PL194265B1

PL194265B1 - Okołoprzydankowy zestaw dostarczający

Info

Publication number: PL194265B1
Application number: PL99343725A
Authority: PL
Inventors: John Francis Martin; Seppo Ylä-Herttuala; Stephen George Edward Barker
Original assignee: Eurogene Ltd
Priority date: 1998-04-28
Filing date: 1999-04-28
Publication date: 2007-05-31
Also published as: JP2002512951A; EP1073427A1; PL343725A1; NO20005398L; AU738514B2; EP1073427B1; KR100588714B1; AU3719399A; CN1195502C; CA2326114A1; CN1298298A; GB9809082D0; ATE282408T1; DK1073427T3; HUP0101631A2; NO20005398D0; DE69921980D1; DE69921980T2; GB9810429D0; PT1073427E

Abstract

1. Okoloprzydankowy zestaw dostarczajacy do dostarczania srodka terapeutycznego do przy- dankowej powierzchni czesci ciala, zawierajacy ulegajacy biodegradacji material matrycy i kwas nu- kleinowy, znamienny tym, ze zawiera ulegajacy biodegradacji material matrycy, taki jak material zlozony z zelatyny, alginianu lub ko- lagenu, w postaci umozliwiajacej jego owiniecie wokól czesci ciala; kwas nukleinowy zdolny do eksprymowania VEGF, który moze zostac pobrany przez material matrycy; oraz klej, taki jak klej trombinowy lub klej na bazie cyjanometakrylanu do lacznego stosowania w leczeniu stanu chorobowego, z uzyciem kleju dla wytworzenia uszczelnienia wokól materialu matrycy po zaimpregnowaniu kwasem nukleinowym, przy czym ewentualnie matryca, kwas nukleinowy i klej sa aseptycznie zapakowane. PL PL PL

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest okołoprzydankowy zestaw dostarczający do dostarczania środka terapeutycznego do przydankowej powierzchni części ciała.

Przerost warstwy wewnętrznej ściany naczynia polega na wzroście liczby komórek w warstwie znajdującej się pomiędzy śródbłonkiem a błoną sprężystą wewnętrzną naczynia krwionośnego, zwłaszcza w znajdującej się tu warstwie wewnętrznej ściany naczynia, lub w tętnicy. Przerost warstwy wewnętrznej spowodowany jest często proliferacją komórek mięśni gładkich (SMC) w ścianie naczynia krwionośnego.

W przypadku wystąpienia przerostu warstwy wewnętrznej może nastąpić zgrubienie warstwy wewnętrznej lub ściany naczynia de novo, co może prowadzić do tzn. stenozy. Wten sposób naczynie krwionośne może zostać zamknięte.

Po chirurgicznym usunięciu zwężenia w świetle naczynia może dojść do ponownego przerostu warstwy wewnętrznej, co prowadzi do ponownego zwężenia światła naczynia. Proces ten jest znany jako restenoza.

Przerost warstwy wewnętrznej ściany naczynia, prowadzący do stenozy lub restenozy, stanowi istotny problem występujący po wykonaniu różnych procedur chirurgicznych.

GB-A-2298577 ujawnia, nieograniczający przepływu, porowaty stent zewnętrzny, przeznaczony do zastosowania w procedurach przeszczepów tętniczo-żylnych. Stent ten wywiera korzystne działanie na wielkość światła naczynia oraz na grubienie warstwy środkowej i wewnętrznej ściany naczynia.

W publikacji WO-A-9423668 ujawniono urządzenie przeznaczone do miejscowego dostarczania środka terapeutycznego do naczynia krwionośnego, zawierające zbiornik utworzony pomiędzy jego dwoma elementami. Jego zastosowanie wymaga implantacji, tzn. rozcięcia naczynia krwionośnego i zamocowania urządzenia do ścian naczynia. Urządzenie jest częściowo porowate. Zbiornik pozostaje w bezpośrednim kontakcie z krwią. Wiąże się z tym ryzyko zakażenia.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-3797485 ujawniono urządzenie dostarczające lek do przydankowej powierzchni naczynia krwionośnego. Zawiera ono stałe ściany i rurki przeznaczone do wprowadzania przez skórę, służące do podawania ciekłego leku. W zamierzeniu lek powinien przemieszczać się w inne miejsce.

