PL199688B1 - Sposób otrzymywania 1-[[3-(4,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]- pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny - Google Patents

Abstract

Sposób otrzymywania 1-[[3-(4,7-dihydro-1- -metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo [4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny o wzorze 1, o nazwie zwyczajowej Sildenafil, polega na tym, że amid kwasu 1-metylo-3-propylo-4-amino-5-karboksypirazolonowego o wzorze 2 bądź jego sól, korzystnie z kwasem p-toluenosulfonowym, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 3-(4-metylopiperazylosulfono)-2-etoksybenzoesowego, w obecności wodorku lub etanolanu sodu, a powstały surowy produkt oczyszcza się ogólnie znanym sposobem. Sildenafil stanowi silny i selektywny inhibitor z GMP fosfodiesterazy ludzkich ciałek jamistych corpus cavernosum i pełni rolę składnika aktywnego preparatu Viagra.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób otrzymywania 1-[[3-(4,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny o wzorze 1, o nazwie zwyczajowej Sildenafil, stanowią cej silny i selektywny inhibitor cGMP fosfodiesterazy ludzkich ciałek jamistych corpus cavernosum, pełniącej rolę składnika aktywnego preparatu Viagra.

Z czasopisma Drugs of the Future, 22(2), 138-9 (1997) jest znany sposób syntezy Sildenafilu „krok po kroku, w którego pierwszym etapem otrzymuje się ester etylowy kwasu 3-propylo-5-karboksypirazolowego, natomiast końcowym etapem jest sulfonowanie N-metylopiperazyny.

W sposobie tym mał o wydajnymi i jednocześ nie najtrudniejszymi s ą zaawansowane stadia syntezy, takie jak sulfonowanie i reakcje z N-metylopiperazyną, w których wprowadza się najprostsze elementy cząsteczki, co zmniejsza sumaryczną wydajność i podnosi koszt syntezy.

Próbą udoskonalenia syntezy Sildenafilu jest sposób według amerykańskiego opisu patentowego nr 5 955 611, w którym końcowy etap syntezy polega na wewnątrzcząsteczkowej cyklizacji prekursora trójpierścieniowego do czteropierścieniowego związku końcowego.

Niedogodnością tego sposobu jest konieczność wprowadzenia wszystkich elementów składowych cząsteczki prekursora w stadium poprzedzającym cyklizację prowadzącą do pierścienia diazynowego.

Sposób otrzymywania 1-[[3-(4,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo(4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny, o wzorze 1, według wynalazku, polega na kondensacji amidu kwasu 1-metylo-3-propylo-4-amino-5-karboksypirazolonowego o wzorze 2 bądź jego soli, korzystnie z kwasem p toluenosulfonowym, o wzorze 4, z estrem etylowym kwasu 3-(4-metylopiperazylosulfono)-2-etoksybenzoesowego o wzorze 3 stosując równomolowe ilości obydwu substratów, w ś rodowisku alkalicznym w zakresie temperatur 0-25°C w obecnoś ci wodorku lub etanolanu sodu użytego w ilości co najmniej stechiometrycznej, a powstały surowy produkt oczyszcza się ogólnie znanym sposobem.

Sposób według wynalazku jest znacznie prostszy, tańszy i bardziej wydajny niż sposoby znane. W porównaniu ze sposobami znanymi cechuje go znacznie mniejsza pracochłonność, co wynika ze zmniejszenia ogólnej liczby etapów syntezy. W sposobie według wynalazku kondensuje się bowiem dwa fragmenty, z których każdy jest łatwo dostępny, otrzymywany w prosty sposób z ogólnie dostępnych substratów.

Sposób według wynalazku ilustrują poniższe przykłady.

P r z y k ł a d I.

Do 15 ml etanolowego roztworu amidu kwasu 1-metylo-3-propylo-4-amino-5-karboksylopirazolonowego o wzorze 2, zawierającego 1,82 g tego amidu (10 mmoli), dodano 3,56 g (10 mmoli) estru etylowego kwasu 2-(4-metylopiperazylosulfonylo)-5-etoksybenzoesowego o wzorze 4. Powstały roztwór ochłodzono do temperatury 5°C, po czym wkroplono do niego roztwór etanolanu sodowego sporządzony przez rozpuszczenie 0,23 g sodu w bezwodnym etanolu. Po zakończeniu wkraplania roztwór pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano etanol pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 75 ml octanu etylu i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą , wysuszono siarczanem magnezu, odsączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości. Po oczyszczeniu metodą chromatografii na silikażelu (jako fazę ruchomą stosowano chloroform/chloroform/izopropanol w stosunku 9:1), wyodrębniono 3,99 g 1-[[3-(4,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo(4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny o wzorze 1, co stanowiło 84% wydajności teoretycznej.

