PL188196B1

PL188196B1 - Nowe karboksylowe pochodne ditizonu, radioaktywne koniugaty ditizonu i histaminy i preparat radiofarmaceutyczny

Info

Publication number: PL188196B1
Application number: PL97321669A
Authority: PL
Inventors: Piotr Garnuszek; Iwona Licińska; Aleksander Paweł Mazurek; Piotr Fiedor
Original assignee: Narodowy Inst Zdrowia Publiczn
Priority date: 1997-08-19
Filing date: 1997-08-19
Publication date: 2004-12-31
Also published as: PL321669A1

Abstract

1. Mono- i di-karboksylowe pochodne ditizonu o wzorach 1 i 2 przedstawionych na załączonym rysunku. 2. Radioaktywne koniugaty związków o wzorach 1 i 2 z histaminą znakowaną radionuklidami jodu, korzystnie radionuklidem jod-131. 3. Preparat radiofarmaceutyczny zawierający znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera radioaktywne koniugaty związków o wzorze 1 lub 2 z histaminą znakowaną radionuklidami jodu, korzystnie radionuklidem jod-131.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe karboksylowe pochodne ditizonu znakowane radionuklidami jodu poprzez utworzenie koniugatu z radioaktywną histaminą, które jako preparat farmaceutyczny mogą być stosowane zwłaszcza do diagnozowania stanów patologicznych trzustki jak i innych narządów

Wśród licznych leków radioizotopowych do diagnozowania stanów patologicznych różnych narządów, brak jest skutecznego radiofarmaceutyku dla oceny patologii trzustki (szczególnie nowotworów endokrynnych w tym również przerzutów), który umożliwiłby ich lokalizację przez selektywny wychwyt nuklidu promieniotwórczego, oraz spełniał rolę nośnika leku do przyżyciowych komórek beta-Langerhansa.

Znane z polskiego opisu patentowego nr 171 717 mono i dwujodowe pochodne ditizonu znakowane radionuklidem jod-131 stosowane jako farmaceutyki dla oceny patologii trzustki, charakteryzują się niezbyt wysoką skutecznością ze względu na niską stabilność farmaceutyku wynikającą z dysocjacji radioaktywnego atomu jodu w systemie biologicznym, co powoduje niską wartość wychwytu radioaktywności przez trzustkę. Sposób otrzymywania mono i dwujodowych pochodny ditizonu znakowanych radionuklidem jod-131, polega na wieloetapowej syntezie z użyciem substratów znakowanych radionuklidem jod-131, co prowadzi do dużych strat radionuklidu w produkcie finalnym i czyni sposób otrzymywania radiofarmaceutyku niepraktycznym.

Będące przedmiotem wynalazku nowe mono- i di-karboksylowe pochodne ditizonu o wzorach 1 i 2 przedstawionych na załączonym rysunku, otrzymuje się w sposób ogólnie znany i opisany dla niesymetrycznych i symetrycznych pochodnych ditizonu.

Dikarboksylowąpochodną ditizonu {2,2'-dikarboksy ditizon, H2Dz(-o-COOH)2, wzór 1}, otrzymuje się przez kondensację or/o-karboksy nitroformaldehydrazonu powstającego w wyniku działania nitrometanem na zdwuazowany kwas antranilowy (I) do nitroformazylowej pochodnej (II), a następnie redukuje się związek (II) siarczkiem anionu (powstającym in situ) do 2,2'-dikarboksy fenyltiokarbazydu (III) i utlenia się związek (III) przez rozpuszczenie w alkoholowym roztworze wodorotlenku potasu wg schematu 1.

Przykład I. Syntezadikarboksylowej pochodnej ditizonu

Nitroformazyl dikarboksylowy (II) otrzymuje się w sposób następujący: do 6,85 g (0,05 mol) kwasu antranilowego dodaje się 12,5 ml stężonego HCl (0,15 mol) i 60 ml H2O, a następnie schładza się do temp. 0°C i dodaje roztwór 3,45 g NaNO2 (0,05 mol) w 15 ml H2O i miesza się przez 15 min aż do otrzymania roztworu homogennego. Następnie w temp. -5°C wkrapla się wodny roztwór CHjCOONa (4,1 g, 0,05 mol w 20 ml H2O), a potem w temp. 0-5°C kolejno: alkaliczny roztwór CH3NO2 (1,5g, 0.025 mol CH3NO2 w 15 ml EtOH + 2 g, 0,05 mol NaOH w 50 ml H2O) i NaOH (2,5 mol/dm3) aż do uzyskania pH~8. Po 30 min mieszania wlewa się otrzymany roztwór do 300 ml HCl (0,1 mol/dm3), następnie przesącza się

188 196 go, przemywa kilkakrotnie wodą, suszy na powietrzu i krystalizuje z wodnego metanolu. Wydajność,produktu II: 2,9 g (33%), temperatura topnienia = 204°C (dec.).

