PL200847B1 - Zastosowanie retigabiny do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego - Google Patents
Zastosowanie retigabiny do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznegoInfo
- Publication number
- PL200847B1 PL200847B1 PL353393A PL35339300A PL200847B1 PL 200847 B1 PL200847 B1 PL 200847B1 PL 353393 A PL353393 A PL 353393A PL 35339300 A PL35339300 A PL 35339300A PL 200847 B1 PL200847 B1 PL 200847B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- pain
- neuropathic pain
- treatment
- hyperalgesia
- nerve
- Prior art date
Links
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 title claims abstract description 34
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N ezogabine Chemical compound C1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 PCOBBVZJEWWZFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 22
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 58
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims description 54
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 claims description 35
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 17
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 claims description 13
- 206010056238 Phantom pain Diseases 0.000 claims description 9
- 208000004983 Phantom Limb Diseases 0.000 claims description 8
- 230000000917 hyperalgesic effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 6
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 25
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229960003312 retigabine Drugs 0.000 description 17
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 11
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 230000004044 response Effects 0.000 description 9
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 7
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 7
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 7
- 208000013586 Complex regional pain syndrome type 1 Diseases 0.000 description 6
- 201000001947 Reflex Sympathetic Dystrophy Diseases 0.000 description 6
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 6
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 6
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 210000000929 nociceptor Anatomy 0.000 description 5
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 4
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 210000004126 nerve fiber Anatomy 0.000 description 4
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 4
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 4
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 3
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 3
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 3
- 108091008700 nociceptors Proteins 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 2
- 241001086826 Branta bernicla Species 0.000 description 2
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 2
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N N-[2-amino-6-[(4-fluorophenyl)methylamino]-3-pyridinyl]carbamic acid ethyl ester Chemical compound N1=C(N)C(NC(=O)OCC)=CC=C1NCC1=CC=C(F)C=C1 JUUFBMODXQKSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 2
- 208000003728 Vulvodynia Diseases 0.000 description 2
- 206010069055 Vulvovaginal pain Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- 229960003667 flupirtine Drugs 0.000 description 2
- 230000004047 hyperresponsiveness Effects 0.000 description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N lipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 2
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000037324 pain perception Effects 0.000 description 2
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229920001076 Cutan Polymers 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013142 Disinhibition Diseases 0.000 description 1
- 102000018899 Glutamate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010027915 Glutamate Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 208000022569 Hypohidrotic ectodermal dysplasia-hypothyroidism-ciliary dyskinesia syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108700002232 Immediate-Early Genes Proteins 0.000 description 1
- WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N Moxonidine Chemical compound COC1=NC(C)=NC(Cl)=C1NC1=NCCN1 WPNJAUFVNXKLIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004868 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024304 Protachykinin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N Topiramic acid Chemical compound C1O[C@@]2(COS(N)(=O)=O)OC(C)(C)O[C@H]2[C@@H]2OC(C)(C)O[C@@H]21 KJADKKWYZYXHBB-XBWDGYHZSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 208000003295 carpal tunnel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000009956 central mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 1
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 230000001535 kindling effect Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 229960003938 moxonidine Drugs 0.000 description 1
- UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N n-Nitrosodimethylamine Chemical compound CN(C)N=O UMFJAHHVKNCGLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003961 neuronal insult Effects 0.000 description 1
- 229940072228 neurontin Drugs 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229940121367 non-opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008289 pathophysiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N phentolamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1N(C=1C=C(O)C=CC=1)CC1=NCCN1 MRBDMNSDAVCSSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001999 phentolamine Drugs 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 1
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004394 topiramate Drugs 0.000 description 1
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 1
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 1
- 230000001790 virustatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Wynalazek dotyczy zastosowania 2-amino-4- -(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksycarbonyloamino- benzenu o wzorze 1 (INN: retigabine) lub jego farmaceutycznie przydatnych soli do u zytkowa- nia leku do profilaktyki lub leczenia bólu neuro- patycznego. PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowe zastosowanie 2-amino-4-(4-fluorobenzyloamino)-1-etoksycarbonyloaminobenzenu o wzorze 1
(INN: retigabine) lub jego farmaceutycznie przydatnych soli.
Ból neuropatyczny, taki jak alodynia i przeczulica bólowa opisuje szczególny rodzaj odczucia bólu, który różni się od zwykłej percepcji bodźców bólowych. Pacjenci, którzy cierpią na przeczulicę bólową, odczuwają bolesne bodźce silniej niż zdrowi ludzie. Określenie „alodynia” opisuje zjawisko percepcji bodźców, które nie są same w sobie bolesne, takich jak dotyk lub ciepło/zimno, jako ból. W niektórych przypadkach odczucia percepcji są bardzo silne i stresują ce. Takie zmodyfikowane odczucie bólu jest określane w Niemczech i w zastosowaniu międzynarodowym różnymi terminami, które w pewnych przypadkach nakładają się na siebie znaczeniowo, ale nie zawsze są używane jako synonimy. W zastosowaniu w Niemczech określenia Allodynie, Paraesthesie, Hyperesthesie, Hyperalgesie i Phantomschmerz (alodynia, parestezja, hiperestezja, hiperalgezja i ból fantomowy) s ą ogólnie przyjęte, a w języku angielskim oprócz alodynii, hiperalgezji i phantom limb ból (ból fantomowy) stosuje się określenia: reflex sympathetic dystrophy (dystrofia odruchowa) (RSD) (Rogers i Valley, 1994) oraz sympathetically maintained ból (SMP) (ból współczulny utrzymujący się) (Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystrophy; Clin Podiatr Med Surg. 1994 Jan.; 11(1): 73-83).
