nóż zbierający. Granulat suszy się w temp. 40-45°C, następnie normalizuje wielkość ziaren przesiewając przez sito 1,02 mm i odsiewając pył przez sito 0,8 mm. Granulat rozsypuje się do kapsułek w ilościach zapewniających zwykle stosowane dawki jednorazowe wymienionych substancji leczniczych w opakowaniu jednostkowym.

Otrzymany granulat jest biały o porowatej powierzchni, średniej wielkości ziaren 1 mm z rozrzutem wielkości 0,8-1,02 mm, o kształcie zbliżonym do okrągłego; czas całkowitego uwalniania substan4

PL 200 972 B1 cji leczniczych z 310 mg naważki w 700 ml wody oczyszczonej w temp. 37°C nie przekraczał 15 minut; badania wykonano w aparacie łopatkowym wg FP VI.

Claims (3)

1. Granulat na bazie diklofenaku sodowego o działaniu przeciwbólowym i spazmolitycznym, znamienny tym, że składa się z diklofenaku sodowego w ilości 20-50 części wagowych, papaweryny zasady w ilości 30-80 części wagowych, polietylenoglikolu 4000 w ilości 40 100 części wagowych, mannitolu w ilości 150-390 części wagowych.

2. Sposób otrzymywania granulatu na bazie diklofenaku sodowego polegający na mieszaniu substancji leczniczej z substancją pomocniczą, zwilżaniu i granulowaniu, znamienny tym, że przygotowuje się kolejno dwie mieszaniny, z których jedna składa się z diklofenaku sodowego w ilości 20-50 części wagowych i mannitolu w ilości 60-150 części wagowych, druga zaś składa się z papaweryny zasady w ilości 30-80 części wagowych i 90-240 części wagowych mannitolu, następnie mieszaniny rozciera się na jednolity proszek, zwilża wodą oczyszczoną w ilości potrzebnej do uzyskania płynnej masy, którą następnie odparowuje się, a po wysuszeniu masy rozdrabnia się na jednolity proszek, po czym oba proszki łączy się ze sobą mieszając, zwilża 20% (w/v) roztworem PEG 4000 w octanie etylu i powstałą masę granuluje, a granulat suszy się.

3. Sposób otrzymywania granulatu według zastrz. 1, znamienny tym, że powstałe po wysuszeniu masy rozdrabnia się na proszek o wielkości ziaren 0,2-0,5 mm.