Nitroformazyl dikarboksylowy (II) redukuje się do dikarboksylowej pochodnej ditizonu (IV) w sposób następujący: roztwór 2,0 g (5,6 mmol) nitroformazylu dikarboksylowego (II) w 40 ml absolutnego EtOH schładza się do temp. 0-4°C i nasyca się gazowym NH3 do zakończenia reakcji (~15 min). Otrzymaną mieszaninę nasyca się następnie gazowym H2S w temp. 0°C aż do uzyskania koloru na brunatno-pomarańczowego (~ 50 min), a następnie miesza się z 60 ml zimnej wody destylowanej i zakwasza do pH~2. Otrzymany osad odsącza się i kilkakrotnie przemywa wodą. Po wysuszeniu produkt (III) rozpuszcza się w 100 ml 5% alkoholowego roztworu KOH, przesącza i zakwasza do pH~2. Ciemnogranatowy osad odsącza się, przemywa wodą, a następnie rozpuszcza się w Na2CO3 (0,1 mol/dm3), potem przesącza ponownie i zakwasza HCl (4,5 mol/dm³) do pH~4. Wytrącony osad odsącza się, przemywa kilkakrotnie wodą i suszy. Wydajność suchego produktu (IV): 1,2 g (62%), temperatura topnienia = 187-188°C (dec.).

Identyfikację oraz oznaczenie czystości otrzymanego 2,2'-dikarboksy ditizonu· H2O wykonano: przez oznaczenia zawartości pierwiastków metodą analizy elementarnej, metodą protonowego rezonansu magnetycznego, spektroskopii UV-Vis, spektroskopii w podczerwieni, oraz standardowymi metodami chromatograficznymi (TLC i HPLC).

1) Wyniki analizy elementarnej (% wag.):

	C%	H%	N%	S%
znalezione	49,29	3,66	15,10	8,,^^
obliczone	52,32	3^1	16,27	9,33
obliczone dla cząsteczki jednowodnej (-H2O)	49,72	3,86	15,47	8^8

2) Wyniki analizy NMR (H , Gemim 200 MH^) w deuterowanym Metanolu:

δ, = 7,41 + 7,454 + 7,49 ppm, 2H; 8_t = 7,685 + 7,731 + 7,77 ppm, 2H;

ód = 8,169 + 8,206 ppm 4H (C6H4); δ = 4,862 (H₂O, OH z MetOH, -NH-N-, -COOH); zanieczyszczenia poniżej 5% δ = 7,93 i 7,97 ppm.

3) Spektroskopia UV-Vis. Charakterystyczne widmo w zakresie widzialnym:

a) Rozpuszczalnik metanol, d = 1 cm:

λ1 = 458,33 nm i λ2 = 609,58 ABSX2/ABSX₁ = 1,65

b) Rozpuszczalnik CHCls, d = 1 cm:

λ1 = 463,33 nm i λ₂ = 641,25 ABSλ2/ABSλl = 1,29

4) Spektroskopia w podczerwieni [1% H2Dz(-o-COOH)2 w KBr] (cm'¹):

3526,2923(w),2580 (0-H); 3371 (N-H); 1691(s),1672 (C=0);

1595,1575(v) (N=N); 1490; 1408(s), 1304 (O-C-O); 1225(s) (C=S);

1150(s),1078(m) (C-N); 843(w) (-C-N); 754(s),713(s) (-C-H, 4H)

Uzyskane wyniki wskazują na otrzymanie jednowodnej cząsteczki 2,2'-dikarboksy ditizonu [H2Dz(-o-COOH)2 ΧΗ2Ο], o masie molowej 362,36 g/mol i czystości powyżej 95%.

Oto-Monokarboksylową pochodną ditizonu {H2Dz-o-COOH, wzór 2} otrzymuje się przez kondensację fenyldiazonitrometanu (I) ze zdwuazowanym kwasem antranilowym (II) do nitroformazylowej pochodnej (III), następnie redukuje się związek (III) siarczkiem amonu do karboksy fenyltiokarbazydu (IV) i utlenia się związek (IV) przez rozpuszczenie w alkoholowym roztworze wodorotlenku potasu do orto-monokarboksy difenyltiokarbazonu (V) według schematu 2.