Alodynia rozumiana jest jako oznaczająca intensywne nieprzyjemne odczuwanie bólu pod wpływem bodźców wyzwalanych przez ciepło lub przez dotyk, co polega na zmniejszającym się progu bólu pod działaniem tylko tych bodźców. Hiperalgezja opisuje nadmierną percepcję bodźców wszelkiego rodzaju, które są jako takie bolesne, znów z powodu obniżenia progu bólu. Ból fantomowy oznacza percepcję bólu, który nie istnieje, ponieważ przykładowo boląca kończyna została amputowana. W literaturze naukowej tego rodzaju odczuwanie bólu jest często określane jako centralnie przekazywany ból neuropatyczny. Charakterystyczne jest tu, że rzeczywiste odczucie bólu nie jest przypisywane bodźcowi zwykle wywołującemu ból, ale jest generowane przez obwodowy lub centralny układ nerwowy, ponieważ zmieniony jest poziom reakcji odczuwania bólu i system przenoszenia bólu. W odróżnieniu od innych form bólu ból neuropatyczny jest zwykle chroniczny i zazwyczaj nie można go leczyć albo może być leczony tylko z trudnością konwencjonalnymi analgetykami, takimi jak opioidy.
Zaburzeniami, w których obserwuje się zmieniony poziom reakcji odczuwania bólu i system przenoszenia bólu, mogą być:
1. Długotrwała alodynia opisana jako klasyczny rezultat infekcji półpaścem (Fields et al., 1998; Fields HL; Rowbotham M; Baron R, Posttherapeutic neuralgia: irritable nociceptors and deafferentation. Neurobiol. Dis. 1998 Oct.; 5(4): 209-27).
2. W przypadku pacjentów chorych na AIDS, w różnych stadiach tego schorzenia występują odczucia należące do hiperalgezji i należy je wyraźnie odróżniać od nocyceptywnych, (to znaczy wywołanych bolesnymi bodźcami) (Lefkowitz 1996; Lefkowitz M, ból management for the AIDS patient. J Fla Med. Assoc. 1996 Dec.; 83(10): 701-4).
3. W częściach ciała, których to dotyczy, rany spowodowane przez oparzenia powodują hiperalgezję neuropatyczną. Chociaż przyczyna bólu (gorąco) jest już nieobecna, rany takie są często bardzo bolesne.
4. Po terapii dużymi dawkami cytostatyków w leczeniu raka pacjenci często również donoszą o odczuwaniu bólu (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic ból. Nurse Pract. Forum. 1998 Sept.; 9(3): 154-62). Tanner et al. (Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyperresponsiveness during vincristine-induced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1998 Aug. 15; 18(16): 6480-91) mogli wykazać, że ból występujący w połączeniu z leczeniem winkrystynowym jest spowodowany przez coraz większą możliwość pobudzania obwodowych receptorów bólu, to znaczy przez hiperalgezję.
PL 200 847 B1
5. Schorzenie nowotworowe samo moż e również wywoł a ć ból neuropatyczny (na przykł ad w wyniku chronicznego uciskania nerwu przez nowotwór), który należ y do typu hiperalgetycznego (Brant 1998; Brant JM, Cancer-related neuropathic ból, Nurse Pract. Forum, 1998 Sep.; 9(3): 154-62).
6. Nerwoból nerwu trójdzielnego jest szeroko rozpowszechnioną postacią hiperalgezji, która często występuje bez widocznego uszkodzenia nerwów (Burchiel, 1993; Burchiel KJ, Trigeminal neuropathic ból. Acta Neurochir. Suppl. Wiedeń. 1993; 58; 145-9).
7. U chorych na cukrzycę hiperalgezja jest często występującym powikłaniem tej choroby. Pacjenci często skarżą się na bardzo bolesne kończyny przy równocześnie zmniejszonej wrażliwości skóry na dotyk (Bell 1991; Bell DS: Lower limb problems in diabetic patients. What are the causes? What are the remedies? Postgrad. Med. 1991 June; 89(8): 237-40, 243-4).
8. Rozproszony ból wystę pują cy przy fibromyalgii jest obję ty terminem alodynii (Russel, 1998; Russell IJ, Advances in fibromyalgia: possible role for central neurochemicals. Am. J. Med. Sci. 1998 June; 315(6): 377-84).
9. Innym syndromem, w którym występują objawy hiperalgezji i alodynii, jest wulwodynia. Zaburzenie to charakteryzuje się chroniczną dolegliwością (podrażnienie, kłujący ból, świąd) w obszarze sromu bez możliwości wykazania, że powodem są czynniki infekcyjne (Bohl et al., 1998; Bohl TG, Vulvodynia and its differential diagnoses. Semin. Cutan. Med. Surg. 1998 Sep.; 17(3): 189-95).
10. U pacjentów z chronicznym bólem pleców często można obserwować nacisk na korzonki nerwowe rdzenia kręgowego. Oprócz chronicznego bólu taki nacisk na korzonki nerwowe objawia się również złym samopoczuciem (parestezja). Jeżeli zwężenie zostanie usunięte chirurgicznie, pomimo tego duża część pacjentów dodatkowo skarży się na odczuwane bóle. Takie trwałe odczucia opisywane są jako ból neuropatyczny i można je odróżnić diagnostycznie od innych (zapalnych) postaci bólu (Sorensen and Bengtsson, 1997; Sorensen J; Bengtsson M, lntravenous phentolamine test - an aid in the evaluation of patients with persistent ból after Iow-back surgery Acta Anaesthesiol. Scand. 1997 May; 41(5): 581-5).
11. U 10 - 20% pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego w pewnych przypadkach pojawiają się bardzo silne odczucia bólu generowane w mózgu ze względu na brak nienaruszonego rdzenia kręgowego i nie są one związane z bolesnymi bodźcami. Ból jest opisywany jako centralny ból neuropatyczny (Eide 1998; Eide PK, Pathophysiological mechanisms of central neuropathic ból after spinal cord injury. Spinal Cord. 1998 Sep.; 36(9): 601-12).
12. Ból występujący po amputacjach ma właściwości bólu neuropatycznego (Hill 1999; Hill A, Phantom limb pain: a review of the literature on attributes and potential mechanisms. J. Pain Symptom Manage. 1999 Feb.; 17(2): 125-42).
13. Organy wewnętrzne mogą również być źródłem hiperagezji (Mayer and Gephart, 1994; Mayer EA; Gebart G, Basic and clinical aspects of visceral hyperalgesia [see comments in; Gastroenterology 1995 Feb.; 180(2): 618] Gastroenterology. 1994 July; 107(1): 271-93). Dotknięci tym pacjenci cierpią na niewłaściwe odczuwanie reakcji fizjologicznych w różnych obszarach traktu żołądkowojelitowego, takie jak np. odczucie przepełnienia, ból żołądka lub odczucie wzdęcia, bez istnienia odpowiednich przyczyn patologicznych.