W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki US-A-5540928 i powołanych w nim publikacjach (wynalazcy: Edelman i inni) ujawniono urządzenie znajdujące się poza światłem naczynia mające postać dysku, składającego się z matrycy z polimeru, z otworem pośrodku. Celem zapewnienia, że substancja, np. heparyna, zostanie dostarczona do ściany naczynia krwionośnego, w pokrywie wywiercony może zostać radialny otwór; patrz Edelman i wsp., PNAS USA 87: 3773-7 (maj 1990).

Wstępne doświadczenia, w których umieszczano kołnierz wokół zewnętrznej części tętnicy królika wykazały, że procedura ta zwykle prowadzi do przerostu warstwy wewnętrznej tętnicy królika i zgrubienia ściany tętnicy, przypominającego stenozę występującą w ludzkich tętnicach po wykonaniu zabiegów zespoleń omijających. Gdy kołnierz zastosowano celem dostarczenia DNA kodującego VEGF do ściany tętnicy z zastosowaniem wektora plazmidowego/liposomalnego, gen VEGF ulegał zwiększonej ekspresji w ścianie tętnicy, również w warstwie komórek śródbłonka. Przerost warstwy wewnętrznej ściany naczynia został zahamowany. Okazało się, że dostarczanie substancji do przydanki jest odpowiednie we wszystkich badanych układach.

Nowe odkrycia wykazują, że skutecznie działające substancje można dostarczać do zewnętrznych części ściany naczynia krwionośnego celem leczenia przerostu warstwy wewnętrznej. Takie podejście ma szereg zalet. W szczególności substancja o działaniu terapeutycznym nie zostaje wypłukana z prądem krwi z miejsca, w którym dochodzi do przerostu, jak to dzieje się w przypadku dostarczania leku śródnaczyniowo. Zbiornik zawierający dostarczaną substancję może znajdować się wokół naczynia krwionośnego i nie zachodzi potrzeba wykonywania zabiegów na otwartym naczyniu, które mogą prowadzić do uszkodzenia śródbłonka (a zatem mogą same przez się wywołać przerost warstwy wewnętrznej).

Wynalazek dotyczy zatem okołoprzydankowego zestawu dostarczającego do dostarczania środka terapeutycznego do przydankowej powierzchni części ciała, zawierającego ulegający biodegradacji materiał matrycy i kwas nukleinowy, charakteryzującego się tym, że zawiera ulegający biodegradacji materiał matrycy, taki jak materiał złożony z żelatyny, alginianu lub kolagenu, w postaci umożliwiającej jego owinięcie wokół części ciała;

PL 194 265 B1 kwas nukleinowy zdolny do eksprymowania VEGF lub środka leczniczego innego niż VEGF, który może zostać pobrany przez materiał matrycy; oraz klej, taki jak klej trombinowy lub klej na bazie cyjanometakrylanu do łącznego stosowania w leczeniu stanu chorobowego, z użyciem kleju dla wytworzenia uszczelnienia wokół materiału matrycy po zaimpregnowaniu kwasem nukleinowym, przy czym ewentualnie matryca, kwas nukleinowy i klej są aseptycznie zapakowane.

Korzystnie materiał matrycy jest zaimpregnowany kwasem nukleinowym.

Korzystnie materiał matrycy i kwas nukleinowy są oddzielnie.

Korzystnie materiał matrycy ma postać giętkiego paska.

Korzystnie materiał matrycy zawiera kolagen.

Korzystnie częścią ciała jest nerw lub naczynie krwionośne.

Korzystnie środek terapeutyczny stymuluje wytwarzanie NO lub prostacykliny.

Szczególnie korzystnie zestaw jest przeznaczony do leczenia lub profilaktyki stenozy wywołanej zabiegiem chirurgicznym lub związanej z nadciśnieniem płucnym, zwłaszcza gdy procedurą chirurgiczną jest angioplastyka, zabieg wykonania połączenia omijającego zwężenie tętnicy wieńcowej, wykonanie anastomozy chirurgicznej lub endarterektomia.

Szczególnie korzystnie zestaw jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stenozy lub restenozy naczynia krwionośnego.

Szczególnie korzystnie środkiem terapeutycznym jest agonista receptora, do którego wiąże się VEGF. Szczególnie korzystnie zestaw jest przeznaczony do leczenia nadciśnienia, np. nadciśnienia pierwotnego, pierwotnego nadciśnienia płucnego lub serca płucnego.