Przykład II. Synteza orto-monokarboksylowej pochodnej ditizonu

Fenyldiazonitrometan (I) otrzymuje się w sposób następujący: do 9,3 g destylowanej aniliny (0,1 mol) dodaje się 25 ml stęż. HCl (0,3 mol) i 42 ml H2O, schładza się do temperatury 0-2°C, powoli wkrapla się roztwór 7 g NaNO2 (0,1 mol) w 20 ml H2O i miesza przez 5 min. Otrzymany roztwór powoli dodaje się do schłodzonego roztworu CH3NO2 (6,1 g, 0,1 mol) i NaOH (4 g, 0,1 mol) w 12 ml H2O + 45 ml EtOH i miesza przez 5 min, a następnie dodaje się 300 ml wody, odsącza pomarańczowo-zółlty osad, przemywa się zimną wodą i suszy na powietrzu. Wydajność produktu (I): 9,9 g (60%), temperatura topnienia= 84,5°C.

Nitroformazyl monokarboksylowy (III) otrzymuje się w sposób następujący: do 2,74 g (20 mmol) kwasu antranilowego dodaje się 10 ml stęż. HCl (0,12 mol) i 20 ml H2O; roztwór

188 196 schładza się do temp. 0-2°C, a następnie powoli wkrapla się do niego roztwór NaNO₂ (1,38 g, 20 mmol) w 4 ml H2O i miesza do zakończenia reakcji (-10 min). Następnie otrzymany roztwór dodaje się powoli (w temp. 0°C) do alkalicznego roztworu fenyldiazonitrometanu (I) (3,3g, 20 mmol PhN=NCH2NO2 w 20 ml EtOH + 3,2g, 80 mmol NaOH w 8ml H2O) i pH mieszaniny doprowadza się do 7,5 za pomocą NaOH (2 mol/dm^{2 3 4}). Miesza się przez 15 min i dodaje 300 ml zimnej wody. Ceglasty osad odsącza się i suszy na powietrzu, miesza się z 50 ml CH₂Cl₂ i ogrzewa przez 5 min w temp. 40°C. Po schłodzeniu produkt przesącza się i przemywa kilkakrotnie CH₂C₂. Wydajność produktu (III): 4,56 g (73%), temperatura topnienia = 176-178°C.

Orto-monokarboksy ditizonu (V) otrzymuje się w następujący sposób: 1,56 g (5 mmol) nitroformazylu monokarboksylowego (III) dodaje się do 60 ml absolutnego EtOH, schładza do temp. 0-7°C i nasyca przez 20-30 min gazowym NH3 do zakończenia reakcji (czerwony osad). Następnie mieszaninę nasyca się gazowym H₂S w temp. 0-5°C przez 20-30 min, aż do rozpuszczenia czerwonego osadu. Z otrzymanego brunatno-pomarańczowego roztworu wytrąca się biały osad. Do mieszaniny poreakcyjnej dodaje się 60 ml zimnej wody i zakwasza HCl (4,5 mol/dm3) do pH ~2. Osad odsącza się i przemywa wodą. Po wysuszeniu związek (IV) rozpuszcza się w 60 ml 5% alkoholowego roztworu KOH, przesącza i zakwasza HCl (3 mol/dm3) do pH ~2. Wytrącony ciemnogranatowy osad odsącza się, przemywa wodą, a następnie rozpuszcza w Na₂CO₂ (0,1 mol/dm3), potem znowu przesącza i zakwasza HCl (4,5 mol/dm3) do pH ~4. Końcowy osad odsącza się, przemywa kilkakrotnie woda i suszy. Wydajność suchego produktu (V): 0,87 g (58%), temperatura topnienia. 174-175°C (dec.).

Identyfikację oraz oznaczenie czystości otrzymanego wyżej opisanym sposobem orto-monokarboksy ditizonu wykonano: przez oznaczenie zawartości pierwiastków metodą analizy elementarnej, metodą protonowego rezonansu magnetycznego, spektroskopii UV-Vis, spektrometrii masowej, oraz standardowymi metodami chromatograficznymi (TLC, HPLC).

