PL197239B1 - Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych - Google Patents

Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych

Info

Publication number
PL197239B1
PL197239B1 PL368474A PL36847404A PL197239B1 PL 197239 B1 PL197239 B1 PL 197239B1 PL 368474 A PL368474 A PL 368474A PL 36847404 A PL36847404 A PL 36847404A PL 197239 B1 PL197239 B1 PL 197239B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
benzyloxycarbonylamino
diphenyl ester
butyloxycarbonyl
tert
Prior art date
Application number
PL368474A
Other languages
English (en)
Other versions
PL368474A1 (pl
Inventor
Marcin Sieńczyk
Józef Oleksyszyn
Original Assignee
Politechnika Wroclawska
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Politechnika Wroclawska filed Critical Politechnika Wroclawska
Priority to PL368474A priority Critical patent/PL197239B1/pl
Publication of PL368474A1 publication Critical patent/PL368474A1/pl
Publication of PL197239B1 publication Critical patent/PL197239B1/pl

Links

Abstract

1. Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych o nazwach: ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[N,N'-di(tertbutyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 1 oraz ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[N,N'-di(tert-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(nitro)- fenylo]metanofosfonowego albo ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(nitro)fenylo]- metanofosfonowego poddaje się redukcji przy zastosowaniu jako czynnika redukującego chlorku cyny w ilości 5-8 równoważników molowych chlorku cyny w stosunku do redukowanego związku a następnie otrzymany ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3- lub 4-(amino)fenylo]metanofosfonowego poddaje się reakcji guanidynowania przy użyciu S-etylo-N,N'-di(tert-butyloksykarbonylo)izotiomocznika w obecności trietyloaminy i chlorku rtęci (HgCl2)