Korzystnie kwas nukleinowy jest połączony z wektorem wirusowym lub niewirusowym. Okołoprzydankowy zestaw dostarczający według wynalazku służy do dostarczania środka terapeutycznego do naczynia krwionośnego lub innej wydłużonej wewnętrznej części ciała pacjenta, zawiera warstwę zewnętrzną zapewniającą uszczelnienie wokół tej części, a środek o działaniu terapeutycznym utrzymywany jest w urządzeniu lub pozostaje z nim złączony w taki sposób, że podczas stosowania środek kontaktuje się z zewnętrzną powierzchnią tej części. Takie urządzenia mogą ulegać biodegradacji i nie wymagają stosowania stałych przezskórnych przewodów dostarczających.

Stosowanie zestawu według wynalazku może polegać na chirurgicznej ekspozycji części ciała, umieszczeniu wokół tej części warstwy zewnętrznej lub materiału matrycy, wprowadzeniu preparatu farmaceutycznego zawierającego środek do przestrzeni pomiędzy zewnętrzną warstwą a zewnętrzną powierzchnią części ciała lub do materiału matrycy (po zapewnieniu uszczelnienia wokół materiału matrycy) i zamknięciu rany chirurgicznej.

W zestawie według wynalazku zastosowanie znajdują różne środki, w tym związki peptydowe i niepeptydowe, geny kodujące określone aktywne produkty itp. Jak opisano w publikacji WO-A-9820027 (której zawartość należy traktować jako źródło literaturowe), przykładowym środkiem może być białko VEGF lub kwas nukleinowy. W niniejszym opisie wzmianki o takich środkach i samym VEGF należy traktować jako przykładowe.

Kwasy nukleinowe mogą być dostarczane w postaci „nagiej”, nie związanej z wektorem, lub w postaci wektora terapii genowej. Korzystne jest dostarczanie kwasów nukleinowych z użyciem odpowiednich wektorów terapii genowej. W szczególności zastosowanie znaleźć mogą wektory wirusowe lub niewirusowe.

Częścią organizmu, w której zastosowany może być zestaw według wynalazku jest zazwyczaj przewód, który zwykle będzie zasadniczo rurowy lub cylindryczny. Może on np. być nerwem, jajowodem, przewodem żółciowym, tętniakiem aorty lub naczyniem krwionośnym. W szczególności stosować można środki przeciwkrzepliwe, działające na płytki krwi lub na elementy kaskady krzepnięcia, czynniki wzrostu nerwów oraz środki zapobiegające odrzuceniu przeszczepionych narządów.

Substancja czynna może być np. dostarczana do zewnętrznej powierzchni części organizmu, która ma być leczona, np. tętnicy. Można to osiągnąć poprzez zastosowanie implantu umieszczonego na zewnątrz naczynia krwionośnego, w okolicy miejsca objętego przerostem warstwy wewnętrznej, który ma być leczony. Taki implant może zawierać białko VEGF, kwas nukleinowy lub wektor, oraz stanowić zbiornik środka.

Środek (korzystnie w połączeniu z wektorem) można wprowadzać do implantu przed wprowadzeniem lub po wprowadzeniu implantu do organizmu leczonego pacjenta. Przykładowo implant można umieścić w pobliżu naczynia krwionośnego, a następnie wprowadzić środek do implantu, np. przez iniekcję.

PL 194 265 B1

Korzystnie implant umieszcza się w bezpośredniej styczności z naczyniem krwionośnym, np. tętnicą. Jest to szczególnie korzystne wówczas, gdy dla dostarczenia kwasów nukleinowych stosuje się wektory retrowirusowe, ponieważ fizyczne zniekształcenie naczynia krwionośnego może indukować proliferację mięśni gładkich, co zwiększa skuteczność transferu genu przez wektory retrowirusowe. Proliferacja ta, podobnie jak proliferacja wywołana samym przerostem, zostaje zatrzymana lub przynajmniej zwolniona poprzez dostarczenie środka. Podobnie korzystne jest umieszczenie implantu w styczności z tętnicą z użyciem innych wektorów, charakteryzujących się wyższą skutecznością transferu genu, gdy ich komórki docelowe się dzielą. Przykładowo proliferacja komórek może również nasilać skuteczność transferu genu w przypadku zastosowania kompleksów plazmid/liposom.

