PL189352B1

PL189352B1 - Nowe makrocząstki alginianowe o działaniu przeciwarytmicznym oraz sposób otrzymywania nowych makrocząstek alginianowych o działaniu przeciwarytmicznym

Info

Publication number: PL189352B1
Application number: PL97323113A
Authority: PL
Inventors: Regina Kasperek; Wiktor Czarnecki
Original assignee: Akad Medyczna
Priority date: 1997-11-12
Filing date: 1997-11-12
Publication date: 2005-07-29
Also published as: PL323113A1

Abstract

1 . Nowe makroczastki alginianowe o dzialaniu przeciwarytmicznym, znamienne tym, ze skladaja sie z lepiszcza-alginianu sodowego w ilosci 0,71-0,78 czesci wagowych, substancji hydrofilizujacej monostearynianu polioksyetyleno-20-sorbitanu (Tween 60) w ilosci 0,24-0,26 czesci wagowych, chinidyny zasady zaadsorbowanej na skrobi ziem- niaczanej w ilosci 3,8-4,2 czesci wagowych, przy czym skrobia wystepuje tu w ilosci 2,9-3,1 czesci wagowych, a chinidyna zasada w ilosci 0,935-1,075 czesci wagowych. 2. Sposób otrzymywania nowych makroczastek alginianowych o dzialaniu przeciwa- rytmicznym, znamienny tym, ze alginian sodowy w ilosci 0,71-0,78 czesci wagowych przetwarza sie na kleik w 21,5 czesciach objetosciowych wody, po czym do powstalego kleiku dodaje sie substancje hydrofilizujaca - monostearynian polioksyetyleno 20-sorbitanu w ilosci 0,24-0,26 czesci wagowych oraz 3,8-4,2 czesci wagowych utartej skrobi ziemniaczanej z zaadsorbowana na niej chinidyna zasada, przy czym skrobia wystepuje tu w ilosci 2,9-3,1 czesci wagowych a chinidyna zasada w ilosci 0,935-1,075 czesci wagowych, po czym schlodzona zawiesine i ostudzona do temperatury pokojowej rozciencza sie woda w ilosci 0,5 czesci objetosciowych i kropli sie na powierzchnie cieczy desolwatacyjnej w ilosci 150 czesci objetosciowych, zawierajacej nasycony roztwór octanu sodowego, heptan i parafine plynna w proporcjach objetosciowych 1:1:1, po uplywie okolo 1/2 h makroczastki odcedza sie i suszy w temperaturze pokojowej. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe makrocząstki alginianowe o działaniu przeciwarytmicznym oraz sposób otrzymywania nowych makrocząstek alginianowych o działaniu przeciwarytmicznym.

Zgodnie z projektem do Farmakopei Francuskiej kuliste makrocząstki to produkty 0 średnicy nie przekraczającej 2,8 mm.

Makrocząstki otrzymuje się różnymi sposobami: metodą ciśnieniowego wytłaczania z zaokrąglaniem (Baert L., Vermeersch H.,Remon J.P., Smeyers-Verbeke J. and Massart D.L :1 International Journal of Pharmaceutics 96, 225-229, 1993), techniką emulsyjną z odparowaniem rozpuszczalnika (Nutan Gangrade, James C.Price: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.81, No 2, 201-202, Feb 1992), techniką emulsyjną z odparowaniem rozpuszczalnika (Nutan Gangrade, James C.Price: Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol.81, No 2 201-202, Feb 1992), techniką emulsyjną w/o z usieciowieniem (Chaul Min Pai, You Han Bae, Eric J.Mack, Dana E.Wilson and Sung Wan Kim: Journal of Pharm. Sci Vol 81, No 6, 532-536 June 1992), techniką suszenia rozpryskowego (Conte U., Conti B., Giunchedi P., Maggi L.: Drug Dev. Ind. Pharm., 20, 235-258, 3, 1994), metodą zamrażania i rozmrażania bez czynnika usieciowującego (Ficek B.J., PeppasN.A.: J. Controlled Release, 27, 259-264, 1993), techniką szybkiego zmydlania i usieciowienia zawiesiny spolimeryzowanych cząstek (Chemg-Ju Kim and Ping I Lee: Pharmaceutical Research, Vol.9, No 1, 1992).

W produkcji makrocząstek używa się materiały naturalne jak albuminy jaja kurzego (Mora M., Pato J.: J. Controlled Release, 25, 107-113, 1993), albuminy surowicy ludzkiej (Filipovic-Grcic J. Jalsenjak L: J. Pharm. Pharmacol, 45, 394-399, 1993), alginiany, żelatyna, materiały syntetyczne jak polistyren, alkohol poliwinylowy, różne pochodne celulozy, polimery kwasu mlekowego, rozpuszczalniki jak woda, oleje roślinne, etanol, toluen, czynniki

189 352 sieciujące jak aldehyd glutarowy, substancje powierzchniowo czynne jak monooleinian polioksyetylenosorbitanu (Tween 80).