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 197239 (13) B1 (21) Numer zgłoszema: 368474 51 ) IntCI.
C07F 9/40 (2006.01) (22) Data zgłoszenia: 08.06.2004
Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych
(73) Uprawniony z patentu: Politechnika Wrocławska,Wrocław,PL
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 12.12.2005 BUP 25/05 (72) Twórca(y) wynalazku: Marcin Sieńczyk,Kędzierzyn-Koźle,PL Józef Oleksyszyn,Siechnice,PL
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2008 WUP 03/08 (74) Pełnomocnik: J. Halina Winohradnik, Politechnika Wrocławska, Biuro ds.Wynalazczości i Ochrony Patentowej
(57) 1. Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych o nazwach: ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[W,W-di(terfbutyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 1 oraz ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[W,W-di(ert-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(nitro)fenylo]metanofosfonowego albo ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(nitro)fenylo]metanofosfonowego poddaje się redukcji przy zastosowaniu jako czynnika redukującego chlorku cyny w ilości 5-8 równoważników molowych chlorku cyny w stosunku do redukowanego związku a następnie otrzymany ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3- lub 4-(amino)fenylo]metanofosfonowego poddaje się reakcji guanidynowania przy użyciu S-etylo-W,W-di(tert-butyloksykarbonylo)izotiomocznika w obecności trietyloaminy i chlorku rtęci (HgCla).
PL 197 239 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych. Substancje te wykazują wysoką aktywność inhibitorową w stosunku do enzymów proteolitycznych takich jak trombina, plazmina, urokinazowy aktywator plazminogenu, tkankowy aktywator plazminogenu.
Znane aromatyczne guanidyny będące pochodnymi estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych stanowią grupę związków będących selektywnymi inhibitorami enzymów proteolitycznych typu trypsynowego ze względu na obecną w nich reaktywną grupę guanidynową. Zgodnie z informacjami zawartymi w publikacji J. Joossens, P. Van der Veken. A.-M. Lambeir, K. Augustyns, A. Haemers, J. Med. Chem., 2004, 47, 2411-2413, związki te wykazują najsilniejszą aktywność wobec proteazy serynowej zwanej urokinazowym aktywatorem płazminogenu (uPA), dla której wartość współczynnika inhibicji IC50 wynosi 1.6 ± 0.02 gM, natomiast ich aktywność wobec innych proteaz serynowych typu trypsynowego jest kilkakrotnie niższa. Sposób otrzymywania aromatycznych guanidyn pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych opisany w cytowanej publikacji charakteryzuje się wydajnością końcowego produktu nie przekraczającą kilku procent.
Znany i opisany w publikacji J. Joossens, P. Van der Veken. A.-M. Lambeir, K. Augustyns, A. Haemers, J. Med. Chem., 2004, 47, 2411-2413 sposób otrzymywania jednej z aromatycznych guanidyn, a mianowicie estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[di(te/t-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego, polega na otrzymaniu z wydajnością 80% 4-(tertbutyloksykarbonyloamino)benzaldehydu, który poddaje się zmodyfikowanej reakcji amidoalkilowania z użyciem fosforynu trójfenylowego i karbaminianu benzylu, co daje w efekcie ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(te/t-butyloksykarbonyloamino)fenylo]metanofosfonowy z wydajnością 44%; następny etap polega na odblokowaniu grupy aminowej i przeprowadzeniu reakcji guanidynowania przy zastosowaniu jako odczynnika guanidynującego WW-di(terf-butyloksykarbonylo)-1-guanylo pirazolu, z końcową wydajnością dwóch ostatnich etapów 10%. W literaturze naukowej i patentowej nie został opisany sposób otrzymywania estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[di(te/f-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego.
Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania aromatycznych guanidyn pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych o nazwach ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[WW-di(terf-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego przedstawiony wzorem 1 oraz ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[WW-di(terf-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego, przedstawiony wzorem 2. W sposobie według wynalazku substratami są ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(nitro)fenylo]metanofosfonowego oraz ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(nitro)fenylo]metanofosfonowego, które w pierwszym etapie poddaje się redukcji przy użyciu jako czynnika redukującego chlorku cyny w ilości 5-8 równoważników molowych chlorku cyny w stosunku do redukowanego związku. Korzystnie bezwodnego chlorku cynu z dodatkiem wody w stosunku molowym od 1:5 do 1:25, który wprowadza się do roztworu związku nitrowego, a reakcję prowadzi się w temperaturze od 50 do 76°C przez 6-12 godzin. W kolejnym etapie ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3- lub 4-(amino)fenylo]metanofosfonowego poddaje się reakcji guanidynowania przy użyciu S-etylo-WW-di(terf-butyloksykarbonylo)izotiomocznika w obecności trietyloaminy i chlorku rtęci (HgCl2).