Takie implanty mogą mieć dowolną odpowiednią postać. Implant w postaci kołnierza otaczającego, częściowo lub całkowicie, korzystnie całkowicie, tętnicę, umieszczony w miejscu przerostu, który ma być leczony lub któremu należy zapobiec, lub w jego pobliżu, został w pełni opisany i zilustrowany (patrz rysunki) w WO-A-9820027.

Dostarczanie pozanaczyniowe pozwala na uniknięcie takich procedur, jak cewnikowanie z użyciem balonika lub płynu pod wysokim ciśnieniem, które mogą prowadzić do uszkodzenia śródbłonka lub nawet zdarcia warstwy komórek śródbłonka. Transfekowane geny korzystnie stosuje się z użyciem silikonowych lub podlegających biodegradacji implantów umieszczonych w pobliżu, a korzystnie wokół zewnętrznej części naczynia krwionośnego. W takim przypadku komórki śródbłonka pozostają nieuszkodzone lub są uszkodzone jedynie w niewielkim zakresie. Stanowi to główną korzyść wynikającą z zastosowania tego sposobu dostarczania substancji.

Implanty mogą być wykonane z dowolnego odpowiedniego materiału. Jedną z korzystnych możliwości jest zastosowanie implantów silikonowych, np. implantów zawierających kauczuki silikonowe. Najkorzystniejsze są implanty ulegające biodegradacji. Zastosowanie znaleźć może dowolny materiał ulegający biodegradacji.

Przykładowo, leczenie z użyciem zestawu według wynalazku obejmuje chirurgiczną ekspozycję części ciała, umieszczenie wokół tej okolicy paska materiału matrycy zawierającego lub mającego zawierać środek, pokrycie materiału matrycy zewnętrzną warstwą uszczelniającą i zamknięcie rany chirurgicznej.

W powyższym przypadku środek może być zawarty w podłożu znajdującym się w urządzeniu, np. podłożu stałym lub żelowym. Może to być pomocne w zapobieżeniu wyciekaniu środka do otaczających tkanek.

Przykładowo, arkusz lub pasek materiału ulegającego biodegradacji może być zaimpregnowany środkiem terapeutycznym. Pasek przycina się do pożądanych wymiarów, przed lub po naniesieniu na leczoną część ciała. Następnie zostaje on uszczelniony in situ poprzez umieszczenie np. kleju tkankowego wokół materiału matrycy. Klej może korzystnie być zdalnie zaktywowany, np. działaniem światła.

Alternatywnie środkiem można powlec powierzchnię implantu stykającą się z odpowiednią częścią ciała. Alternatywnie środek może zostać rozproszony w strukturze implantu.

Zalety takich implantów polegają na tym, że: (i) stanowią one zbiornik dostarczanego środka, co umożliwia przedłużone jego dostarczanie; (ii) niepotrzebne stają się interwencje we wnętrzu naczynia, co powoduje, że śródbłonek tętnicy pozostaje nienaruszony; oraz (iii) zniekształcenie (np. ściśnięcie w przypadku kołnierza) wytworzone przez implant może nasilać skuteczność transferu genowego, jak to wyjaśniono powyżej.

W zestawie według wynalazku korzystnie warstwa zewnętrzna jest względnie lub zasadniczo nieprzepuszczalna. Może ona stanowić barierę dyfuzyjną.

Jak wskazano powyżej, środek terapeutyczny stosowany w zestawie według wynalazku może być kwasem nukleinowym, z którego produkt genowy powstaje in situ, np. po transporcie przez ścianę części ciała, na którą naniesione jest to urządzenie. Dla przykładu, odpowiedni gen może być dostarczony w roztworze polimeru. Jeżeli pożądane jest osiągnięcie długotrwałego działania, można zapewnić stałą ekspresję genu, np. z użyciem fibroblastów.

Niniejszy wynalazek można lepiej zrozumieć w odniesieniu do załączonego rysunku, na którym:

Figura 1 przedstawia schematyczny widok „opaski utrzymującej zestaw według wynalazku na miejscu wokół anastomozy tętniczej.