Jak wspomniano na wstępie, zwiększona lub zmieniona reakcja na ból jest symptomem różnych zaburzeń i wydaje się wątpliwe, czy istnieje tu standardowa patogeneza. Faktycznie widać również, że natura zmienionej reakcji na ból może być bardzo różna. Zwykle wszystkie takie reakcje na ból charakteryzują się jednak tym, że morfina albo nie działa, albo działa tylko wtedy, gdy stosuje się dawki, które powodują niepożądane efekty uboczne. Czynniki wyzwalające reakcję na ból mogą być różne.
U pacjentów z alodynią wywoł aną opryszczką przecią g mo ż e wystarczyć do spowodowania palącego bólu. U tych pacjentów należy przyjąć, że czynniki przyczynowe powodują uszkodzenia neuronów, które obniżają próg bólu. U pacjentów chorych na cukrzycę podejrzewa się, że słabe zasilanie nerwów krwią i czynnikami odżywczymi ze względu na mikroangiopatię prowadzi do chronicznego uszkodzenia nerwów. To z kolei wyzwala proces regeneracji, który objawia się w proliferacji włókien nerwowych.
Procesy reorganizacji w rdzeniu kręgowym jak również obwodowo są uważane za możliwą przyczynę hiperalgezji przez wielu autorów (np. Basbaum 1999; Basbaum Al, Spinal mechanisms of acute and persistent ból. Reg. Anesth. ból Med. 1999 Jan.-Feb.; 24(1): 59-67). W wyniku chronicznego ucisku nerwów zostają one uszkodzone bez całkowitego zniszczenia. Podczas gdy w wyniku ostrego ucisku wyzwalane są lokalne sygnały bólowe, przy ucisku chronicznym wywoływanie czynni4
PL 200 847 B1 ków transkrypcyjnych następuje wewnątrz komórki (a zatem poza obszarem ściskania w szpiku kostnym), co trwa przez całe tygodnie. Neuropeptydy, takie jak substancja P, aktywizują proliferację włókien nerwowych i powodują uaktywnienie sąsiednich neuronów, pozostających poza oddziaływaniem. Ponadto można było zademonstrować, że substancje komórek nerwowych wydzielają w zwiększonym stopniu receptory noradrenaliny. W rezultacie neurony mogą uaktywniać się spontanicznie bez pobudzenia zewnętrznego i spontanicznie wyzwalają odczucia bólu.
Po każdej stymulacji zewnętrznej całe serie wyładowań są przekazywane do mózgu zamiast poszczególnych impulsów (Herdegen and Zimmermann, 1995; Herdegen T; Zimmermann M: Immediate early genes (lEGs) encoding inducible transcription factors (ITFs) and neuropeptides in the nervous system: functional networks for long-term plasticity and pain. W: Nyberg F; Sharma HS; Weisenfeld-Hallin Z (Eds.): Neuropeptides in the spinal cord. Progress in Brain Research Vol. 104 Elsevier Publishers, Amsterdam 1995, s. 299-321).
Ze względu na udział receptorów noradrenaliny, substancji przenoszącej systemu współczulnego, mówi się również o bólu utrzymywanym współczulnie, ponieważ takie neurony są uaktywniane przez fizjologiczną aktywację systemu współczulnego. W języku angielskim rozpowszechnione jest więc określenie term „reflex sympathetic dystrophy” (RSD) (dystrofia odruchowa) (Rogers and Valley, 1994; Rogers JN; Valley MA, Reflex sympathetic dystrophy; Clin. Podiatr. Med. Surg. 1994 Jan; 11(1): 73-83) lub „sympathetically maintained pain” (SMP) (ból utrzymywany współczulnie).
Cytostatyki, takie jak winkrystyna, prowadzą bezpośrednio do zwiększenia możliwości pobudzania obwodowych receptorów bólu i w ten sposób powinny powodować hiperalgezję (Tanner et al. 1998; Tanner KD; Reichling DB; Levine JD, Nociceptor hyper-responsiveness during vincristineinduced painful peripheral neuropathy in the rat. J. Neurosci. 1998 Aug 15; 18(16); 6480-91).
W doświadczeniach na zwierzę tach próbowano wyjaś nić podstawowe wspólne mechanizmy hiperalgezji. Jeżeli u szczurów obwodowo wykrywana silna hiperalgezja jest wywoływana przez częściowe podwiązanie nerwu odgałęziającego się od rdzenia kręgowego, wówczas w rdzeniu kręgowym znajdowane są superaktywne grupy neuronów jako ektopowo spontanicznie aktywne ogniska (Pan et al., 1999; Pan HL; Eisenach JC; Chen SR, Gabapentine suppresses ectopic nerve discharges and reverses allodynia in neuropathic rats. J Pharmacol Exp Ther. 1999 Mar.; 288(3): 1026-30). Za pomocą gabapentyny, leku mającego znaczące działanie przy bólu neuropatycznym, spontaniczną aktywność tych ognisk komórek nerwowych (ognisk etopowych) można stłumić w sposób zależny od dawki. W tym samym zakresie dawkowania tł umiona jest również hiperalgezja obwodowa. Podobne doświadczenia przeprowadzano również w innym modelu (Habler et al., 1998; Habler HJ; Liu XG; Eschenfelder S; Janig W. Is sympathetic-sensory coupling in L5 spinał nerve-injured rats direct? Soc. Neurosci. Abstr. 24, 2084). Jeżeli nerw kręgowy L5 został odcięty, wówczas niespodziewanie mogła pojawić się spontaniczna aktywność poszczególnych włókien nerwowych z pnia nerwowego zaczynająca się od 4-go dnia do kilku tygodni. Zjawisko to jest prawdopodobnie związane z bólem fantomowym. Spontaniczną działalność tych włókien nerwowych po amputacji należy prawdopodobnie przypisać odhamowaniu podtypu NMDA sreceptora glutaminanu (Zhuo, 1998; Zhuo M, NMDA receptordependent long term hyperalgesia after tail amputation in mice. Eur. J. Pharmacol. 1998 May 22; 349(2-3): 211-20). Badania, w których można było wykazać, że podawanie dooponowo antagonistów NDMA, umożliwiło zmniejszenie bólu, wskazują również na wciągnięcie receptora NMDA. Podsumowując, można stwierdzić, że warunki nadmiernego pobudzania nerwów mogą odgrywać pewną rolę jako przyczyna hiperalgezji lub zmienionego odczuwania bólu, ale możliwy jest wpływ dalszych czynników.