Otrzymane związki o nazwach: ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[WWdi(te/t-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego oraz ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[WW-di(terf-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego, mogą być następnie selektywnie odblokowane przy zastosowaniu standardowych procedur. Hydrogenolitycznie odblokowuje się grupę benzyloksykarbonylową stanowiącą ochronę grupy α-aminowej, w obecności katalizatora Pd/C, natomiast grupę te/t-butyloksykarbonylową stanowiącą ochronę grupy guanidynowej, przy użyciu 50% roztworu kwasu trójfluorooctowego w dichlorometanie.
Zasadnicze korzyści wynikające z wynalazku polegają na wytwarzaniu z wysoką, w porównaniu z innymi metodami, wydajnością związków o silnej aktywności biologicznej - hamującej funkcjonowanie proteaz serynowych typu trypsynowego, a w szczególności proteolitycznej aktywności urokinazowego aktywatora plazminogenu.
Zastosowanie chlorku cyny (SnCl2) jako odczynnika redukującego ma tą zaletę, że w przeciwieństwie do innych czynników redukujących, tak jak przykładowo roztwór metalicznego cynku w kwasie octowym, nie powoduje usunięcia z redukowanego związku grupy benzyloksykarbonylowej
PL 197 239 B1 stanowiącej ochronę grupy α-aminowej oraz pozostawia nienaruszone inne fragmenty redukowanego związku.
Sposób według wynalazku przedstawiony jest na schemacie reakcji 1 i w przykładzie wytwarzania estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[di(fe/Y-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego, o wzorze 1 oraz w przykładzie wytwarzania estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[di(fe/f-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}mefanofosfonowego wzorze 2 zgodnie ze schematem reakcji 2.
P r z y k ł a d I
Sposób wytwarzania estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[di(fe/7-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 1, rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(nitro)fenylo]metanofosfonowego.
W tym celu do kolby okrągłodennej odważa się 7,55 g (0,05 mola) aldehydu 3-nitro benzoesowego, 7,68 g (0,05 mola) karbaminianu benzylu oraz 13 cm3 (0,05 mola) fosforynu trójfenylowego. Całość zalewa się 30 cm3 kwasu octowego i ogrzewa przy intensywnym mieszaniu w zakresie temperatur 80-85°C przez 2-8 godzin. Następnie z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej uzyskując klarowny, żółto-pomarańczowy olej, który rozpuszcza się w 200-250 cm3 alkoholu metylowego i całość umieszcza się na 12 godzin w temperaturze -20°C. Powstały osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej wagi uzyskując 21,8 g (84 %-wagowo) surowego produktu, który w celu krystalizacji rozpuszcza się w 5-10 cm3 wrzącego chloroformu i zalewa 150 cm3 metanolu. Całość umieszcza się na 6 godzin w temperaturze -20°C. Po krystalizacji uzyskuje się 18,7 g (72,1%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(nitro)fenylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 150°C.
Wzór sumaryczny C27H23N2O7P.
Zawartość C, H, N, P obiiczona odpowiednio: 62,55, 4,47, 5,40, 5,97 %-wagowo;
wyznaczona odpowiednio: 62,36, 4,70, 5,30, 5,80 %-wagowo.
Widmo 31p nMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 17,31 (s).
Widmo 1IH nMR (roztwór w cdc|3, δ [ppm] (resztkowy sygnał H2O przy δ=1,75, J [Hz]): 5,12 (q, J=12,1,2H), 5,67 (dd, J-8,8/23,2, 1H), 6,16 (dd, J=6,0/9,0, 1H), 6,94-8,35 (m, aromat., 19H).
Widmo 13C nMR (roztwór w cdc|3, δ [ppm] J [Hz] (sygnał cdc|3 przy δ=77,04 (t, J=31,9 Hz): 52,36 (d, J=155,8), 67,91, 120,20 (dd, J=4,4/12,4), 122,96 (d, J=6,1), 123,56, 125,75 (d, J=3,0), 128,28, 128,57 (d, J=11,1), 129,83, 129,92, 134,19, 135,65, 136,72, 148,44, 150,07, 155,6.
W następnym etapie do kolby okrągłodennej odważa się 2,59 g (0,005 mola) estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(nitro)fenylo]metanofosfonowego i zalewa się 120 cm3 octanu etylu. Do tak przygotowanego roztworu wprowadza się odczynnik redukujący przygotowany w następujący sposób: miesza się 5,63 g SnCl2 z 0,90 cm3 wody. Całość ogrzewa się przy mieszaniu w zakresie temperatur 65-70°C w czasie 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza o pojemności 500 cm3 i dodaje nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 aż do uzyskania pH o
= 8,0. Otrzymaną mleczną zawiesinę ekstrahuje się trzema porcjami octanu etylu o objętości 120 cm każda. Połączone ekstrakty octanu etylu przemywa się trzema porcjami solanki o objętości 100 cm3 każda, a następnie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu. Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 2,34 g (96,1%-wagowo) surowego produktu, który w celu krystalizacji rozpuszcza się w 10 cmi3 gorącego octanu etylu a następnie wkrapla heksan do pierwszego zmętnienia. Całość pozostawia się w temperaturze pokojowej na 3-4 dni. Osad przesącza się i otrzymuje 2,26 g (92,7 %-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(amino)fenylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 120°C.