W szczególności gdy jako opaskę stosuje się giętki materiał matrycy, może on być dostarczany w zestawie ze szczeliwem i środkiem. Te składniki mogą być dostarczane oddzielne lub można połączyć dwa lub większą liczbę składników ze sobą. Tak więc materiał matrycy może być wstępnie zaimpregnowany środkiem. Ten materiał może być dwuwarstwowy, przy czym jedna warstwa jest matrycą,

PL 194 265 B1 a druga jest utworzona ze stosunkowo nieprzepuszczalnego materiału, np. obie warstwy są wykonane z kolagenu, ale o różnych właściwościach. Każdy ze składników może być sterylnie zapakowany, w powszechnie znany sposób, i być gotowy do użytku.

Szczeliwem może być znany „klej tkankowy”, taki jak klej trombinowy, sprzedawany pod nazwą Tisseal, lub też klej na bazie cyjanometakrylanu.

Materiał matrycy korzystnie po pewnym czasie ulega biodegradacji, np. po upływie 1-5 dni, po którym to czasie substancje czynne zawarte w preparacie prawdopodobnie ulegną wyczerpaniu. Materiał dobiera się ponadto tak, aby nie wywoływał zbyt nasilonej reakcji ze strony otaczających tkanek. Do przykładów odpowiednich materiałów należą żelatyna, alginian lub kolagen. Materiały te zapewniają równocześnie giętkość i umożliwiają wytwarzanie zestawu na drodze formowania lub wytłaczania.

Warstwa zewnętrzna może być wykonana np. ze stałego kolagenu, a warstwa wewnętrzna może być wykonana z kolagenu typu gąbki usieciowanego z warstwą zewnętrzną, przy czym kolagen typu gąbki umożliwia impregnację preparatem farmaceutycznym zawierającym środek, który ma być dostarczony do organizmu. W takim przypadku zestaw może być dostarczony chirurgowi celem umieszczenia wraz z zaimpregnowanym już wcześniej preparatem, lub matryca może być nasączona preparatem po umieszczeniu w organizmie, np. drogą iniekcji, jakto opisano wcześniej.

Alternatywnie środkiem można powlekać wewnętrzną powierzchnię ciała, która to powierzchnia styka się z danym naczyniem krwionośnym. Alternatywnie środek można rozpraszać w określonej strukturze organizmu.

Pożądane jest, aby korpus zestawu charakteryzował się wystarczającą wytrzymałością, by wytrzymać działanie sił skręcających. W tym celu korpus może zawierać warstwę wewnętrzną, np. błonę kolagenową, albo podłużne, poprzeczne lub spiralne żebra. Żebra mogą dzielić zbiornik na przedziały, zapewniając dodatkową stabilność zestawu.

Jak wskazano powyżej, w leczeniu lub profilaktyce przerostu warstwy wewnętrznej ściany naczynia, wynikającego z jakichkolwiek okoliczności klinicznych, można stosować białka VEGF lub kwasy nukleinowe. Przykładowo możliwe jest leczenie przerostu występującego na skutek jakiegokolwiek zabiegu chirurgicznego, jak angioplastyka, np. angioplastyka balonikowa, wykonywanie zespoleń omijających, jak połączenie omijające zwężenie tętnicy wieńcowej, w którym żyła zostaje zespolona z tętnicą, inne procedury wykonywania zespoleń, np. zespolenia w kończynach dolnych, oraz endarterektomia, np. endarterektomia tętnicy szyjnej. Możliwe jest również leczenie przerostu błony wewnętrznej ściany naczyniowej związanego z uszkodzeniem tętnicy lub nadciśnieniem, np. nadciśnieniem płucnym. Zestaw według wynalazku można zatem stosować w leczeniu przerostu błony wewnętrznej ściany naczyniowej w dowolnym rodzaju naczynia krwionośnego, np. w tętnicy lub żyle, a korzystnie w tętnicy.

Możliwe jest leczenie lub zmniejszenie nasilenia istniejącego przerostu błony wewnętrznej ściany naczyniowej lub zapobieganie jego powstaniu. Podobnie możliwe jest zmniejszenie prawdopodobieństwa powstawania przerostu błony wewnętrznej ściany naczyniowej lub zmniejszenie nasilenia istniejącego przerostu lub przerostu, jaki prawdopodobnie powstanie. Leczenie to może odbywać się przed, w trakcie lub po zabiegu chirurgicznym, np. celem zmniejszenia ryzyka wystąpienia przerostu błony wewnętrznej ściany naczyniowej po zabiegu.