W leczeniu takich zaburzeń trzeba całkowicie wyraźnie rozróż niać pomiędzy leczeniem objawowym odczuwania bólu a chroniącym komórki nerwowe leczeniem przyczyn zaburzenia (Mórz 1999,
Mórz R; Schmerzbehandlung bei diabetischen Neuropathien (Leczenie bólu w neuropatii cukrzycowej), Fortschritte der Medizin 1999, 13: 29-30).
U pacjentów z bólem neuropatycznym związanym z cukrzycą jako podstawowy program wskazana jest optymalizacja poziomów metabolicznych, by uniknąć dalszego rozwoju i zapobiec powikłaniom, takim jak zmiany chorobowe w kończynach dolnych, ale leczenie takie nie ma żadnego wpływu na objawy bólu jako takie.
Ponadto przyczynę dolegliwości, to znaczy neurodegeneracyjne uszkodzenie nerwu i leżącą u podstaw mikroangiopatię można leczyć stosując substancje chroniące komórki nerwowe, takie jak kwas alfaliponowy lub inne przeciwutleniacze, takie jak witamina E, witaminy związane z układem
PL 200 847 B1 nerwowym, takie jak witaminy B1, B6 lub B12, albo za pomocą środków polepszających cyrkulację, takich jak ćwiczenia fizyczne.
Ten rodzaj leczenia nie wpływa w sposób ostry na ból. Jeżeli jednak uzyska się polepszenie działania nerwu, możliwe jest ustąpienie odczuwania bólu na dłuższy czas.
Aktualna objawowa terapia bólu musi jednak uciekać się do innych leków. Ani aktywne centralnie analgetyki, takie jak pochodne morfiny, ani zwykle działające obwodowo analgetyki, takie jak paracetamol lub kwas acetylosalicylowy nie są skuteczne. Jednakże stosowane są leki antydepresyjne, takie jak amitryptylina, imipramina lub paroksetina, albo leki przeciwdrgawkowe, takie jak karbamazepina lub gabapentyna. Tramadol jako analgetyk opioidowy jest również skuteczny dzięki swym dalszym działaniom na inne receptory układu adrenergicznego.
W literaturze patentowej przedstawiono przykł adowo stosowanie leku o nazwie topiramat (US 5 760 007) i leku o nazwie moksonidyna (EP 901 790) do leczenia bólu neuropatycznego.
Celem jest tu zwalczanie objawów bólu, a nie przyczyn. Jednakże wszystkie wymienione leki powodują jedynie zmniejszenie objawów bólu u niektórych pacjentów.
W bólu neuropatycznym spowodowanym opryszczką moż liwe jest profilaktyczne stosowanie wirostatyków, aby chronić komórki nerwowe przyczynowo przed szkodliwym działaniem wirusa we wczesnej fazie choroby i zmniejszyć przez to działanie bólu neuropatycznego. Jednakże leki te nie są skuteczne symptomatycznie po ustąpieniu ostrego zapalenia. Pacjenci mogą doznać zmniejszenia objawów dzięki braniu leków antydepresyjnych, karbamazepiny lub gabapentyny.
W bólu neuropatycznym zwią zanym z uciskiem moż liwe jest wyeliminowanie g ł ównej przyczyny choroby na przykład w zespole cieśni nadgarstka lub po ucisku na korzonki rdzenia kręgowego przez chirurgiczne poszerzenie zwężeń. Po wczesnym podaniu leków o działaniu chroniącym komórki nerwowe można opóźnić lub zatrzymać postępowanie uszkodzenia nerwów. Pomimo tego znaczna część pacjentów nadal cierpi ból, który z kolei nie reaguje dobrze na klasyczne analgetyki, nawet przez długi czas po operacji. Stosuje się leki antydepresyjne, takie jak karbamazepina lub gabapentyna. W przypadku bólu amputacyjnego rzeczywistej przyczyny, czyli amputacji, nie można leczyć, tak że ból neuropatyczny trzeba leczyć tylko objawowo za pomocą wymienionych wyżej grup leków. Jednakże ostatnio usiłowano w przypadku systematycznych amputacji przeciwdziałać pojawieniu się bólu neuropatycznego przez blokadę przewodzenia nerwów, które mają zostać przecięte, na kilka dni przed przeprowadzeniem amputacji. Chociaż pierwsze oznaki są pozytywne, dotychczas nie ma jeszcze wyraźnego raportu o skuteczności w kontrolowanych badaniach klinicznych.
Podsumowując, można stwierdzić, że konwencjonalne analgetyki mają małą skuteczność w objawowym leczeniu bólu neuropatycznego. Stosuje się leki takie jak środki antydepresyjne, karbamazepina lub walproinian, które jako takie nie mają żadnego działania analgetycznego na nieneuropatyczne rodzaje bólu.
Leczenie tych pacjentów jest jednak często niezadowalające.
Istnieje zatem duże zapotrzebowanie na nowe substancje do selektywnego leczenia neuropatycznych postaci bólu.
Celem wynalazku jest opracowanie substancji, za pomocą której można leczyć objawowo ból neuropatyczny.
Niespodziewanie stwierdzono, że retigabina o wzorze 1 ma znaczne działanie usuwające ból neuropatyczny. Otwierają się zatem całkiem nowe możliwości w profilaktyce i leczeniu bólu neuropatycznego.
Retigabina i sposoby jej wytwarzania opisano w DE 42 00 259.