Z substancji leczniczych wprowadzonych do makrocząstek można wymienić: ibuprofen (Kawashima Y., Iwamoto T., Niwa T., Takeuchi H., Hino T.: Int.J. Pharm.89, 9-17 Jan 1, 1993) sotalol (Labhasetwar V., Underwood T., Gallagher M., Murphy G., Levy R.J. et al.: J.Pharm. Sci 83,156-164, Feb, 1994), cisplatyna (Mestiri M., Puisieux F., Bentoit J.P. Int.J.Pharm. 89, 229-234, Feb, 5, 1993), metotreksat (Kim C.K. Hwang S.J., Lee M.G.; Int. J.Pharm. 89, 91-102, Jan 15, 1993) octan hydrokortyzonu (Orienti I, Coppola A., Gianasi E.Zecchi V:J.Controlled Release 31, 61-67, Aug, 1994) siarczan gentamycyny (Mora M., Pato J.: J.Controlled Release 25, 107-113, Maj 27, 1993), indometacyna (Albin P., Markus A., Pelah Z., Ben-Zv-ZB: J.Controlled Release 29, 25-39, Feb, 1994) i inne środki jak hormony, leki przeciwzapalne, przeciwnowotworowe, antybiotyki, leki stosowane w niedomodze krążenia i dychawicy oskrzelowej.

Makrocząstki otrzymywane znanymi metodami często nie posiadają okrągłego kształtu, mają duży rozrzut wielkości, niską sprawność uwalniania substancji leczniczej, często są zanieczyszczone śladowymi ilościami substancji pomocniczych.

Wynalazek rozwiązuje zagadnienie otrzymywania okrągłych ziaren z chinidyną o dużej sprawności uwalniania substancji leczniczej w kwaśnym środowisku soku żołądkowego, nadających się do leczenia zaburzeń miarowości pracy serca w postaci migotania przedsionków lub napadowego częstoskurczu nadkomorowego.

Makrocząstki według wynalazku składają się z lepiszcza-alginianu sodowego w ilości 0,71-0,78 części wagowych, substancji hydrofilizującej (Tween 60) w ilości 0,24-0,26 części wagowych, chinidyny zasady zaadsorbowanej na skrobi ziemniaczanej w ilości 3,8-4,2 części wagowych, przy czym skrobia występuje tu w ilości 2,9-3,1 części wagowych a chinidyna zasada w ilości 0,935-1,075 części wagowych.

Makrocząstki według wynalazku mają średnicę 2,0-2,1 mm i wykazują sprawność uwalniania chinidyny 80% w sztucznym soku żołądkowym (0,1 mol/l HC1). Dzięki małym rozmiarom i okrągłemu kształtowi wytworzone produkty mogą swobodnie przemieszczać się przez odźwiernik, co gwarantuje powtarzalne uwalnianie i kontrolowaną absorpcję substancji aktywnej ze światła jelita do ogólnego krążenia (Follonier N., Doelker E.: STP Pharm Sci 2, 141-158, 1992).

Sposób otrzymywania nowych makrocząstek alginianowych, polega na tym, że alginian sodowy w ilości 0,71-0,78 części wagowych przetwarza się na kleik w 21,5 częściach objętościowych, wody, po czym do powstałego kleiku dodaje się substancję hydrofilizującą - monostearynian polioksyetyleno 20-sorbitanu w ilości 0,24-0,26 części wagowych oraz 3,8-4,2 części wagowych utartej skrobi ziemniaczanej z zaadsorbowaną na niej chinidyną zasadą, przy czym skrobia występuje w ilości 2,9-3,1 części wagowych a chinidyna zasada w ilości 0,935-1,075 części wagowych, po czym schłodzoną zawiesinę i ostudzoną do temperatury pokojowej rozcieńcza się wodą w ilości 0,5 części objętościowych i kropli się na powierzchnię cieczy desolwatacyjnej w ilości 150 części objętościowych, zawierającej nasycony roztwór octanu sodowego, heptan i parafinę płynną w proporcjach objętościowych 1:1:1, po upływie około 1/2 h makrocząstki, odcedza się i suszy w temperaturze pokojowej.

W sposobie według wynalazku występuje sorpcja chinidyny na łatwo strawnej skrobi ziemniaczanej rozpraszanej w kleiku alginianowym z dodatkiem substancji hydrofilizującej. Podczas przechowywania w lodówce lepkość mieszaniny spada i wówczas daje się ona łatwo wkraplać do cieczy desolwatacyjnej z wytworzeniem okrągłych makrocząstek, które po wyzbyciu się nadmiaru wody zestalają się.