Wzór sumaryczny C27H25N2O5P.
Zawartość C, H, N, P obiiczona, odpowiednio: 66,39, 5,16,5,73, 6.34%-wagowo:
wyznaczona, odpowiednio: 66,51,4,97, 5,80, 6,32 %-wagowo.
Widmo 31p nMR (roztwór w cdc|3, δ [ppm]): 15,72 (s).
Widmo 1H NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm], J [Hz]): 3,88 (s, 2H), 5,09 (dd, 1=12,2/28,7, 2H), 5,48 (dd, J=9,9/21,8, 1H), 5,93 (d, J=7,7, 1H), 6,62-7,38 (m, aromat., 19H).
Widmo 13C nMR (roztwór w cdc|3, δ [ppm] J [Hz] (sygnał cdc|3 przy δ=77,06 (t, J=31,9 Hz): 52,9 (d, J=158,7), 67,51, 115,00 (d, J=7,2), 115,65, 118,63 (d, J=6,64), 120,51 (dd, 1=4,3/6,4), 125,35
PL 197 239 B1 (d, J=4,0), 128,22, 128,28, 128,56, 129,69 (d, J=8,1), 129,84, 135,18, 136,03, 146,51, 150,14 (d, J=9,5), 155,55 (d, J=9,0).
W kolejnym etapie do kolby odważa się 2,44 g (0,005 mola) estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(amino)fenylo]metanofosfonowego oraz 1,67 g (0,0055 mola) S-etylo-N,N'-di(fe/t-butyloksykarbonylo)izotiomocznika i całość rozpuszcza się w 40 cm3 chloroformu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2,1 cm3 (0,015 mola) trietyloaminy i miesza się w temperaturze pokojowej. Po upływie 15 minut dodaje się 1,63 g (0,006 mola) chlorku rtęci (HgCl2). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-48 godzin ciągle mieszając. Przebieg reakcji monitoruje się techniką chromatografii cienkowarstwowej (TLC) aż do zaniku wyjściowego substratu. Po zakończeniu reakcji do powstałej białej zawiesiny dodaje się 50 cmi3 chloroformu a następnie całość przepuszcza się przez warstwę Celitu. Z otrzymanego klarownego przesączu usuwa się rozpuszczalnik pod o
zmniejszonym ciśnieniem na wyparce obrotowej. Uzyskany klarowny olej rozpuszcza się w 100 cm octanu etylu i przenosi do rozdzielacza. Roztwór przemywa się kolejno: 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (100 cm3), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 cm3), 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (100 cm3), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 cm3), dwukrotnie solanką (po 100 cm3). Roztwór octanu etylu suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, po wysuszeniu odsącza i usuwa się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej masy uzyskując 3,06 g (84 %-wagowo) surowego produktu w postaci oleju, a po krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników dichlorometan/heksan (2:1, v/v) 2,92 g (80%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[di(fe/i-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego w postaci białych kryształów o temperaturze topnienia 86-88°C.
Wzór sumaryczny C38H43N4O9P.
Zawartość C, H, N, P obliczona odpowiednio: 62,48, 5,93, 7,67, 4,24 %-wagowo;
wyznaczona odpowiednio: 62,11,6,21,7,45, 4,40 %-wagowo.
Widmo 31p nmr (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 15,22 (s).
Widmo 1H NMR (roztwór w CDCb, δ [ppm], J [Hz]): 1,47 (d, J=17,7, 18H), 5,07 (dd, 1=12,2/33,45, 2H), 5,55 (dd, 1=9,8/22,3, 1H), 6,04 (d, J=3,1, 1H), 6,89-7,73 (m, aromat, 19H), 10,38 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).
Widmo 13C NMR (roztwór w CDCl3, δ [ppm] J [Hz] (sygnał CDCh przy δ=77,05 (t, J=31,9 Hz): 28,17, 52,73 (d, J=160,0), 67,56, 79,75, 83,87, 120,53 (d, J=4,1), 121,56, 122,71, 124,50, 125,38 (d, J=4,1), 128,27, 128,56, 129,50, 129,73 (d, J=3,6), 134,86, 136,00, 137,44, 150,15, 153,36, 155,44, 161,40, 163,4.
P r z y k ł a d II
Sposób wytwarzania estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[di(fe/t-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 2, rozpoczyna się od otrzymania substratu w postaci estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(nitro)fenylo]metanofosfonowego. W tym celu do kolby okrągłodennej odważa się 7,55 g (0,05 mola) aldehydu 4-nitrobenzoesowego, 7,68 g (0,05 mola) karbaminianu benzylu oraz 13 cm3 (0,05 mola) fosforynu trójfenylowego. Całość zalewa się 30 cm3 kwasu octowego i ogrzewa przy intensywnym mieszaniu w zakresie temperatur 80-85°C przez 2-8 godzin. Następnie z mieszaniny poreakcyjnej odparowuje się lotne składniki pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej uzyskując klarowny, pomarańczowy olej, który zalewa się 200-250 cm3 alkoholu metylowego. Wytrącony osad umieszcza się na 12 godzin w temperaturze -20°C. Osad odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, suszy na powietrzu do stałej wagi uzyskując 18,5 g (73%-wagowo) surowego produktu, który w celu krystalizacji rozpuszcza się w 5-10 cm3 wrzącego chloroformu i zalewa 100 cm3 metanolu. Całość umieszcza się na 6 godzin w temperaturze -20°C. Po krystalizacji uzyskuje się 16,7 g (64,4%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(nitro)fenylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 160-161°C.
Wzór sumaryczny C27H23N2O7P.