Retigabina jest pochodną nieopioidowego analgetyku o nazwie flupirtine, dla którego oprócz działania znieczulającego przedstawiono również działanie przeciwdrgawkowe. Przez strukturalną optymalizację w celu lepszego oddzielenia żądanych właściwości (przeciwdrgawkowych) od niepożądanych właściwości (analgetycznych) możliwe było użycie modelowania farmakoforowego w celu oddzielenia działania przeciwdrgawkowego od działania analgetycznego w tej klasie substancji. Retigabina ma silniejsze działanie przeciwdrgawkowe niż flupirtyna, ale działanie analgetyczne w modelach ostrego bólu nie jest już wykrywane (Rostock et al., 1996; Rostock A; Tober C; Rundfeldt C; Bartsch R; Engel J; Polymeropoulus EE; Kutscher B; Loscher W; Honack D: White HS; Wolf HH, D-23129: a new anticonvulsant with a broad spectrum activity in animal models of epileptic seizures. Epilepsy
Res. 1996 Apr; 23(3): 211-23).
Retigabina ma szeroki zakres działania w eksperymentalnych modelach ataków epileptycznych (Rostock et al., 1996; Tober et al., 1996; Tober C; Rostock A; Rundfeldt C; Bartsch R, D-23129:
PL 200 847 B1 a potent anticonvulsant in the amygdala kindling model of complex partial seizures. Eur. J. Pharmacol. 1996 May 15; 303(3): 163-9) i jest obecnie w opracowaniu klinicznym do leczenia epilepsji.
Ponadto zastosowanie retigabiny do leczenia zaburzeń neurodegeneracyjnych opisano w EP 857 065.
Nieoczekiwanie mogliśmy stwierdzić, że retigabina wykazała zależne od dawki działanie zwalczające ból neuropatyczny.
Według wynalazku, związek o wzorze 1:
lub jego farmaceutycznie użyteczne sole znajdują zastosowanie do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia bólu neuropatycznego.
Korzystnie związek o wzorze 1 znajduje zastosowanie do wytwarzania leku do leczenia alodynii, bólu hiperalgetycznego, bólu fantomowego, bólu neuropatycznego w neuropatii cukrzycowej, bólu neuropatycznego w migrenie.
Jednakże, jak oczekiwano, działanie analgetyczne, jak to widać w tym modelu we wczesnej fazie, było jedynie niewielkie i podobne do porównywalnej substancji o nazwie gabepentine.
BADANIA FARMAKOLOGICZNE
Badanie hamowania hiperalgezji u szczurów w modelu formalinowym
W modelu tym dwufazową chroniącą przed uszkodzeniem reakcję behawioralną wywołano przez podskórne wstrzyknięcie niskoprocentowej formaliny (Field et al. 1997; Field MJ; Oles RJ; Lewis AS; McCIeary S; Hughes J; Singh L; Gabapentine (neurontin) and S-(+)-3-isobutylgaba represent a novel class of selective antihyperalgesic agents. Br. J. Pharmacol. 1997 Aug; 121(8): 1513-22). Wczesna faza trwająca co najmniej 10 minut charakteryzuje się silnym lizaniem i gryzieniem. Późniejsza faza toniczna następuje 20-60 min po wstrzyknięciu jako etap procesu hiperalgezyjnego. Hiperalgezja wywołana formaliną obejmuje mechanizmy centralne poprzez uczulenie neuronów w rogu grzbietowym rdzenia kręgowego, co następuje na skutek uszkodzenia tkanki lub zwiększenia aktywacji włókien doprowadzających C.
Field i inni (1997) mogli wykazać, że opioidy są nieaktywne w tym modelu wobec późnej fazy hiperalgezyjnych reakcji behawioralnych. Z drugiej strony przeciwdrgawkowa gabapentyna zmniejszała reakcje bólowe szczurów w sposób zależny od dawki.
BADANIA Z RETIGABINĄ
Samce szczura Sprague Dawley o ciężarze 70-90 g przystosowywano indywidualnie i obserwowano co najmniej przez 15 min przed rozpoczęciem doświadczenia. 0,05 ml 2,5% formaldehydu w izotonicznym roztworze soli podane przez podeszwowe wstrzyknię cie podskórne w tylną ł apę spowodowało silną natychmiastową reakcję z gryzieniem i lizaniem o czasie trwania kilku minut z późniejszą fazą hiperalgezyjną trwającą do 60 min od wstrzyknięcia formaliny. Gryzienie i lizanie w fazie późnej (zaczynając od 10 min) stanowią środki reakcji hiperalgezyjnych. Reakcje te zapisywano w 5-minutowych odstępach przez 40 min. Substancje badane podawano doustnie 60 min przed wstrzyknięciem formaliny. Substancją porównawczą była gabapentina. Użyto 15 zwierząt w każdej grupie.
WYNIKI:
Retigabina hamowała późną fazę reakcji bólowych, opisywanych jako hiperalgezja lub ból neuropatyczny, w sposób zależny od dawki po 5, 10 i 20 mg/kg doustnie. Działanie 10 mg/kg retigabiny odpowiadało w przybliżeniu działaniu 60 mg/kg gabapentyny podanej doustnie (patrz Tablica 1).
Podobnie jak w przypadku gabapentyny, działanie na wczesną fazę bólu było, to znaczy działanie analgetyczne, było tylko niewielkie. Zsumowane reakcje bólowe w grupie kontrolnej we wczesnej fazie osiągnęły punktację zachowania 35, a w fazie późnej do 30. Za pomocą retigabiny reakcja bólowa we wczesnej fazie była zmniejszona w sposób zależny od dawki do 32, 25 i 18, natomiast w fazie późnej prawie wcale nie wykrywano już reakcji bólowej przy ocenie zachowania w pewnych przypadkach poniżej 5.
Reakcja bólowa we wczesnej fazie była również obniżona tylko do 27 przez gabapentynę, natomiast w fazie osiągano wartości również poniżej 6.