Otrzymany produkt posiadał masę cząsteczkową 474 Da oznaczoną metodą FAB-MS oraz wykazywał w chromatografii cieczowej, na kolumnie Vydac C-18 w gradiencie układu acetonitryl - woda, czas retencji 4.857. Mieszanina otrzymanego związku ze związkiem wzorcowym nie ulegała rozdzielaniu metodą HPLC. Wartości Rf oznaczone na płytkach firmy Merck w układzie (A) chloroform/metanol 9:1 wynosiła 0.83, a w układzie (B) chloroform/izopropanol 19:1 odpowiednio 0.36. Chromatogram dwuwymiarowy mieszaniny otrzymanego związku i związku wzorcowego rozwijany w układzie A i nastę pnie w ukł adzie B wykazał obecność tylko jednej plamy wywoł anej zarówno jodem jak i światłem UV.

PL 199 688 B1

P r z y k ł a d II.

Do roztworu 1,82 g (10 mmoli) amidu kwasu 1-metylo-3-propylo-4-amino-5-karboksylopirazolonowego o wzorze 2 w 15 ml tetrahydrofuranu dodano 3,56 g (10 momoli) estru etylowego kwasu 2-(4-metylopiperazylosulfonylo)-5-etoksybenzoesowego o wzorze 4. Powstały roztwór ochłodzono do 5°C, dodano do niego 0,25 g wodorku sodowego i całość mieszano intensywnie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 75 ml octanu etylu i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu, odsączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości.

Otrzymano 4,37 g produktu o wzorze 1, co stanowiło 92% wydajności teoretycznej.

Tak otrzymany produkt posiadał masę cząsteczkową 474 Da, oznaczoną metodą FAB-MS, oraz wykazywał w chromatografii cieczowej, na kolumnie Vydac C18 w gradiencie układu acetonitryl - woda, czas retencji identyczny jak związek wzorcowy.

P r z y k ł a d III.

Do roztworu 3,52 g (10 mmoli) p-toluenosulfonianu amidu kwasu 1-metylo-3-propylo-4-amino-5-karboksylopirazolonowego o wzorze 3 w 15 ml etanolu dodano 3,56 g (10 mmoli) estru etylowego kwasu 2-(4-metylopiperazylosulfonylo)-5-etoksybenzoesowego o wzorze 4. Powstały roztwór ochłodzono do 5°C i wkroplono roztwór etanolanu sodowego sporządzony przez rozpuszczenie 0.69 g sodu w bezwodnym etanolu i po zakończeniu wkraplania pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej. Nastę pnie odparowano etanol pod zmniejszonym ciś nieniem, a pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 75 ml octanu etylu i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu, odsączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości.

Otrzymano 4.08 g produktu o wzorze 1, co stanowiło 86% wydajności teoretycznej.

Tak otrzymany produkt posiadał masę cząsteczkową 474 Da oznaczoną metodą FAB-MS oraz wykazywał w chromatografii cieczowej, na kolumnie Vydac C18 w gradiencie układu acetonitryl - woda, czas retencji identyczny jak związek wzorcowy.

P r z y k ł a d IV.

Do roztworu 3,52 g (10 mmoli) amidu p-toluenosulfonianu kwasu 1-metylo-3-propylo-4amino-5-karboksylopirazolonowego przedstawionego o wzorze 3 w 15 ml tetrahydrofuranu dodano 3,56 g (10 mmoli) estru etylowego kwasu 2-(4-metylopiperazylosulfonyIo)-5-etoksybenzoesowego o wzorze 4. Powstały roztwór ochłodzono do 5°C, dodano 0.50 g wodorku sodowego i całość mieszano intensywnie przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w mieszaninie 75 ml octanu etylu i 25 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, wysuszono siarczanem magnezu, odsączono i zatężono pod obniżonym ciśnieniem do suchości.

Otrzymano 4.98 g produktu o wzorze 1, co stanowiło 91% wydajności teoretycznej.

Tak otrzymany produkt posiadał masę cząsteczkową 474 Da, oznaczoną metodą FAB-MS, oraz wykazywał w chromatografii cieczowej, na kolumnie Vydac C18 w gradiencie układu acetonitryl - woda, czas retencji identyczny jak związek wzorcowy.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób otrzymywania 1-[[3-(4,7-dihydro-1-metylo-7-okso-3-propylo-1H-pirazolo[4,3-d]pirymidyn-5-ylo)-4-etoksyfenylo]sulfonylo]-4-metylopiperazyny o wzorze 1, znamienny tym, że amid kwasu 1-metylo-3-propylo-4-amino-5-karboksypirazolonowego o wzorze 2 bądź jego sól, korzystnie z kwasem p-toluenosulfonowym, o wzorze 4, poddaje się kondensacji z estrem etylowym kwasu 3-(4-metylopiperazylosulfono)-2-etoksybenzoesowego o wzorze 3 stosując równomolowe ilości obydwu substratów, w środowisku alkalicznym w zakresie temperatur 0 - 25°C, w obecności wodorku lub etanolanu sodu użytego w ilości co najmniej stechiometrycznej, a powstały surowy produkt oczyszcza się ogólnie znanym sposobem.