Zawartość C, H, N, P obliczona odpowiednio: 62,55, 4,47, 5,40, 5,97 %-wagowo;
wyznaczona odpowiednio: 62,58, 4,48, 5,48, 6,04.
Widmo 31p nmr (roztwór w CDCl3, δ [ppm]): 13,66 (s).
Widmo 1IH nmr (roztwór w CDCl3, δ [ppm] (resztkowy sygnał H2O przy δ=1,60, J [Hz]): 5,09 (q, 12,1,2H), 5,65 (dd, 1=9,0/23,4 1H), 6,13 (dd, 1=5,7/8,8, 1H), 6,91-8,19 (m, aromat., 19H).
PL 197 239 B1 13C NMR (roztwór w CDCI3, δ [ppm], J [Hz] (sygnał CDCI3 przy 5=77,05 (t, J=32,0): 52,60 (d, J=155,93), 67,89, 120,22 (dd, J=4,3/11,8), 123,94, 125,79, 128,27, 128,58 (d, J=9,7), 129,05 (d, J=5,6), 129,92, 135,67, 141,65, 147,96, 149,78 (d, J=9,1), 155,45.
W następnym etapie do kolby okrągłodennej odważa się 2,59 g (0,005 mola) estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(nitro)fenylo]metanofosfonowego i zalewa się 120 cm3 octanu etylu. Do tak przygotowanego roztworu wprowadza się odczynnik redukujący przygotowany w następujący sposób: miesza się 5,63 g SnCl2 z 0,90 cm3 wody. Całość ogrzewa się przy mieszaniu w zakresie temperatur 65-70°C w czasie 12 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną przenosi się do rozdzielacza o pojemności 500 cm3 i dodaje nasyconego wodnego roztworu NaHCO3 aż do uzyskania pH o
= 8,0. Otrzymaną mleczną zawiesinę ekstrahuje się trzema porcjami octanu etylu o objętości 120 cm każda. Połączone ekstrakty octanu etylu przemywa się trzema porcjami solanki o objętości 100 cm3 każda a następnie suszy nad bezwodnym siarczanem magnezu.
Po przesączeniu roztworu odparowuje się octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej wagi uzyskując 2,42 g (99,2 %-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(amino)fenylo]metanofosfonowego w postaci białego ciała stałego o temperaturze topnienia 176-178°C.
Wzór sumaryczny C27H25N2O5P.
Zawartość C, H, N, P obiiczona odpowiednio: 66,39, 5,16, 5,73, 6,34 %-wagowo;
wyznaczona odpowiednio: 66,23, 5,25, 5,68, 6,32 %-wagowo.
Widmo 31p NMR (roztwór w DMSO-d3, 5 [ppm]): 17,38 (s).
Widmo 1IH nmr (roztwór w DMSO-d3, 5 [ppm] J [Hz] (resztkowy sygnał H2O przy 5=3,37, resztkowy sygnał DMSO przy 5=2,49): 5,02 (dd, 1=12,5/26,3, 2H), 5,13 (s, 2H), 5,28 (dd, 1=10,1/20,1, 1H), 6,47-7,30 (m, aromat, 19H), 8,61 (d, J=10,1, 1H).
Widmo 13C NMR (roztwór w DMSO-^6, 5 [ppm] J [Hz] (sygnał DMSO-^6 przy 5=39,13-40,80 (m)): 52,97 (d, J=159,3), 66,52, 114,06, 120,84 (t, J=4,6), 121,07, 125,63 (d, J=6,6), 128,37 (d, J=3,5), 128,84, 129,87 (d, J=6,3), 130,26, 137,24, 149,24, 150,58 (q, J=11,0), 156,44 (d, J=8,5).
W kolejnym etapie do kolby odważa się 2,44 g (0,005 mola) estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(amino)fenylo]metanofosfonowego oraz 1,67 g (0,0055 mola) S-etyło-N,Wdi(fe/f-butyloksykarbonylo)izotiomocznika i całość rozpuszcza się w 50 cm3 chloroformu. Następnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2,1 cm3 (0,015 mola) trietyloaminy i miesza się w temperaturze pokojowej. Po upływie 10 minut dodaje się 1,63 g (0,006 mola) chlorku rtęci (HgCl2). Reakcję prowadzi się w temperaturze pokojowej przez 12-72 godziny. Przebieg reakcji monitoruje się techniką chromatografii cienkowarstwowej (TLC). Po zakończeniu reakcji do powstałej białej zawiesiny dodaje się 5080 cm3 chloroformu a następnie całość przepuszcza się przez warstwę Celitu. Otrzymany klarowny roztwór przemywa się kolejno: 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (100 cm3), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 cm3), 5% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (100 cm3), 5% wodnym roztworem kwasu cytrynowego (100 cm3), dwukrotnie solanką (po 100 cm3). Roztwór chloroformu suszy się nad bezwodnym siarczanem magnezu, po wysuszeniu odsącza się i usuwa rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem na wyparce rotacyjnej do stałej masy uzyskując 2,78 g (76,2 %-wagowo) surowego produktu w postaci oleju, a po krystalizacji z mieszaniny rozpuszczalników dichlorometan/heksan (2:1, v/v) 2,61 g (71,5%-wagowo) czystego estru difenylowego kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[di(fe/t-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego w postaci perłowych kryształów o temperaturze topnienia 117-118°C.
Wzór sumaryczny C38H43N4O9Px2H2O.
Zawartość C, H, N, P obicczona odpowiednio: 59,52, 6,18, 7,31,4,04 %-wagowo;
wyznaczona odpowiednio: 59,48, 6,50, 6,66, 4,05 %-wagowo.
Widmo 31P NMR (roztwór w CDCh, 5 [ppm]): 15,39 (s).
Widmo 1H NMR (roztwór w CDCh, 5 [ppm] (resztkowy sygnał H2O przy 5=1,58, J [Hz]): 1,52 (d, J=10,0, 18Η), 5,10 (dd, 1=12,2/25,0, 2Η), 5,53 (dd, J=9,7/22,0, 1Η), 5,79 (d, J=6,9, 1Η), 6,90-7,64 (m, aromat., 19H), 10,36 (s, 1H), 11,60 (s, 1H).
Widmo 13C NMR (roztwór w CDCh, 5 [ppm], J [Hz] (sygnał CDCh przy 5=77,03 (t, J=31,9 Hz)): 28,16 (d, J=7,2), 52,41 (d, J=154,0), 67,59, 79,75, 83,87, 120,49 (t, J=3,3), 122,44, 125,40, 128,27 (d, J=5,7), 128,58, 128,80 (d, J=8,5), 129,74, 130,36, 135,96, 137,31, 150,01 (d, J=11,6), 155,41, 153,43, 159,57, 163,49.
PL 197 239 B1