PL 200 847 B1
T a b l i c a 1
Wpływ retigabiny na hiperalgezję u szczurów po podaniu doustnym
| Leczenie | Dawka mg/kg | Suma punktów oceny zachowania przez 5 min uśredniona zaczynając od podania formaliny (wartość średnia ± standardowe odchylenie) | ||||||||
| Czas | 5 | 10 | 15 | 20 | 25 | 30 | 35 | 40 | ||
| 4 | podłoże | - | 35,3 | 14,9 | 24,0 | 30,1 | 28,9 | 23,9 | 23,8 | 17,5 |
| 1 | ±2,76 | ±7,00 | ±7,78 | ±3,91 | ±7,08 | ±7,90 | ±7,61 | ±11,4 | ||
| ο | retigabina | 5,0 | 31,9 | 5,33** | 9,9** | 26,4 | 21,1 | 20,6 | 14,5* | 10,9 |
| 2 | ±5,46 | ±6,43 | ±8,51 | ±6,63 | ±6,15 | ±7,85 | ±7,80 | ±8,98 | ||
| Q | retigabina | 10,0 | 25,1** | 2,5** | 5,6** | 12,9** | 16,5** | 8,8** | 8,4** | 8,3* |
| 3 | ±6,42 | ±2,78 | ±3,46 | ±8,49 | ±10,49 | ±8,91 | ±8,47 | ±7,29 | ||
| λ | retigabina | 20,0 | 17,6** | 0,9** | 5,4** | 12,5** | 9,3* | 9,0** | 7,9** | 2,9** |
| 4 | ±8,52 | ±1,81 | ±8,47 | ±8,83 | ±9,18 | ±8,70 | ±5,91 | ±3,36 | ||
| 60,0 | 26,5* | 4 6** | 4 5** | 12,4** | 11 5** | 8 4** | 6 8** | 5,6* | ||
| 5 | gabepentina | ±6,12 | ±4,53 | ±5,76 | ±7,11 | ±7,27 | ±7,76 | ±8,76 | ±9,21 |
Statystyczne różnice w porównaniu z grupą potraktowaną podłożem zbadano w przypadku retigabiny przez analizę wariancyjną stosując następujący test Williamsa (*p<0,05, **p<0,01).
Statystyczne różnice w porównaniu z grupą potraktowaną podłożem zbadano w przypadku retigabiny za pomocą testu Studenta t (*p<0,05, **p<0,01).
Claims (6)
1. Zastosowanie związku o wzorze 1 lub jego farmaceutycznie użytecznych soli do wytwarzania leku do profilaktyki lub leczenia bólu neuropatycznego.
2. Zastosowanie związku o wzorze 1 przedstawionym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia alodynii.
3. Zastosowanie związku o wzorze 1 przedstawionym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia bólu hiperalgetycznego.
4. Zastosowanie związku o wzorze 1 przedstawionym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia bólu fantomowego.
5. Zastosowanie związku o wzorze 1 przedstawionym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego w neuropatii cukrzycowej.
6. Zastosowanie związku o wzorze 1 przedstawionym w zastrz. 1, do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego w migrenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/406,135 US6117900A (en) | 1999-09-27 | 1999-09-27 | Use of retigabine for the treatment of neuropathic pain |
| PCT/EP2000/009284 WO2001022953A2 (de) | 1999-09-27 | 2000-09-22 | Verwendung von retigabin zur behandlung von neuropathischen schmerzen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL353393A1 PL353393A1 (pl) | 2003-11-17 |
| PL200847B1 true PL200847B1 (pl) | 2009-02-27 |
Family
ID=23606675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL353393A PL200847B1 (pl) | 1999-09-27 | 2000-09-22 | Zastosowanie retigabiny do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego |
Country Status (35)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6117900A (pl) |
| EP (1) | EP1223927B1 (pl) |
| JP (1) | JP2003510273A (pl) |
| KR (1) | KR100730829B1 (pl) |
| CN (2) | CN101444498A (pl) |
| AR (1) | AR026163A1 (pl) |
| AT (1) | ATE288748T1 (pl) |
| AU (1) | AU777764B2 (pl) |
| BG (1) | BG65795B1 (pl) |
| BR (1) | BR0014293A (pl) |
| CA (2) | CA2384504C (pl) |
| CZ (1) | CZ295980B6 (pl) |
| DE (1) | DE50009504D1 (pl) |
| DK (1) | DK1223927T3 (pl) |
| EE (1) | EE05073B1 (pl) |
| ES (1) | ES2237461T3 (pl) |
| HK (1) | HK1052471A1 (pl) |
| HR (1) | HRP20020234A2 (pl) |
| HU (1) | HUP0202853A3 (pl) |
| IL (3) | IL148309A0 (pl) |
| IS (1) | IS6303A (pl) |
| MX (1) | MXPA02003179A (pl) |
| NO (1) | NO329744B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ517616A (pl) |
| PL (1) | PL200847B1 (pl) |
| PT (1) | PT1223927E (pl) |
| RS (1) | RS50091B (pl) |
| RU (1) | RU2264813C2 (pl) |
| SI (1) | SI1223927T1 (pl) |
| SK (1) | SK286057B6 (pl) |
| TR (1) | TR200200706T2 (pl) |
| TW (1) | TWI257304B (pl) |
| UA (1) | UA72550C2 (pl) |
| WO (1) | WO2001022953A2 (pl) |
| ZA (1) | ZA200202449B (pl) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2411564A1 (en) * | 2000-06-09 | 2001-12-13 | The Regents Of The University Of California | Method of treating pain using nalbuphine and opioid antagonists |
| US6348486B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-02-19 | American Home Products Corporation | Methods for modulating bladder function |
| US6589986B2 (en) * | 2000-12-20 | 2003-07-08 | Wyeth | Methods of treating anxiety disorders |
| WO2002061075A1 (fr) * | 2001-02-01 | 2002-08-08 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Proteine de recepteur couple aux proteines g et adn correspondant |
| IL157313A0 (en) | 2001-02-20 | 2004-02-19 | Bristol Myers Squibb Co | Modulators of kcnq potassium channels and uses thereof |
| AR033095A1 (es) * | 2001-04-04 | 2003-12-03 | Wyeth Corp | Metodos para el tratamiento de motilidad gastrica hiperactiva |
| EP1545535A4 (en) * | 2002-09-05 | 2008-06-04 | Scios Inc | TREATMENT OF PAIN BY INHIBITION OF P38 MAP KINASE |
| US20080039461A1 (en) * | 2002-09-05 | 2008-02-14 | Protter Andrew A | Treatment of pain by inhibition of p38 map kinase |
| US7632866B2 (en) * | 2002-10-21 | 2009-12-15 | Ramot At Tel Aviv University | Derivatives of N-phenylanthranilic acid and 2-benzimidazolone as potassium channel and/or neuron activity modulators |
| WO2004054511A2 (en) * | 2002-12-13 | 2004-07-01 | The Regents Of The University Of California | Analgesic combination comprising nalbuphine |
| EA008589B1 (ru) * | 2002-12-27 | 2007-06-29 | Х. Лундбекк А/С | Производные 1,2,4-триаминобензола, пригодные для лечения расстройств центральной нервной системы |