Przykład: 30 g chinidyny zasady rozpuszczono w 500 ml etanolu 96°, tak aby powstał roztwór nasycony, po czym dodano 90 g skrobi ziemniaczanej wysuszonej uprzednio w temperaturze do 40°C. Powstałą zawiesinę pozostawiono pod przykryciem na 24 godziny, po czym odsączono etanol, a pozostały osad suszono w temperaturze do 40°C. Następnie oznaczono zawartość chinidyny. Ilość ta była zgodna z teoretyczną zawartością chinidyny zaadsorbowanej na skrobi. Skrobię z chinidyną zmikronizowano przez kilkuminutowe ucieranie w moździerzu.

189 352

Następnie 0,75 g alginianu sodowego rozmieszano w moździerzu z 12 ml ciepłej wody. Do kleiku dodano 0,25 g substancji hydrofilizującej - monostearynianu polioksyetyleno 20-sorbitanu (Tween 60), następnie porcjami wsypano i roztartą skrobię ziemniaczaną z zaadsorbowaną na niej chinidyną zasadą w ilości 4,0 g (w tym skrobia występowała w ilości 3,0 g, a chinidyna zasada w ilości 1,0 g) i rozcieńczono jeszcze 9 ml wody. Zawiesinę wstawiono do lodówki na 12 godzin, po czym ostudzoną do temperatury pokojowej zawiesinę rozcieńczono wodą w ilości 0,5 ml i kropiono przez igłę o średnicy 0,9 mm ze strzykawki z wysokości 4-5 cm na powierzchnię cieczy desolwatacyjnej w ilości 150 ml o składzie: 50 ml nasyconego roztworu octanu sodowego, 50 ml heptanu, 50 ml parafiny płynnej.

W chwili zetknięcia się kropli zawiesiny z cieczą desolwatacyjną następowało zaokrąglanie i tworzyły się makrocząstki. Po pół godzinie makrocząstki odcedzono przez gazę, suszono w temperaturze pokojowej w ciemnym miejscu pod wyciągiem i przechowywano w chłodnym miejscu w naczyniu szczelnie zamkniętym.

Otrzymano makrocząstki składające się z lepiszcza-alginianu sodowego w ilości 0,75 g, substancji hydrofilizującej (Tween 60) w ilości 0,25 g, chinidyny zasady zaadsorbowanej na skrobi ziemniaczanej w ilości 4,0 g w proporcji skrobia 3,0 g a chinidyna zasada 1,0 g. Makrocząstki miały średnicę 2,0-2,1 mm i wykazywały sprawność uwalniania. Dzięki małym rozmiarom i okrągłemu kształtowi wytworzone produkty mogły swobodnie przemieszczać się przez odźwiernik, co gwarantowało powtarzalne uwalnianie i kontrolowaną absorpcję substancji aktywnej ze światła jelita do ogólnego krążenia.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe makrocząstki alginianowe o działaniu przeciwarytmicznym, znamienne tym, że składają się z lepiszcza-alginianu sodowego w ilości 0,71-0,78 części wagowych, substancji hydrofilizującej monostearynianu polioksyetyleno-20-sorbitanu (Tween 60) w ilości 0,24-0,26 części wagowych, chinidyny zasady zaadsorbowanej na skrobi ziemniaczanej w ilości 3,8-4,2 części wagowych, przy czym skrobia występuje tu w ilości 2,9-3,1 części wagowych, a chinidyna zasada w ilości 0,935-1,075 części wagowych.

2. Sposób otrzymywania nowych makrocząstek alginianowych o działaniu przeciwarytmicznym, znamienny tym, że alginian sodowy w ilości 0,71-0,78 części wagowych przetwarza się na kleik w 21,5 częściach objętościowych wody, po czym do powstałego kleiku dodaje się substancję hydrofilizującą - monostearynian polioksyetyleno 20-sorbitanu w ilości 0,24-0,26 części wagowych oraz 3,8-4,2 części wagowych utartej skrobi ziemniaczanej z zaadsorbowaną na niej chinidyna zasadą, przy czym skrobia występuje tu w ilości 2,9-3,1 części wagowych a chinidyna zasada w ilości 0,935-1,075 części wagowych, po czym schłodzoną zawiesinę i ostudzoną do temperatury pokojowej rozcieńcza się wodą w ilości 0,5 części objętościowych i kropli się na powierzchnię cieczy desolwatacyjnej w ilości 150 części objętościowych, zawierającej nasycony roztwór octanu sodowego, heptan i parafinę płynną w proporcjach objętościowych 1:1:1, po upływie około 1/2 h makrocząstki odcedza się i suszy w temperaturze pokojowej.