PL197231B1

PL197231B1 - Nowe kompleksy chlorkowe metali z pochodnymi 1,10-fenantroliny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie

Info

Publication number: PL197231B1
Application number: PL368295A
Authority: PL
Inventors: Florian Pruchnik
Original assignee: Univ Wroclawski
Priority date: 2004-06-01
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2008-03-31
Also published as: PL368295A1

Abstract

1. Nowe kompleksy chlorkowe metali z pochodnymi 1,10-fenantroliny, o ogólnym wzorze MCl2(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), a L oznacza 4,7-difenylo-1,10-fenantrolinę albo 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolinę

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe kompleksy chlorkowe metali z pochodnymi 1,10-fenantroliny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie.

Od lat siedemdziesiątych ubiegłego wieku związki platyny(II) są szeroko stosowane w chemioterapii (S.J. Lippard (ed.) Platinum, gold and other chemoterapeutic agents, ACS symposium series 209, American Chemical Society, Washington, DC, 1983), (B.K. Keppler Metal complexes in cancer chemotherapy VCH, Weinheim, 1993), (I. Bertini, H.B. Gray, S.J. Lippard, J.S. Valentine (eds.) Bioinorganic Chemistry, University Science Books, Mill Valley, CA, 1994). Wysoka cytotoksyczność i niepożądane skutki uboczne terapii związkami platyny sprawiają, że wciąż poszukiwane są nowe związki zawierające inne metale przejściowe, (M.F. Gielen (ed.) Metal-based anti-tumor drugs, Freund, London, 1988); I. Haiduc, C. Silvestru, Coord. Chem. Rev., 99 (1990) 253-296; M. J. Clarke, F. Zhu, D. R. Frasca, Non-Platinum Chemotherapeutic Metallopharmaceutics, Chem. Rev., 99 (1999), 2511-33). Dotychczas własności przeciwnowotworowe związków kobaltu i żelaza nie były intensywnie badane. Między innymi stwierdzono przeciwnowotworowe właściwości następujących kompleków kobaltu i żelaza: [CoL(NO3)](NO3) gdzie L = 1,4,7,10-tetrakis(2-cyjanoetylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (aktywny przy stężeniach 10⁴ - 10⁶ mol/dm³ przeciw komórkom HL-60 i BEL-7404, D.-Y. Kong, L.-H. Meng, Y.-Y. Xie, X.-Y. Huang, Polyhedron, 19 (2000), 217-23); [Co2(CO)6(C2R2)] (C2R2 = funkcjonalizowany acetylen, ID50 = 3·106 - 5·106 mol-dm- przeciw komórkom MCF-7, K. Schmidt, M. Jung, R. Keilitz, B. Schnur, R. Gust. Inorg. Chim. Acta, 306 (2000), 6 - 16); [Co(CO)6{HC=C(OC2H5)2C(NH2)=CHCOOC(CH3)3}] ID50 = 3,1 -10- mokdm- dla komórek białaczki myszy p388 (T. Hyama, K. Nishida, H. Saimoto, Y. Kusano, K. Sakai. K. Yamada, Jpn. Kokai Tokkyo Koho. JP 61-205,592 (1986); Chem. Abstr., 107 (1987) 229145); Na[Co(acac)2(NO2)2], ID50 = 2-10'⁵mohdm'³ przeciw B16 (H. Tamura. H. Fujita, Chemistry Letters, 1997, 711-2); kompleksy kobaltu(III) [CoX2(N-N)₂]⁺ (N-N = 2,2'-bipirydyna, 1,10-fenantrolina i ich pochodne, X = CL winian, malonian, as^kor^binⁱan^, itp., ^patent ^{USA 4699978, 1987}) oraz [Co(^N-^N)]³+ (^N-^N = IJO-fenantrohna ⁱ jej ^poc^ho^dne^,patent USA,5225556, 1993); związki metaloorganiczne Co(III) z zasadami Schiffa [Co(L)R] (L = zasada Schiffa, R = alkil, M. Volpin, I. Levitin, S. Osinsky, Angew. Chemie Int. Ed. Engl., 35 (1966), 2395-6); [Fe(C₅H₅)₂]X (X - SbCl6, CCl₈COO, 2,4,6-(O₂N)aC6H₂O (P. Young, M. Guo, Coord. Chem. Rev. 185186 (1999), 189-211).

Istotą wynalazku są nowe kompleksy chlorkowe metali z pochodnymi 1,10-fenantroliny, o ogólnym wzorze MCl₂(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), a L oznacza 4,7-difenylo-1,10-fenantrolinę albo 4.7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantro>linę. Sposób wytwarzania nowych kompleksów metali z pochodnymi 1,10-fenantroliny, o ogólnym wzorze MCl₂(L), gdzie M i L mają podane wyżej znaczenie, według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się reakcję chlorków tych metali z 4,7-difenylo-1,10-fenantrolina lub z 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w alkoholach. Wynalazek dotyczy również zastosowania nowych kompleksów metali o ogólnym wzorze MCl₂(L), gdzie M i L mają podane wyżej znaczenie, jako środków cytostatycznych.

Związki chemiczne według wynalazku wykazują aktywność przeciwnowotworową i cytostatyczną w wielu przypadkach przewyższającą aktywność cis-diaminadichloroplatyny(II), dla której ID₅0 = 2,4-106 mohdm'³ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Przedmiot wynalazku jest objaśniony w przykładach wykonania, które przedstawiają sposób wytwarzania kompleksów chlorkowych żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II) z 4,7-difenylo-1,10-fenantroliną i z 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną.