| PT1578740E (pt) | 2002-12-27 | 2007-05-31 | Lundbeck & Co As H | Derivados de 1, 2, 4-triaminobenzeno úteis para tratamento de distúrbios do sistema nervoso central |
| JP2006524641A (ja) * | 2003-04-25 | 2006-11-02 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 置換されたインドリンおよびインドール誘導体 |
| US20050089559A1 (en) * | 2003-10-23 | 2005-04-28 | Istvan Szelenyi | Combinations of potassium channel openers and sodium channel inhibitors or sodium channel-influencing active compounds for treating pains |
| TWI357901B (en) | 2004-03-12 | 2012-02-11 | Lundbeck & Co As H | Substituted morpholine and thiomorpholine derivati |
| JP5237643B2 (ja) | 2005-03-03 | 2013-07-17 | ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット | 置換されたピリジン誘導体 |
| US7960436B2 (en) * | 2006-06-05 | 2011-06-14 | Valeant Pharmaceuticals International | Substituted arylamino-1,2,3,4-tetrahydro naphthalenes and-2,3-dihydro-1H-indenes as potassium channel modulators |
| US20080045534A1 (en) * | 2006-08-18 | 2008-02-21 | Valeant Pharmaceuticals North America | Derivatives of 1,3-diamino benzene as potassium channel modulators |
| US8993593B2 (en) * | 2006-08-23 | 2015-03-31 | Valeant Pharmaceuticals International | N-(4-(6-fluoro-3,4-dihydroisoquinolin-2(1H)-yl)-2,6-dimethylphenyl)-3,3-dimethylbutanamide as potassium channel modulators |
| NZ575652A (en) * | 2006-08-23 | 2011-08-26 | Valeant Pharmaceuticals Int | Derivatives of 4-(n-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8722929B2 (en) * | 2006-10-10 | 2014-05-13 | Valeant Pharmaceuticals International | N-[2-amino-4-(phenylmethoxy)phenyl] amides and related compounds as potassium channel modulators |
| CN101578259A (zh) * | 2006-11-28 | 2009-11-11 | 威朗国际制药公司 | 作为钾通道调节剂的1,4-二氨基双环瑞替加滨类似物 |
| US8367684B2 (en) * | 2007-06-13 | 2013-02-05 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 4-(N-azacycloalkyl) anilides as potassium channel modulators |
| US8563566B2 (en) * | 2007-08-01 | 2013-10-22 | Valeant Pharmaceuticals International | Naphthyridine derivatives as potassium channel modulators |
| US7786146B2 (en) * | 2007-08-13 | 2010-08-31 | Valeant Pharmaceuticals International | Derivatives of 5-amino-4,6-disubstituted indole and 5-amino-4,6-disubstituted indoline as potassium channel modulators |
| WO2009037707A2 (en) | 2007-09-20 | 2009-03-26 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | N-phenyl anthranilic acid derivatives and uses thereof |
| US20100323016A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| US20100323015A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-12-23 | Biljana Nadjsombati | Modified release formulation and methods of use |
| WO2010009433A1 (en) * | 2008-07-18 | 2010-01-21 | Valeant Pharmaceuticals International | Modified release formulation and methods of use |
| DE102009013611A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Festes Retigabin in nicht-kristalliner Form |
| DE102009013613A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Trockenverarbeitung von Retigabin |
| DE102009013612A1 (de) | 2009-03-17 | 2010-09-23 | Ratiopharm Gmbh | Retigabin-Tabletten, bevorzugt mit modifizierter Freisetzung |
| IT1398282B1 (it) * | 2009-07-30 | 2013-02-22 | Difass S A Ora Farmapros S P A | Composizione comprendente acido alfa-lipoico e carnosina per il trattamento della sindrome dell arto fantasma |
| US20110087650A1 (en) * | 2009-10-06 | 2011-04-14 | Johnson Controls Technology Company | Creation and use of causal relationship models in building management systems and applications |
| TR201002473A2 (tr) * | 2010-03-31 | 2011-09-21 | Mustafa Nevzat �La� Sanay�� A.�. | Herpes zoster hastalığının bır opiat reseptör antagonist kullanılarak tedavi yöntemi. |
| RU2446795C1 (ru) * | 2011-03-31 | 2012-04-10 | Федеральное государственное учреждение "Московский научно-исследовательский онкологический институт им. П.А. Герцена Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации" ФГУ "МНИОИ им. П.А. Герцена "Минздравсоцразвития России" | Способ предотвращения фантомного болевого синдрома после ампутации конечностей |
| CN102531966B (zh) * | 2011-12-23 | 2013-07-24 | 山东创新药物研发有限公司 | 瑞替加滨的晶型d及其制备方法 |
| US20130310385A1 (en) | 2012-05-18 | 2013-11-21 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical Composition Comprising (1r,4r)-6'-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'H-spiro[cyclohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and Antidepressants |
| US9320725B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-04-26 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N,N-dimethyl-4-phenyl-4′9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and a gabapentinoid |
| US9345689B2 (en) | 2012-05-18 | 2016-05-24 | Gruenenthal Gmbh | Pharmaceutical composition comprising (1r,4r)-6′-fluoro-N, N-dimethyl-4-phenyl-4,9′-dihydro-3′H-spiro[cyclohexane-1,1′-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine and an anticonvulsant |
| CN103271899A (zh) * | 2012-12-30 | 2013-09-04 | 北京阜康仁生物制药科技有限公司 | 瑞替加滨粉碎粒度在制剂中的应用 |
| CN106176715A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-12-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 一种神经病理性疼痛治疗用药物组合物及其用途 |
| CN105919990A (zh) * | 2016-06-29 | 2016-09-07 | 青岛云天生物技术有限公司 | 用于预防和治疗神经病理性疼痛的药物组合物及其用途 |
| US11369593B2 (en) | 2017-07-14 | 2022-06-28 | Texas Tech University System | Functionalized pyridine carbamates with enhanced neuroprotective activity |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4200259A1 (de) * | 1992-01-08 | 1993-07-15 | Asta Medica Ag | Neue 1,2,4-triaminobenzol-derivate und verfahren zu deren herstellung |
