PL197230B1

PL197230B1 - Nowe kompleksy żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II), sposób ich wytwarzania i zastosowanie

Info

Publication number: PL197230B1
Application number: PL368294A
Authority: PL
Inventors: Florian Pruchnik
Original assignee: Univ Wroclawski
Priority date: 2004-06-01
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2008-03-31
Also published as: PL368294A1

Abstract

1. Nowe kompleksy żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II), o ogólnym wzorze MX(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), X oznacza jeden anion dwuujemny albo dwa aniony jednoujemne Br, I albo NO3 albo karboksylan lub hydroksykarboksylan, a L oznacza 2,9-dimetylo- -1,10-fenantrolinę albo 4,7-difenylo-1,10-fenantrolinę albo 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolinę.

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku są nowe kompleksy żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II), sposób ich wytwarzania i zastosowanie.

Od lat siedemdziesiątych ubiegłego wieku związki platyny(II) są szeroko stosowane w chemioterapii (S.J. Lippard (ed.) Platinum, gold and other chemoterapeutic agents, ACS symposium series 209, American Chemical Society, Washington, DC, 1983), (B.K. Keppler Metal complexes in cancer chemotherapy VCH, Weinheim, 1993), (I. Bertini, H.B. Gray, S.J. Lippard, J.S. Valentine (eds.) Bioinorganic Chemistry, University Science Books, Mill Valley, CA, 1994). Wysoka cytotoksyczność i niepożądane skutki uboczne terapii związkami platyny sprawiają, że wciąż poszukiwane są nowe związki zawierające inne metale przejściowe, (M.F. Gielen (ed.) Metal-based anti-tumor drugs, Freund, London, 1988); I. Haiduc, C. Silvestru, Coord. Chem. Rev., 99 (1990) 253-296; M. J. Clarke, F. Zhu, D. R. Frasca, Non-Platinum Chemotherapeutic Metallopharmaceutics, Chem. Rev., 99 (1999), 2511-33). Dotychczas własności przeciwnowotworowe związków kobaltu i żelaza, nie były intensywnie badane. Między innymi stwierdzono przeciwnowotworowe właściwości następujących kompleksów kobaltu i żelaza: [CoL(NO3)](NO3) gdzie L = 1,4,7,10-tetrakis(2-cyjanoetylo)-1,4,7,10-tetraazacyklododekan (aktywny przy stężeniach 10'⁴ - 10⁶ mol/dm³ przeciw komórkom HL-60 i BEL-7404, D.-Y. Kong, L.-H. Meng, Y.-Y. Xie, X.-Y. Huang, Polyhedron, 19 (2000), 217-23); [Co2(CO)(C2R2)] (C2R2 = funkcjonalizowany acetylen, ID₅0=3-106 - 5·106 mohdm'3 przeciw komórkom MCF-7,

K. Schmidt, M. Jung, R. Keilitz, B. Schnur, R. Gust. Inorg. Chim. Acta, 306 (2000), 6 - 16); [Co(CO)6(HC=C(OC₂H5)2C(NH2)=CHCOOC(CH₃)3}] ID₅0=3,V10’6 mohdm- dla komórek białaczki myszy p388 (T. Hyama, K. Nishida, H. Saimoto, Y. Kusano, K Sakai. K. Yamada, Jpn. Kokai Tokkyo Koho. JP 61-205,592 (1986); Chem. Abstr., 107 (1987) 229145); Na[Co(acac)2(NO₃)2], ID50=2-105 mol-dm'3 przeciw B16 (H. Tamura, H. Fujita, Chemistry Letters, 1997, 711-2); kompleksy kobaltu(III) [CoX2(N-N)2]+ (N-N = 2,2'-bipirydyna, 1,10-fenantrolina i ich pochodne, X - Cl, winian, matonian, as^kor^binⁱan^{, itp}.^{, p}aten1: ^{USA 469} ^{78, 1987}) oraz [Co(^N-^N)]³+ (^N-^N = 1,10-fenantroHna ⁱ jej pochodne, patent USA,5225556, 1993); związki metaloorganiczne Co(III) z zasadami Schiffa [Co(L)R] (L = zasada Schiffa, R = alkil, M. Volpin, I. Levitin, S. Osinsky, Angew. Chemie Int. Ed. Engl., 35 (1966), 2395-6); [Fe(C₅H₅)2]X (X = SbCl6, CCl₃COO, 2,4,6-(O2N)₃C6H2O (P. Young, M. Guo, Coord. Chem. Rev. 185-186 (1999), 189-211).