Korzystnie kwas nukleinowy kodujący VEGF lub białko dostarczane są celem zapobiegania lub leczenia stenozy powstającej de novo. Substancje te mogą jednakże być również stosowane w leczeniu lub zapobieganiu restenozy.

Białka lub kwasy nukleinowe są korzystnie dostarczane w postaci preparatu farmaceutycznego, zawierającego farmaceutycznie dopuszczalny nośnik. Można stosować dowolny odpowiedni preparat farmaceutyczny.

Przykładowo do odpowiednich preparatów należą sterylne wodne i niewodne roztwory do iniekcji, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, środki bakteriostatyczne, antybiotyki bakteriobójcze oraz substancje rozpuszczone, które zapewniają izotoniczność roztworu z krwią leczonego pacjenta; oraz sterylne wodne i niewodne zawiesiny mogące zawierać środki suspendujące i środki zagęszczające. Preparaty te mogą znajdować się w pojemnikach zawierających jedną lub wiele dawek, np. w szczelnych ampułkach i fiolkach, i mogą być przechowywane w stanie zamrożonym lub zliofilizowanym, wymagającym jedynie dodania sterylnego ciekłego nośnika, np. wody do iniekcji, bezpośrednio przed użyciem.

Należy rozumieć, że poza składnikami szczegółowo wymienionymi powyżej, preparaty mogą zawierać również inne środki, powszechnie stosowane podczas wytwarzania tego typu preparatów.

PL 194 265 B1

Wśród możliwych do zastosowania preparatów korzystne są nie zawierające pirogenów roztwory wodne i niewodne.

Białka, kwasy nukleinowe i wektory mogą być dostarczane w dowolnych odpowiednich dawkach, z użyciem dowolnych odpowiednich schematów dawkowania. Fachowcy zauważą, że dawka i schemat jej podawania mogą być tak dobrane, aby zapewnić odpowiednie leczenie konkretnego leczonego stanu, w zależności od szeregu czynników. Do niektórych z tych czynników należą wiek, płeć i stan kliniczny leczonego pacjenta.

Celem dostarczania nagich kwasów nukleinowych kodujących VEGF lub konstruktów zawierających takie kwasy nukleinowe, typowe dawki wynoszą 0,1-5000 μg, np. 50-2000 μg, jak 50-100 pg, 100-500 μg lub 500-2000 μg na dawkę. Celem dostarczenia białka VEGF stosuje się dawki 1-1000 μg, np. 1-10 pg, 10-100 pg, 100-500 μg lub 500-1000 pg.

Przykładowo zestaw według wynalazku można zastosować do okołonaczyniowego dostarczania związanego z liposomami ludzkiego genu VEGF165 do tętnicy podkolanowej pacjentów z ciężką chorobą naczyń obwodowych, poddawanych amputacji kończyny dolnej powyżej kolana. Może ono obejmować umieszczanie układu dostarczającego gen okołonaczyniowo w postaci opaski w okolicy tętnicy podkolanowej, oraz uszczelnienie z użyciem kleju tkankowego.

Środki, jakie mają być podawane, np. wodny roztwór kompleksów gen-plazmid/liposom, dostarczane są miejscowo do tkanki docelowej poprzez nasączenie paska arkusza kolagenowego roztworem, bezpośrednio przed jego umieszczeniem na tętnicy podkolanowej.

Opaska kolagenowa jest paskiem wyciętym z arkusza kolagenu chirurgicznego o długości 25mm i szerokości 4-5 mm. Nasycony jest on 2,0 ml roztworu środka zawierającego dawkę plazmidu genowego. Pasek ten nawija się na 25 mm segment tętnicy podkolanowej. Następnie pasek pokrywa się całkowicie dwiema warstwami chirurgicznego szczeliwa.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Okołoprzydankowy zestaw dostarczający do dostarczania środka terapeutycznego do przydankowej powierzchni części ciała, zawierający ulegający biodegradacjimateriał matrycy i kwas nukleinowy, znamienny tym, że zawiera ulegający biodegradacji materiał matrycy, taki jak materiał złożony z żelatyny, alginianu lub kolagenu, w postaci umożliwiającej jego owinięcie wokół części ciała;