| DE19539861A1 (de) * | 1995-10-26 | 1997-04-30 | Asta Medica Ag | Verwendung von 4-Amino-4-(4-fluorbenzylamino)-1-ethoxy-carbonylaminobenzen zur Prophylaxe und Behandlung der Folgen der akuten und chronischen zerebralen Minderdurchblutung sowie neurodegenerativer Erkrankungen |
| GB9915414D0 (en) * | 1999-07-01 | 1999-09-01 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
-
1999
- 1999-09-27 US US09/406,135 patent/US6117900A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-09-21 TW TW089119495A patent/TWI257304B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 PT PT00969283T patent/PT1223927E/pt unknown
- 2000-09-22 NZ NZ517616A patent/NZ517616A/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 DK DK00969283T patent/DK1223927T3/da active
- 2000-09-22 WO PCT/EP2000/009284 patent/WO2001022953A2/de active Application Filing
- 2000-09-22 CA CA002384504A patent/CA2384504C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 KR KR1020027003903A patent/KR100730829B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 RU RU2002109240/15A patent/RU2264813C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 IL IL14830900A patent/IL148309A0/xx active IP Right Grant
- 2000-09-22 CN CNA2008101752753A patent/CN101444498A/zh active Pending
- 2000-09-22 CA CA002659048A patent/CA2659048A1/en not_active Abandoned
- 2000-09-22 SI SI200030641T patent/SI1223927T1/xx unknown
- 2000-09-22 CZ CZ2002989A patent/CZ295980B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 CN CNB008133042A patent/CN100522155C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-09-22 AU AU79061/00A patent/AU777764B2/en not_active Ceased
- 2000-09-22 JP JP2001526165A patent/JP2003510273A/ja not_active Ceased
- 2000-09-22 HU HU0202853A patent/HUP0202853A3/hu unknown
- 2000-09-22 TR TR2002/00706T patent/TR200200706T2/xx unknown
- 2000-09-22 PL PL353393A patent/PL200847B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 EP EP00969283A patent/EP1223927B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 ES ES00969283T patent/ES2237461T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 BR BR0014293-0A patent/BR0014293A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-09-22 MX MXPA02003179A patent/MXPA02003179A/es active IP Right Grant
- 2000-09-22 RS YUP-203/02A patent/RS50091B/sr unknown
- 2000-09-22 UA UA2002043557A patent/UA72550C2/uk unknown
- 2000-09-22 SK SK292-2002A patent/SK286057B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-09-22 DE DE50009504T patent/DE50009504D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-09-22 AT AT00969283T patent/ATE288748T1/de active
- 2000-09-22 EE EEP200200145A patent/EE05073B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2000-09-26 AR ARP000105028A patent/AR026163A1/es unknown
-
2002
- 2002-02-21 IL IL148309A patent/IL148309A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-02-27 BG BG106450A patent/BG65795B1/bg unknown
- 2002-03-18 IS IS6303A patent/IS6303A/is unknown
- 2002-03-18 HR HR20020234A patent/HRP20020234A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-03-21 NO NO20021418A patent/NO329744B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-03-27 ZA ZA200202449A patent/ZA200202449B/xx unknown
-
2003
- 2003-07-08 HK HK03104879.5A patent/HK1052471A1/zh unknown
-
2007
- 2007-10-30 IL IL187030A patent/IL187030A/en active IP Right Grant
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL200847B1 (pl) | Zastosowanie retigabiny do wytwarzania leku do leczenia bólu neuropatycznego | |
| Bandler Jr | Cholinergic synapses in the lateral hypothalamus for the control of predatory aggression in the rat | |
| Devor et al. | Reversible analgesia, atonia, and loss of consciousness on bilateral intracerebral microinjection of pentobarbital | |
| Hewitt | The use of NMDA-receptor antagonists in the treatment of chronic pain | |
| Gracies et al. | Traditional pharmacological treatments for spasticity part I: local treatments | |
| Kirillova et al. | Effect of local and intravenous lidocaine on ongoing activity in injured afferent nerve fibers | |
| KR20030076604A (ko) | 이질통 또는 그밖의 다른 상이한 형태의 만성 또는 환각통증을 치료하기 위한 펩타이드 부류의 화합물의 신규한용도 | |
| Flagg et al. | Spinal cord stimulation in the treatment of cancer-related pain:“back to the origins” | |
| Nissinen et al. | Effect of antiepileptic drugs on spontaneous seizures in epileptic rats | |
| DE60128793T2 (de) | Verfahren und Zusammensetzung zur Behandlung von Neoplasmen | |
| Ding et al. | The antiallodynic action of pregabalin may depend on the suppression of spinal neuronal hyperexcitability in rats with spared nerve injury | |
| Myhrer et al. | Roles of perirhinal and posterior piriform cortices in control and generation of seizures: a microinfusion study in rats exposed to soman | |
| JP2022554230A (ja) | 神経系の状態の処置 | |
| US9192602B2 (en) | Indication of anthra[2,1,c][1,2,5]thiadiazole-6,11-dione compound in alleviating pain | |
| Barker et al. | The Kv7 modulator, retigabine, is an efficacious antiseizure drug for delayed treatment of organophosphate-induced status epilepticus | |
| Hanson et al. | Effects of α-methyl-dopa on conditioned behaviour in the cat | |
| Garg et al. | Treatment of pain, paresthesias and paroxysmal disorders in multiple sclerosis | |
| Melzack et al. | Pain and neuroplasticity | |
| Kryzhanovsky et al. | Pain syndromes of central origin | |
| US20070142396A1 (en) | Treatment of pain with 1-[3-[4-(3-chlorophenyl)-1-piperazinyl]propyl]-5-methoxy-3,4-dihydro-2(1H)-quinolone or salt thereof | |
| Abram et al. | Cancer pain mechanisms and etiology | |
| Bowsher | The Treatment of Neuropathic Pain: Anticonvulsants, Antidepressants, Na Channel Blockers, NMDA Receptor Blockers, and Capsaicin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20120922 |