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych o nazwach: ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{3-[W,/Vdi(terf-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 1 oraz ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-{4-[W,W’-di(terf-butyloksykarbonylo)guanylo]fenylo}metanofosfonowego o wzorze 2, znamienny tym, że w pierwszym etapie ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3-(nitro)fenylo]metanofosfonowego albo ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[4-(nitro)fenylo]metanofosfonowego poddaje się redukcji przy zastosowaniu jako czynnika redukującego chlorku cyny w ilości 5-8 równoważników molowych chlorku cyny w stosunku do redukowanego związku a następnie otrzymany ester difenylowy kwasu benzyloksykarbonylamino-[3- lub 4-(amino)fenylo]metanofosfonowego poddaje się reakcji guanidynowania przy użyciu S-etylo-W,W’-di(ferfbutyloksykarbonylo)izotiomocznika w obecności trietyloaminy i chlorku rtęci (HgCh).
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w reakcji redukcji stosuje się bezwodny chlorek cyny z dodatkiem wody w stosunku molowym od 1:5 do 1:25, który wprowadza się do roztworu związku nitrowego, a reakcję prowadzi się w temperaturze od 50-76°C przez 6-12 godzin.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w produkcie reakcji guanidynowania odblokowuje się hydrogenolitycznie grupę benzyloksykarbonylową stanowiącą ochronę grupy α-aminowej, w obecności katalizatora Pd/C, natomiast grupę terf-butyloksykarbonylową stanowiącą ochronę grupy guanidynowej, przy użyciu 50% roztworu kwasu trójfluorooctowego w dichlorometanie.
PL368474A 2004-06-08 2004-06-08 Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych PL197239B1 (pl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL368474A PL197239B1 (pl) 2004-06-08 2004-06-08 Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PL368474A PL197239B1 (pl) 2004-06-08 2004-06-08 Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL368474A1 PL368474A1 (pl) 2005-12-12
PL197239B1 true PL197239B1 (pl) 2008-03-31