1) Wyniki analizy elementarnej w % wag.:

	C%	H%	N%	S%
znalezione	55,53	4,06	18,39	10,74
obliczone	55,98	4,03	18,66	10,68

2) Wyniki analizy NMR (HI¹, Gemini 200 MHz) w DMSO:

7,37 do 7,62 ppm; 6t= 7,73 ppm; 8_m= 7,96 do 8,14 ppm

3) Spektroskopia UV-Vis. Charakterystyczne widmo w zakresie widzialnym:

a) Rozpuszczalnik metanol, d = 0,1 cm:

λ, = 445,83 nm i λ₂ = 604,58 ABSX2/ABSX1 = 1,47

b) Rozpuszczalnik CHCla, d = 0,1 cm:

λ, = 452,08 nm i λ = 621,67 ABSλ2/ABSλl = 1,84

4) Spektrometria masowa (El 70eV 8kV 33-600 5s 5kHz):

łańcuch jonów fragmentarycznych rozpoczyna jon o masie 300 - odpowiadający masie monokarboksylowej pochodnej ditizonu, następnie jon o masie 253 (masa molowa ditizonu) i kolejno jony o masach : 211, 194, 176, 167, 150, 137 (>90%), 119, 105, 92 (100%), 77 (Ph+), 65, 60, 51.

Uzyskane wyniki wskazują na otrzymanie cząsteczki orto-monokarboksy ditizonu {H₂Dz-o-COOH) }, o masie molowej 300,33 g/mol i czystości powyżej 96%.

Otrzymywane według wynalazku radioaktywne koniugaty związków o wzorze 1 i 2 z histaminą znakowaną radionuklidami jodu, korzystnie radionuklidem jod-131, charakteryzują się tym, że radionuklid jod-131 związany jest z cząsteczką histaminy co czyni połączenie stabilnym w systemie biologicznym, a przyłączenie radionuklidu związanego z histaminą do związków o wzorach 1 i 2 odbywa się metodą mieszanych bezwodników z wysoką wydajnością 40-70%. Otrzymany koniugat Ditizon-|*I'|-IIistamina charakteryzuje się znaczną trwałością w czasie przechowywania (ok. 2 miesiące w temp. 4-8°C), a jego stabilność w płynach fizjologicznych (temp. 37°C) spełnia ogólnie akceptowane wymagania stawiane radiofarmaceutykom.

Zasadniczą cechą otrzymywanego według wynalazku radioizotopowego analogu ditizonu (koniugatu Ditizon-[*I]-Histamina) jest zachowana zdolność wiązania jonów cynku(II).

188 196

Stwierdzono ponadto, ze koniugat Ditizon-[*I]-Histamina barwi wyizolowane szczurze wysepki trzustkowe na charakterystyczny różowo-czerwony kolor, a w wybarwionych wysepkach wykrywano także obecność radioaktywności. Spostrzeżenia te świadczą o tworzeniu kompleksu koniugatu z cynkiem we wnętrzu wysepki, analogicznie jak obserwuje się w przypadku ditizonu.

Znakowanie preparatów radioaktywnym jodem-131 przeprowadza się na drodze przyłączenia do aktywowanej cząsteczki nowej karboksylowej pochodnej ditizonu nośnika izotopu promieniotwórczego, korzystnie histaminy znakowanej radionuklidem jod-131. Aktywację karboksy ditizonu prowadzi się metodą mieszanych bezwodników, a przyłączanie radioizotopu jodu-131 do pierścienia imidazolowego histaminy prowadzi się metodą chloraminową.

Przykład III. Znakowanie karboksylowych pochodnych ditizonu radionuklidem jod-131 przeprowadza się trójetapowo.

Etap 1. Znakowanie histaminy radioizotopem jodu-131 prowadzi się następująco: do 20 pl BFR (0,1 mol/dm³) o pH=7,5 dodaje się 50 pl roztworu 1 *INa o aktywności 185 MBq i 10 pl roztworu Histaminy-2HC1 (0,07 pmol w buforze fosf. o pH=7,5). Po wymieszaniu dodaje się 10 pl chloraminy-T (1 mg/ml BFR 0,1 mol/dm3 o pH=7,5), potem wykłóca się na wytrząsarce przez 2,5 min, a następnie dodaje się 15 pl roztworu pirosiarczynu sodu (1 mg/ml bFr 0,1 mol/dm³ o pH=7,5) w celu zatrzymania reakcji. Fiolkę z jodowaną histaminą oziębia się do temp. 0°C.