kwas nukleinowy zdolny doeksprymowania VEGF, który może zostać pobrany przez materiał matrycy; oraz klej, taki jak klej trombinowy lub klej na bazie cyjanometakrylanu do łącznego stosowania w leczeniu stanu chorobowego, z użyciem kleju dla wytworzenia uszczelnienia wokół materiału matrycy po zaimpregnowaniu kwasem nukleinowym, przy czym ewentualnie matryca, kwas nukleinowy i klej są aseptycznie zapakowane.
2. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał matrycy jest zaimpregnowany kwasem nukleinowym.
3. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał matrycy i kwas nukleinowy,są oddzielnie.
4. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał matrycy ma postać giętkiego paska.
5. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że materiał matrycy zawiera kolagen.
6. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że częścią ciała jest nerw lub naczynie krwionośne.
7. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że środek terapeutyczny stymuluje wytwarzanie NO lub prostacykliny.
8. Zestaw według zastrz. 7, znamienny tym,że jest przeznaczony do leczenia lub profilaktyki stenozy wywołanej zabiegiem chirurgicznym lub związanej z nadciśnieniem płucnym.
9. Zestaw według zastrz. 8, znamienny tym, że procedurą chirurgiczną jest angioplastyka, zabieg wykonania połączenia omijającego zwężenie tętnicy wieńcowej, wykonanie anastomozy chirurgicznej lub endarterektomia.
10. Zestaw według zastrz. 6, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stenozy lub restenozy naczynia krwionośnego.
11. Zestaw według zastrz. 7, znamienny tym, że jest przeznaczony do leczenia nadciśnienia, np. nadciśnienia pierwotnego, pierwotnego nadciśnienia płucnego lub serca płucnego.

PL 194 265 B1
12. Zestaw według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas nukleinowy jest połączony z wektorem wirusowym lub niewirusowym.
13. Okołoprzydankowy zestaw dostarczający do dostarczania środka terapeutycznego do przydankowej powierzchni części ciała, zawierający ulegający biodegradacji materiał matrycy i kwas nukleinowy, znamienny tym, że zawiera ulegający biodegradacji materiał matrycy, taki jak materiał złożony z żelatyny, alginianu lub kolagenu, w postaci umożliwiającej jego owinięcie wokół części ciała;

kwas nukleinowy zdolny do eksprymowania środka leczniczego innego niż VEGF, który może zostać pobrany przez materiał matrycy; oraz klej, taki jak klej trombinowy lub klej na bazie cyjanometakrylanu do łącznego stosowania w leczeniu stanu chorobowego, z użyciem kleju dla wytworzenia uszczelnienia wokół materiału matrycy po zaimpregnowaniu kwasem nukleinowym, przy czym ewentualnie matryca, kwas nukleinowy i klej są aseptycznie zapakowane.
14. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że materiał matrycy jest zaimpregnowany kwasem nukleinowym.
15. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że materiał matrycy i kwas nukleinowy są oddzielnie.
16. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że materiał matrycy ma postać giętkiego paska.
17. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że materiał matrycy zawiera kolagen.
18. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że częścią ciała jest nerw lub naczynie krwionośne.
19. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że środek terapeutyczny stymuluje wytwarzanie

NO lub prostacykliny.
20. Zestaw według zastrz. 19, znamienny tym, że jest przeznaczony do leczenia lub profilaktyki stenozy wywołanej zabiegiem chirurgicznym lub związanej z nadciśnieniem płucnym.
21. Zestaw według zastrz. 20, znamienny tym, że procedurą chirurgiczną jest angioplastyka, zabieg wykonania połączenia omijającego zwężenie tętnicy wieńcowej, wykonanie anastomozy chirurgicznej lub endarterektomia.
22. Zestaw według zastrz. 18, znamienny tym, że jest przeznaczony do stosowania w leczeniu lub profilaktyce stenozy lub restenozy naczynia krwionośnego.
23. Zestaw według zastrz. 19, znamienny tym, że środkiem terapeutycznym jest agonista receptora, do którego wiąże się VEGF.
24. Zestaw według zastrz. 19, znamienny tym, że jest przeznaczony do leczenia nadciśnienia, np. nadciśnienia pierwotnego, pierwotnego nadciśnienia płucnego lub serca płucnego.
25. Zestaw według zastrz. 13, znamienny tym, że kwas nukleinowy jest połączony z wektorem wirusowym lub niewirusowym.