Istotą wynalazku są nowe kompleksy metali o ogólnym wzorze MX(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), X oznacza jeden anion dwuujemny albo dwa aniony jednoujemne Br, I albo NO3 albo karboksylan lub hydroksykarboksylan, a L oznacza 2,9-dimetylo-1,10-fenantrolinę, 4,7-difenylo-1,10-fenantrolinę albo 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolinę. Sposób wytwarzania nowych kompleksów metali o ogólnym wzorze MX(L), gdzie M, L i X mają podane wyżej znaczenia, według wynalazku polega na tym, że przeprowadza się reakcje bromków, jodków, azotanów, octanów lub siarczanów tych metali z 2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną, z 4,7-difenylo-1,10-fenantrolina albo z 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w alkoholach albo reakcje wodorotlenków, tlenków lub węglanów tych metali z 2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną, z 4,7-difenylo-1,10-fenantrolina albo z 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną i kwasami zawierającymi aniony X, gdzie X ma powyżej podane znaczenie, w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w alkoholach. Wynalazek dotyczy również zastosowania nowych kompleksów metali o ogólnym wzorze MX(L), gdzie M, L i X mają podane wyżej znaczenia, jako środków cytostatycznych.

Związki chemiczne według wynalazku wykazują aktywność przeciwnowotworową i cytostatyczną, w wielu przypadkach znacznie przewyższającą aktywność cis-diaminadichloroplatyny(II), dla której ID50 = 2,4·106 mohdm'3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Przedmiot wynalazku jest objaśniony w przykładach wykonania, które przedstawiają sposób wytwarzania kompleksów żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II) z 2,9-dimetylo-1,10-fenantro>liną, z 4,7-difenylo-1,10-fenantroliną i z 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliną

P r z y k ł a d I

Dibromo(2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)kobalt(II) o wzorze [CoB^C^H^^)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,6242 g (3 mmole) 2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,6563 g (3 mmole) CoCl2-6H₂O w 5 cm3 80% etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Niebieski produkt odsącza się i przemywa się eterem etylowym. Wydajność 93%. Analiza: obliczono dla

PL 197 230 B1

CoC^I-hNhBrY C 39,38; H 2,83; N 6,56; Br 37,43; znaleziono: C 39,21; H 2,92; N 6.39; Br 37,55.

ID50 = 0.06-10^-6 mol-dm^-3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d II