Etap 2. Aktywację dikarboksylowej pochodnej ditizonu prowadzi się w sposób następujący: wstępnie przygotowuje się roztwory Al i A2

A1. 100) pl) tri-n-butylaminy + 300 μ.1 diokstrn

A2. 5 0 pl chtoromrówczanizobuty)u 4 450 pl dioksan,

Następnie w temp. 10°C rozpuszcza się 2,0 mg H2Dz(-o-COOH)2 (5,8 pmol) w 100 pl dioksanu i dodaje się 10 pl roztworu tri-n-butylaminy Al (10,5 pmol), miesza i dodaje się 10 pl roztworu chloromrówczanu izobutylu a2 (7,69umol). Otrzymaną mieszaninę wykłóca się na wytrząsarce przez 20 min w temp. 10°C. Po dodaniu roztworu aminy i chldromrówczanu roztwór zmienia barwę z zielonej na czerwono-brunatną.

Etap 3. Sprzęganie aktywowanego karboksy ditizonu z jodowaną histaminą prowadzi się w sposób następujący: po 20 minutowej inkubacji aktywowanego karboksy ditizonu dodaje się do niego 100 pl 1,^-dioksanu, miesza, a następnie 200 pl teoo roztworu wlewasi ęoo fiolki, w której znajduje się zchłodzoną do temp. 0°C znakowana histamina (0,07 pmol, Ao = 185 MBq w objętości ~105 pl), potem miesza się znowu, przetrzymując w temp. 0-2°C. Reakcję sprzęgania prowadzi się przez 90 min kilkakrotnie mieszając. Pod koniec reakcji sprzęgania mieszanina ma barwę zielono-brązową. Po dodaniu 130 pl EtOH i 70 pl roztwór ulega zmętnieniu.

Przykład IV. Oczyszczanie i przygotowanie preparatu do badań biologicznych przeprowadza się następująco: otrzymany wyżej opisanym sposobem roztwór przesącza się, następnie dodaje 40 pl NaOH (2 mole/dm3). Otrzymany klarowny roztwór o barwie czerwono-brązowej miesza się i następnie dodaje do niego 60 pl HCl (2 mole/dmż³), co w rezultacie daje mętny roztwór koloru nrebitskoizieloneed, który nakłada się na kolumnę ekstrakcyjną ze złożem RP-18, zawierającą warstwę wody o objętości 200 pl.

Po zaadsdobowaniu znakowanego koniugatu na kolumnie ekstrakcyjnej (radioaktywne, zielono-niebieskie pasmo w górnej części kolumny), kolumnę przemywa się trzykrotnie 1 ml H2O, a następnie eluuje 1 ml 95% etanolu + 10 pl NaOH (2 mole/dnr’).

Identyfikacja otrzymanych preparatów prowadzana metodą elektroforezy bibułowej wykazała, że proces sprzęgania jodowanej histaminy z aktywowanym dikarboksy ditizonem zachodził z szacunkową wydajnością -70 %. Natomiast czystość radiochemiczna izolowanego koniugatu oszacowana na podstawie kompleksowania cynku(II) oraz metodą RP-18 HPLC wynosiła średnio ponad 85%.

Reakcję aktywacji ootd-mdnokatboksyldwej pochodnej ditizonu i sprzęgania z jodowaną histaminą wykonuje się w sposób analogiczny jak dla 2,2'-dikarboksy ditizonu, jednakże wydajność procesu znakowania była niższa i wynosiła średnio 45%.

188 196

Kolejnym przedmiotem wynalazku jest preparat radiofarmaceutyczny zawierający znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera radioaktywne koniugaty związków o wzorze 1 lub 2 podanych na załączonym rysunku, z histaminą znakowaną radionuklidami jodu, korzystnie radionuklidem jod-131.

Aby uzyskać radiofarmaceutyczny preparat iniekcyjny, do otrzymanego eluatu z przykładu IV dodaje się 500 pl buforu fosf. (0,1 mol/dm³) o pH =7,0, a następnie rozcieńcza się solą fizjologiczną do uzyskania odpowiedniego stężenia promieniotwórczego i przesącza przez filtr sterylizujący do jałowych fiolek.

Stwierdzono, że nowe karboksylowe pochodne ditizonu znakowane radioizotopem jodu-131, jako preparaty radiofarmaceutyczne wychwytywane są selektywnie przez wyspy β-Langerhansa trzustki, przez co umożliwiają wizualizację i diagnozowanie jej stanów patologicznych (szczególnie nowotworów endokrynnych w tym również przerzutów). Nowe pochodne według wynalazku mogą być również przydatne do diagnozowania innych narządów zawierających duże stężenia jonów metali, takich jak: komórki Panetha, wątroba, a także niektóre nowotwory np. jelit, prostaty czy żołądka.