Family

ID=37495752

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL368474A PL197239B1 (pl) 2004-06-08 2004-06-08 Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych

Country Status (1)

Country Link
PL (1) PL197239B1 (pl)

Also Published As

Publication number Publication date
PL368474A1 (pl) 2005-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011344148B2 (en) Phosphorous derivatives as chemokine receptor modulators
JP4451449B2 (ja) ホスフィン酸誘導体、アルツハイマー病の処置のためのベータセクレターゼインヒビタ
HUP0002960A2 (hu) Aril-oxi-szulfonil-amino-hidroxámsav-származékok
US5798352A (en) Antithrombotic amidinotetrahydropyridylalanine derivatives
JP7736677B2 (ja) モノアシルグリセロールリパーゼ（ｍａｇｌ）の蛍光プローブ
JP2001518513A (ja) ペプチド含有α−ケトアミドのシステインおよびセリンプロテアーゼ阻害剤
JPH10501546A (ja) メタロペプチダーゼ阻害作用を有するホスフィン酸誘導体
JP6104936B2 (ja) スルホニルアミノピロリジノン誘導体、その製造およびその治療適用
PL197239B1 (pl) Sposób wytwarzania aromatycznych guanidyn, pochodnych estrów difenylowych kwasów α-aminoalkanofosfonowych
US5008399A (en) Diastereoselective preparation of phosphinate esters
US4873356A (en) Method for preparing phosphinic acids used in preparing ace inhibitors and intermediates produced thereby
CZ303143B6 (cs) Zpusob výroby arylethanolaminových derivátu s antiobezitními a antidiabetickými vlastnostmi
CN115151537B (zh) 制备杂环胺衍生物的方法
JP3116256B2 (ja) （チオ）ウレア誘導体
JP2008523036A (ja) ５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−イソプロピル−７−［４−メトキシ−３−（３−メトキシプロポキシ）ベンジル］−８−メチル−ノナンアミド
RU2796069C1 (ru) Способ получения производных гетероциклического амина
Massa et al. Syntheses of new racemic NG‐(1‐iminoethyl) phosphalysine derivatives as potential inhibitors of nitric oxide synthase
PL209628B1 (pl) Nowe estry difenylowe kwasów 1-izocyjanoalkilofosfonowych i sposób ich wytwarzania
JP2001002690A (ja) リン酸ジエステルの製造法
EP1930324A1 (en) Process for the preparation of atazanavir
JP3183724B2 (ja) アミジノシクロヘキサン誘導体
CA2601025C (fr) Nouveaux derives d'aminoacides phosphiniques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
JPS6137800A (ja) 含リンペプチド
KR0181215B1 (ko) N-치환 헤테로 화합물 및 이의 제조방법
JP2000281640A (ja) 新規なアルギニナール誘導体