Dibromo(4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)żelazo(II) o wzorze [FeBr2(C26H20N2)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,7209 g (2 mmole) 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,4314 g (2 mmole) FeBr2 w 5 cm3 80% etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Produkt odsącza się i przemywa się najpierw etanolem, a następnie eterem etylowym. Wydajność 91%. Analiza: obliczono dla FeC26H20N2Br2: C 54,21; H 3,50; N 4,86; Br 27,74; znaleziono: C 54,06; H 3,38; N 4,61; Br 27,92. ID50 = 0,8-10^-6 mol-dm⁴³ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d III (2,9-Dimetylo-1,10-fenantrolina)dioctanokobalt(II) o wzorze [Co(OOCCH3)2(C14H12N2)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,6242 g (3 mmole) 2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,7472 g (3 mmole) Co(OOCCH₃)2-4H2O w 5 cm3 etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Produkt odsącza się i przemywa się eterem etylowym. Wydajność 88%. Analiza: obliczono dla CoC14H12N2(OOCCH₃)₃: C 56,11; H 4,71; N 7,27; znaleziono: C 55,88: H 4,92; N 7,17. ID₅₀ = 1,2-10^-6 mol-dm^-3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d IV (4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)dioctanokobalt(II) o wzorze [Co(OOCCH₃)2(C26H2₀N2)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,7209 g (2 mmole) 4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z zawiesiną 0,1858 g (2 mmole) Co(OH)2 w 4 cm3 etanolu i 1 cm3 lodowatego kwasu octowego i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę filtruje się na gorąco na sączku szklanym G4. Przesącz zagęszcza się i otrzymany produkt odsącza się i przemywa się eterem etylowym. Wydajność 66%. Analiza: obliczono dla CoC26H20N2(OOCCH₃)2: C 67,04; H 4,88; N 5,21; znaleziono: C 66,87; H 4.62; N 5,28; ID50 = 4,5-10-³ mol-dm^ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d V (2,9-Dimetylo-1,10-fenantrolina)dioctanomiedź(II)-woda (1/3) o wzorze [Cu(OOCCH₃)2-(C^H^^O^O. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,6242 g (3 mmole) 2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,5791 g (2,90 mmola) Cu(OOCCH₃)2-H₃O w 5 cm3 etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Produkt odsącza się i przemywa się alkoholem etylowym. Wydajność 85%. Analiza: obliczono dla CuC1₈H24N2Oy: C 48,70; H 5,45; N 6,31; znaleziono: C 48.57; H 5,31; N 6.22; ID50 = 0.43-10^-6 mol-dm'3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d VI (2,9-Dimetylo-1,10-fenantrolina)dioctanocynk(II) o wzorze [Zn(OOCCH₃)2(C14H12N₃)]. Sposób wytwarzania tego kompleksu jest następujący: w 5 cm3 gorącego etanolu rozpuszcza się 0,6242 g (3 mmole) 2,9-dimetylo-1,10-fenantroliny i roztwór ten miesza się z roztworem 0,6146 g (2,90 mmola) Zn(OOCCH3)2-2H₃O w 5 cm3 etanolu i ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Produkt odsącza się i przemywa się alkoholem etylowym. Wydajność 93%. Analiza: obliczono dla ZnC1₈H1₈N2O4: C 55,19; H 4,63; N 7.15; znaleziono: C 55.28; H 4,81; N 7.31; ID₅₀ = 155,7-10⁴³mol-dm^-3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T, a dla komórek raka płuc A-549 ID₅₀ = 13,3-10^-6 mol-dm^. w analogiczny sposób otrzymano inne kompleksy Fe(II), Co(II), Cu(II) i Zn(II).

P r z y k ł a d VII

Dibromo(2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)miedź(II) o wzorze [CuB^C^H^^)]. Analiza: obliczono dla CuC14H12N2Br₃: C 38,96; H 2,80; N 6.49; Br 37.03; znaleziono: C 39,08; H 2,98; N 6.34; Br 37,25. ID₅₀ = 0.6-10^-6 mol-dm^-3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

Przykład VIII

Dibromo(2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)cynk(II) o wzorze [ZnB^C^H^^)]. Analiza: obliczono dla ZnC14H12N2Br₃: C 38,79; H 2.79; N 6.46; Br 36.87; znaleziono: C 38,68; H 2,92; N 6.27; Br 37,02. ID50 = 0.6-10^-6 mol-dm^ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d IX

Dibromo(4,7-difenylo-2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)kobalt(II) o wzorze [CoBr2(C26H2₀N2)]. Analiza: obliczono dla CoC26H20N2Br₃: C 53,92; H 3,48; N 4,84; Br 27,59; znaleziono: C 53,83; H 3,62; N 4,63; Br 27,72. ID₅₀ = 0.1-106 mol-dm3 dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

PL 197 230 B1

P r z y k ł a d X

Dijodo(2,9-dimetylo-1,10-fenantrolina)cynk(II) o wzorze [Znl2(Ci₄H·^^)]. Analiza: obliczono dla ZnC₁₄H₁2N2l2: C 31,88; H 2,29; N 5,31; I 48,12; znaleziono: C 31,72; H 2,43; N 5,44; Br 48,32. ID50 = 0.9-10⁶ mol-dm³ dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d XI

Dibromo(4,7difenylo2,9dimetylo1,10fenantrolina)kobalt(II) o wzorze [CoBr2(C26H2oN2)]. Ana liza: obliczono dla CoCi-H-ON/Br-: C 53,92; H 3,48; N 4,84; Br 27,59; znaleziono: C 53,83; H 3,62; N 4,63; Br 27,72. ID50 = 0.1-106 mol-dm dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d XII

Dibromo(4,7difenylo2,9dimetylo1,10fenantrolina)miedź(II) o wzorze [CuBr2(C26H20N2)]. Ana liza: obliczono dla CuC26H20N2Br2: C 53,49; H 3,45; N 4,80; Br 27,37; znaleziono: C 53,24; H 3,63; N 4,51; Br 27,52. ID50 = 2,7·106 mol-dm dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d XIII

Dibromo(4,7difenylo2,9dimetylo1,10fenantrolina)cynk(II) o wzorze [ZnBr2(C26H20N2)]. Anali za: obliczono dla ZnC26H20N2Br2: C 53,32; H 3,44; N 4,78; Br 27,29; znaleziono: C 53,11; H 3,68; N 4,56; Br 27,12. ID₅0 = 7,7-10 mol-dm dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d XIV

Dibromo(4,7difenylo1,10fenantrolina)żelazo(II) o wzorze [FeBr2(C24H16N2)]. Analiza: obliczono dla FeC24H16N2Br2: C 52,60; H 2,94; N 5,11; Br 29.16; znaleziono: C 52,37; H 3,12; N 5,26; Br 29,22. ID50 = 8,4-106 mol-dm dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y kła d XV

Dibromo(4,7difenylo1,10fenantrolina)kobalt(II) o wzorze [CoBr2(C24H16N2)]. Analiza: obliczono dla CoC24H16N2Br2: C 52,30; H 2,93; N 5.08; Br 29,00; znaleziono: C 52,45; H 3,13; N 5,023; Br 29,23. ID50 = 4.4-106 mol-dm dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d XVI

Dibromo(4,7difenylo1,10fenantrolina)miedź(II) o wzorze [CuBr2(C24H16N₂)]. Analiza: obliczono dla CuC24H16N2Br₂: C 51,87; H 2,90; N 5.04; Br 28,75; znaleziono: C 51,65; H 3,07; N 5,13; Br 28,91. ID50 = 9.3-106 mol-dm dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T.

P r z y k ł a d XVII

Dibromo(4,7difenylo1,10fenantrolina)cynk(II) o wzorze [ZnBr2(C24H16N₂)]. Analiza: obliczono dla ZnC24H16N2Br₂: C 51,70; H 2,89; N 5.02; Br 28,66; znaleziono: C 51,47; H 3,03; N 5,23; Br 28,51. ID50 = 12,3-106 mol-dm dla komórek raka pęcherza moczowego HCV29T

Claims

1. Nowe kompleksy żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II), o ogólnym wzorze MX(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), X oznacza jeden anion dwuujemny albo dwa aniony jednoujemne Br, I albo NO3 albo karboksylan lub hydroksykarboksylan, a L oznacza 2,9dimetylo 1,10fenantrolinę albo 4,7difenylo1,10fenantrolinę albo 4,7difenylo2,9dimetylo1,10fenantrolinę.

2. Zastosowanie nowych kompleksów żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II) jak w zastrz. 1, jako środków cytostatycznych.

3. Sposób wytwarzania nowych kompleksów żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) i cynku(II), o ogól nym wzorze MX(L), gdzie M oznacza jon żelaza(II), kobaltu(II), miedzi(II) albo cynku(II), X oznacza jeden anion dwuujemny albo dwa aniony jednoujemne Br, I lub NO3 albo karboksylan lub hydroksy karboksylan, a L oznacza 2,9dimetylo1,10fenantrolinę albo 4,7difenylo1,10fenantrolinę albo 4,7di fenylo2,9dimetylo1,10fenantrolinę, znamienny tym, że przeprowadza się reakcje halogenków, azotanów, octanów lub siarczanów tych metali z 2,9dimetylo1,10fenantroliną, albo z 4,7difenylo1,10 femantroliną albo z 4,7difenylo2,9dimetylo1,10fenantroliną w rozpuszczalnikach polarnych, ko rzystnie w alkoholach albo reakcje wodorotlenków, tlenków lub węglanów tych metali z 2,9dimetylo 1,10fenantroliną albo z 4,7difenylo1,10fenantroliną albo z 4,7difenylo2,9dimetylo1,10fenan troliną i kwasami zawierającymi aniony X, gdzie X ma podane wyżej znaczenie, w rozpuszczalnikach polarnych, korzystnie w alkoholach.