Radionuklid jodu I-131 emituje promieniowanie beta (β') wykorzystywane w terapii, a także promieniowanie gamma (y) umożliwiające wizualizację badanego narządu bądź tkanki metodą scyntygraficzną.

Badania biodystrybucji preparatu radiofarmaceutycznego koniugatu H2Dz(-o-COOH)2¹³¹I-histamina przeprowadzono na szczurach rasy Wistar, samcach, o średnim ciężarze ciała 160 g, po podaniu dożylnym (do żyły ogonowej) oraz bezpośrednio do tętnicy śledzionowej 0,3 cm preparatu o stężeniu promieniotwórczym ok. 10 MBq/cm3. Po określonym czasie po podaniu preparatu, zwierzęta zabijano, izolowano poszczególne narządy, ważono, pobierano krew z serca i zbierano mocz. Mierzono aktywność całych narządów takich jak: tarczyca, płuca, śledziona, trzustka, nerki, żołądek, jelita i obliczano wychwyt aktywności w % na narząd i % na gram tkanki. Standard stanowiło 100 % dawki podanej.

Badania biodystrybucji narządowej preparatu radiofarmaceutycznego, będącego przedmiotem wynalazku, na ww szczurach po dożylnym podaniu do żyły ogonowej wykazały, że najwyższe gromadzenie aktywności obserwowano w jelitach (7,25% /g tkanki) oraz wątrobie (2,11% /g tkanki). W trzustce gromadziło się średnio 0,83% /g tkanki. Z moczem zwierzęta wydalały aktywność stosunkowo niewielką - około 16% aktywności podanej co zasadniczo różni zachowanie biologiczne koniugatu H2Dz(-o-COOH)2- ¹ⁿ1-histamina od jodowanej histaminy (131l-histamina wydala się z moczem w 43,1% po analogicznym czasie od podania). Gromadzenie aktywności w tarczycy (organie krytycznym dla jodu-131) było nieznaczne (0,40% /g tkanki), co świadczy o stabilności koniugatu znakowanego jodem-131. Natomiast wyniki badania biodystrybucji tego preparatu radiofarmaceutycznego podanego bezpośrednio do tętnicy śledzionowej wykazały maksymalne gromadzenie aktywności w trzustce w 45 min po podaniu (14,64% /g tkanki). W 90 min od podania preparatu obserwowano gwałtowny spadek aktywności w trzustce do wartości 0,88% /g tkanki. Gromadzenie aktywności w jelitach i wątrobie wzrastało liniowo w miarę upływu czasu doświadczenia i po 90 min. wynosiło odpowiednio 2,60% i 2,45% /g tkanki.

Z przeprowadzonych doświadczeń wynika, ze zaletą nowych karboksylowych pochodnych ditizonu znakowanych radionuklidem I-131 poprzez utworzenie koniugatu z histaminą znakowaną radionuklidem, korzystnie I-131 jest to, iż po podaniu ich w formie preparatu radiofarmaceutycznego bezpośrednio do tętnicy śledzionowej gromadzą się głównie w trzustce, umożliwiając dokładną jej wizualizację, poza tym gromadzą się również w znacznym stopniu we wszystkich innych narządach i tkankach zawierających duże stężenie jonów metali, w tym cynku (II).

188 196

2,2'-dikarboksy ditizon [H2Dz(-o-COOH)₂ ]

COOH

s

II zCs

NH

HOOC

WZÓR 1 orto-monokarboksy ditizon [ HiDz-o-COOH ]

NH

HOOC

WZÓR 2

COOH

NH,

NaNO,

HCl

N,CI

CH,NO,

CH.COONa (I

COOH NO,

NH,

H,S

HOOC (II)

(IU)

Schemat 1 (IV)

188 196

(II)

(III)

(IV)

HOOC (V)

Schemat 2

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Mono- i di-karboksylowe pochodne ditizonu o wzorach 1 i 2 przedstawionych na załączonym rysunku.
2. Radioaktywne koniugaty związków o wzorach 1 i 2 z histaminą znakowaną radionuklidami jodu, korzystnie radionuklidem jod-131.
3. Preparat radiofarmaceutyczny zawierający znane substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera radioaktywne koniugaty związków o wzorze 1 lub 2 z histaminą znakowaną radionuklidami j odu, korzystnie radionuklidem j od-131.