P r zyk ł ad I. Dichloro(4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)żeIazo(II) o wzorze [FeCl₂(C₂6H₂0N₂)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,7209 g (2 mmole) 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,398 g (2 mmole) FeCh-4H₂O w 5 cm3 etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Ciemnopomarańczowy produkt odsącza się i przemywa się najpierw etanolem, a następnie eterem etylowym. Wydajność 92%. Analiza: obliczono dla FeC₂6H₂0N₂Cl₂: C 64,10; 4,14; N 5,75; Cl 14,55; znaleziono 63,88; H 4,31; N 5,57; Cl 14,70. ID₅0= 0,4-10⁴⁵ mohdm-dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r zyk ł ad II. Dichloro(4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)kobalt(II) o wzorze [CoCl₂(C₂6H₂0N₂)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,7209 g (2 mmole) 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się

PL 197 231 B1 z roztworem 0,466 g (2 mmole) CoCl2'6H₂O w 5 cm³ etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Zielony produkt odsącza się i przemywa się najpierw etanolem, a następnie eterem etylowym. Wydajność 89%. Analiza: obliczono dla CoC26H2oN₂Cl2: C 63.69; H 4,11; N 5,71; Cl 14,46; znaleziono C 63,52; H 4,35; N 5,57; Cl 14,66. ID50 = 0,09-106 mol-dm²³ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Pr z y k ład III. Dichloro(4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)miedź(II) o wzorze [CuCl2(C26H20N2)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,7209 g (2 mmole) 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,341 g (2 mmole) CuCL-2H;0 w 5 cm3 etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Produkt odsącza się i przemywa się najpierw etanolem, a następnie eterem etylowym. Wydajność 90%. Analiza: obliczono dla CuC26H20N₂Cl2: C 63,10; H 4,07; N 5,66; Cl 14,33; znaleziono C 63,32; H 4,31; N 5,75; Cl 14,49. ID50 = 0,9-106 mol-dm⁸ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Pr z y k ł ad IV. Dichloro(4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)cynk(II) o wzorze [ZnCl2C26H2₀N2)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,7209 g (2 mmole) 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,2726 g (2 mmole) ZnCl₂ w 5 cm3 etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Produkt odsącza się i przemywa się najpierw etanolem, a następnie eterem etylowym. Wydajność 90%. Analiza: obliczono dla ZnC26H20N₂Cl2: C 62,87; H 4.06; N 5,64; Cl 14.27; znaleziono C 63,06; H 4,28; N 5,51; Cl 14,35. ID₅₀ = 1,9-106 mol-dm'³ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Analogicznie otrzymano kompleksy z 4,7-difenylo-1,10-fenantroliną.

P r z y k ł a d V. Dichloro(4,7-difenylo-1,10-fenantrolina)żelazo(II) o wzorze [FeCl₂(C24H16N₂)]. Analiza: obliczono dla FeC₂4H16N₂Cl2: C 62,78; 3,51; N 6,10; Cl 15,44; znaleziono 62,52; H 3,73; N 6,25; Cl 15,67. ID₅₀ = 0,4-106 mol-dm'³ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T,

P r z y k ł a d VI. Dichloro(4,7-difenylo-1,10-fenantrolina)kobalt(II) o wzorze [CoCl₂(C24H16N₂)]. Analiza: obliczono dla CoC₂4H16N₂Cl2: 62,36; H 3,49; N 6,06; Cl 15,34; znaleziono 62,12; H 3,63; N 6,17; Cl 15,49. ID₅₀ = 0,2-106 mol-dm3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d VII. Dichloro(4,7-difenylo-1,10-fenantrolina)miedź(II) o wzorze [CuCl₂(C24H16N₂)]. Analiza: obliczono dla CuC₂4H16N₂Cl2: 61,75; H 3,45; N 6,00; Cl 15,19; znaleziono 61,92; H 3,58; N 5,88; Cl 15,33. ID₅₀ = 2,1 -106 mol-dm3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Przykład VIII. Dichloro(4,7-difenylo-1,10-fenantrolina)cynk(II) o wzorze [ZnCl₂(C24H16N₂)]. Analiza: obliczono dla ZnC₂4H16N₂Cl2: C 61,50; 3,44; N 5,98; Cl 15,13; znaleziono 61,67; H 3,58; N 5,87; Cl 15,02. ID₅₀ = 3,4-106 mol-dm'³ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Claims

1. Nowe kompleksy chlorkowe metali z pochodnymi 1,10-fenantroliny, o ogólnym wzorze MCl₂(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), a L oznacza 4,7-difenylo-1,10-fenantrolinę albo 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolinę.

2. Zastosowanie nowych kompleksów chlorkowych metali jak w zastrz. 1 jako środków cytostatycznych.

3. Sposób wytwarzania nowych kompleksów chlorkowych metali z pochodnymi 1,10-fenantroliny, o ogólnym wzorze MCl₂(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), a L oznacza 4,7-difenylo-1,10-fenantrolinę albo 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolinę, znamienny tym, że chlorki metali MCl₂, gdzie M ma powyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w alkoholach i/lub w wodzie, z 4,7-difenylo-1,10-fenan-troliną albo 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną.