PL186648B1 - Nowa pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, sposób otrzymywania i kompozycje zawierające nową pochodną N-benzenosulfonylo-L-proliny - Google Patents

Abstract

1. Zwiazek bedacy now a pochodna N-(benzenosulfonylo)-L-proliny, znamienny tym, ze jest wybrany z grupy zwiazków o wzorze I, w którym: X oznacza chlor, A oznacza grupe -NH -CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-; B oznacza wiazanie pojedyncze, lub grupe -CH2- lub -CH2-O-, R 1 oznacza grupe metylowa, R2 oznacza atom wodoru lub grupe metylowa, W oznacza grupe CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych zwiazków. PL PL PL

Description

Wynalazek niniejszy dotyczy nowych związków otrzymanych z N-(benzenosulfonylo)-(L)-proliny, sposobu ich produkcji oraz ich zastosowania w leczeniu.

Nowe związki będące przedmiotem wynalazku wykazują aktywność antagonistyczną względem bradykininy i mogą być korzystnie stosowane w przygotowywaniu leków, przeznaczonych zwłaszcza do leczenia bólu oraz stanów zapalnych, zwłaszcza leczenia astmy, traumatycznego wstrząsu mózgowego i alergicznego zapalenia śluzówki nosa.

Wiadomo, że jednym z możliwych sposobów leczenia pewnych stanów chorobowych natury bólowej i/lub zapalnej (takich jak astma, zapalenie śluzówki nosa, wstrząs septyczny, bóle głowy itp.) jest hamowanie aktywności pewnych hormonów, takich jak bradykinina lub kallidyna. Wspomniane hormony peptydowe są w rzeczywistości zaangażowane w znaczną liczbę procesów fizjologicznych, niektóre z nich są blisko związane z wymienionymi powyżej stanami chorobowymi.

Mimo, że żaden produkt wykazujący taki sposób działania nie został jeszcze wprowadzony na rynek, podjęto wiele badań, w celu zrozumienia sposobu działania kinin, zwłaszcza bradykinin i jej homologów, a następnie w celu stworzenia związków, które będą antagonistami receptorów bradykininowych. Spośród wielu publikacji przedstawiających wyniki tych badań można zacytować prace w Farmacological Review tom 44, nr 1, strony 1-80 (1992) i Biopolymers (Peptide Science) tom 37, strony 143-155 (1995).

Bradykinina jest hormonem peptydowym zawierającym 9 aminokwasów (Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg), a kallidyna jest hormonem peptydowym, który w porównaniu z bradykininą dodatkowo zawiera lizynową resztę aminokwasową (Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg). Wiadomo, że dzięki wcześniejszym badaniom możliwe jest otrzymywanie peptydów, które oddziałują z receptorami bradykininy: niektóre z nich jak np. bradykor (CP.0127 z CORTECH), ikatibant (HOE 140 z HOECHST) [„bradykor” i „ikatibant’' są nazwami międzynarodowymi bez prawa własności (INN)] lub NPC 17761 (z SCIOS-NOVA), wykazują działanie hamujące wiązania bradykininy z receptorem bradykininowym B₂. Obecnie zaproponowano związki nie będące peptydami, które mogą działać jako antagoniści wiązania bradykininy z jego receptorem B₂, zwłaszcza w opisach EP-A-0596406 i EP-A0622361. Wiadomo również, że pewne związki, które strukturalnie są związane ze związkami przedstawionymi w zacytowanych powyżej zgłoszeniach patentowych, zostały już opisane ze względu na ich ewentualne właściwości protrombinowe, zwłaszcza w publikacjach DE-A-3617183 i EP-A-0261539.

Istnieje potrzeba zmniejszenia lub wyeliminowania bólu i zapaleń u zwierząt, a zwłaszcza u człowieka.

186 648

Aby sprostać temu wyzwaniu, poszukuje się nowych rozwiązań technicznych, które mogłyby być skuteczne w leczeniu bólu, bez względu na jego pochodzenie, a zwłaszcza w leczeniu (i) bólu związanego z stanami zapalnymi i (ii) zapaleń.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest dostarczenie nowego rozwiązania technicznego, które obejmuje wiązanie kompetycyjne zachodzące w receptorze bradykininowym B₂, pomiędzy (i) bradykininą i hormonami pochodnymi lub analogami hormonu, a (ii) antagonistą. Wynalazek niniejszy wykorzystuje związki typu benzenosulfonamidów, które różnią się pod względem strukturalnym od znanych produktów wspomnianych powyżej oraz które mogą ograniczać lub zasadniczo hamować wiązanie bradykininy i hormonów analogicznych z receptorem bradykininowym B₂.

Według tego rozwiązania technicznego, nowe związki wiążą się z receptorem bradykininowym B2, w sposób kompetycyjny, i nie powodują żadnej dalszej aktywności tego receptora, która jest wynikiem związania bradykininy z tym receptorem (substancja taka jest nazywana agonistą). W wyniku takiego działania otrzymuje się stan analogiczny do obserwowanego gdy bradykinina jest nieobecna, czyli zmniejszenia bólu i reakcji zapalnych.

Również według tego nowego rozwiązania technicznego, proponuje się (według jednej odmiany niniejszego wynalazku) dostarczenie związków, które są pochodnymi N-(benzenosulfonylo)-(L)-proliny jako nowych produktów przemysłowych oraz sposobu produkcji tych związków. Wynalazek dotyczy sposobu zastosowania tych związków, zwłaszcza w terapii, to znaczy w lekach przeciwbólowych i przeciwzapalnych.

Związek będący nową pochodną N-(benzenosulfOnylo)-L-piOliny, który jest wybrany z grupy związków o wzorze 1,

w którym:

X oznacza chlor,

A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;

B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,

Ri oznacza grupę metylową,

R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych związków.

Korzystny jest związek i sole addycyjne tego związku według wynalazku, w którym A oznacza grupę -NH-CO-,

B oznacza wiązanie pojedyncze.

186 648

R.2 oznacza atom wodom,

W oznacza grupę CH, n oznacza 3,

Inną odmianą wynalazku jest sposób otrzymywania nowych związków będących pochodnymi N-(benzenosulfonylo)-L-proliny o wzorze I, w którym obejmuje następujące etapy:

(1) poddaje się reakcji kwas o wzorze II,

w którym

Ri oznacza grupę metylową i X oznacza atom chloru;

z aminą o wzorze III, γ

HN-(CH₂)_n—/ (III) w którym

R.2 oznacza H lub grupę metylową,

R.3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową, n oznacza 2, 3, 4 lub 5,

Y oznacza gaupę zabezpieczająeągrupę gminową, Boc(l w dichlorometanie lub dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, w obecności przynajmniej jednego aktywatora będącego połączeniem chlorku 1-(3-dimztyloamigoeroeylo)-3-ztylokęrbodiimidb (EdCI) i 1-hydroksy-7-azębegzotriazolu (HOAT), w temperaturze bliskiej temperatury pokojowej: od około 0°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze pomiędzy 10°C a 35°C. przez 2 do 50 godzin i otrzymuje się związek o wzorze IV,

X

186 648 w którym Ri, R2, R3, X, Y i n zdefiniowano powyżej;

(2) usuwa się z oiczymanego o wzorze W, przy porno cy Owcis u eriflzoroazetowego grupę zabezpieczającą poprzez wymianę grupy zabezpieczającej Y na atom wodoru, w dichlorometanie lub etyl-ctanie jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, 15 - 25°C, przez 5 do 30 godzin, otrzymując związek o wzorze V,

którym Ri, R₂, R3, X i z zdefiniowano powyżej;

oraz (3) poddaje się reakcji otrzymany związek o wzorze V, z kwasem o wzorze VI

NH

(VI) w którym:

B oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę -CH₂- lub -CH2-O-,

W oznacza grupę CH lub atom azotu;

w warunkach analogicznych do zalecanych w etapie (1), ewentualnie w obecności zasady, jeśli amina o wzorze V reaguje w postaci soli i otrzymuje się związek o wzorze I

186 648 w którym:

X oznacza chlor,

A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;

B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,

Ri oznacza grupę metylową.

R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (4) ewentualnie, poddaje się reakcji otrzymany w postaci wolnej zasady, związek o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymuje się związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.

Korzystnie sposób otrzymywania związków o wzorze I obejmuje następujące etapy:

(a) prowadzi się reakcję związku o wzorze V, otrzymanego w etapie (2) ze związkiem o wzorze VIII

CN

HO-C — B

II

O (VIII) w którym

B oznacza wiązanie pojedyncze, grupę -CH2- lub -CH2-O-,

W oznacza grupę CH lub atom azotu, w warunkach reakcji analogicznych do warunków wymienionych w etapie (3) i otrzymuje się związek o wzorze IX

3 w którym:

X oznacza chlor,

B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-, Ri oznacza grupę metylową,

R2 oznacza H lub grupę metylową,

R3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową,

W oznacza grupę CH lub atom azotu,

186 648 oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5;

(b) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze IX z hydroksyloaminą, w dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 2 do 12 godzin, otrzymując związek o wzorze X

(X)

w którym R,, R₂, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;

(c) prowadzi się reakcję otrzymanego związku o wzorze X z nadmiarem bezwodnika octowego, w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 1 do 15 godzin, otrzymując związek o wzorze XI

SO-CO-CHN * //

NH₂ w którym R_t, R₂, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;

(d) prowadzi się katalityczne uwodornienie otrzymanego związku o wzorze XI, w metanolu jako rozpuszczalniku, w obecności katalizatora Lindlara jako katalizatora uwadamiającego, w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem wodoru pomiędzy 10⁵ a 5xlO⁵Pa i otrzymując związek o wzorze I, w którym R,, R₂, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej, A oznacza

186 648 grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-, przy czym grupa amidynowa zachowuje pozycję początkową grupy cyjanowej kwasu będącego substratąm,

e) jeśli jest to konieczne, reakcję otrzymanego w postaci wolnej zasady, związku o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymując związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.

Korzystnie w etapie (3), (i) kwas o wzorze VI zastępuje się odpowiednim kwasowym chlorkiem oraz (ii) prowadzi się reakcję w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w obecności N-mątylomorfoliny.

W innej odmianie kompozycja terapeutyczna w połączeniu z dopuszczalną farmakologicznie zaróbką znamienna tym, że zawiera związek wybrany ze związków o wzorze I

w którym:

X oznacza chlor,

A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;

B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH 2- lub -CH 2-O-,

Ri oznacza grupę metylową

R₂ oznacza atom wodoru lub grupę mątylową,

W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, oraz nietoksycznych, kwasowych soli addycyjnych tych związków.

Kolejną odmianą wynalazku jest zastosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 lub jego soli addycyjnych do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów patologicznych, w których bierze udział bradykina lub jej homologi, korzystnie leczenia stanów bólowych lub zapalnych.

W związku o wzorze I zawierający atom azotu, podstawnik heterocykliczny typu pirolidyny zawiera jeden asymetryczny atom węgla. Według wynalazku, węgiel ma konfigurację S, która odpowiada konfiguracji L-proliny.

Jak wskazano na wzorze ogólnym związku będącego przedmiotem wynalazku, struktura zw^zku obejmuje grupę amidynową -C(=NH)NH₂, w pierścieniu aromatycznym. Wspomniana grupa amidynowa może zajmować każdą odpowiedni pozycję na pierścieniu aromatycznym, korzystnie może być ona zlokalizowana w pozycji 2-, 3-, 4- jeśli pierścień jest pierścieniem fenylowym lub w pozycji 3-, 4-, 5- lub 6-, jeśli pierścień jest pierścieniem pirydynowym.

„Sole addycyjne” oznaczają sole addycyjne z kwasami otrzymywane w wyniku reakcji związku o wzorze I z kwasem nieorganicznym lub organicznym. Korzystnymi kwasami nieorganicznymi so: kwas chlorowodorowy, Zromowodorowy, fosforowy i siarkowy. Korzystnymi

186 648 kwasami organicznymi do przeprowadzania w sól związku o wzorze I, są: kwas metagosulfonowy, benpenosulfogowy, maleinowy, fumarowy, szczawiowy, cytrynowy, mlekowy i trifluorooctowy

Zrozumienie wynalazku ułatwią przedstawione poniżej przykłady otrzymywania i wyniki badań farmakologicznych przeprowadzonych z użyciem związków według wynalazku.

Oczywiste jest, że przedstawione szczegóły nie powodują żadnego ograniczenia zakresu wynalazku, a jedynie zamieszczone są w celu ilustracji wynalazku.

W przypadku związków, które w swojej strukturze zawierają asymetryczny węgiel, brak poszczególnych określeń lub oznaczeń (R, S), oznacza, że związki stanowią mieszaniny racemiczne; w przypadku związków, które wykazują chiralność, cecha ta jest oznaczona w nazwie natychmiast po numerze podstawnika, który jest zlokalizowany przy tym asymetrycznym atomie węgla; oznaczenie (R) lub (S) jest następnie stosowane zgodnie z zasadami Cabn-Ingold-Prelog. Nomenklatura stosowana w przykładach jest oparta na zalecanej przez Chemical Abstracts; zatem po zajściu reakcji grupy kwasowej z aminą, pewne pochodne L-proliny mogą stać się pochodnymi 2(S)-eirolidygokarboksyamidowymi.

W części doświadczalnej, określenie „Preparat” odnosi się do przykładów otrzymywania produktów pośrednich, a określenie „Przykład” do otrzymywania produktów będących przedmiotem niniejszego wynalazku.

Temperatura topnienia każdego związku wymienionego poniżej była ogólnie mierzona przy użyciu zestawu Kofflera i poprawek nie naniesiono, tak więc odnosi się ona do chwilowej temperatury topnienia.

Charakterystykę spektralną sygnałów otrzymanych techniką jądrowego rezonansu maggetyuzgego (NMR) otrzymano dla protonów (Ή) lub dla izotopu węgla 13 (i³C); przesunięcie chemiczne jest określone względem sygnału tztrametylokrpzmianu i jest podawany w nawiasach po literze określającej kształt sygnału (s - singlet, d - dublet, t - triplet, q - kwadruplet, m - multiplet i Cs w przypadku sygnałów szerokich) oraz liczbie protonów odpowiadającej danemu sygnałowi. Spektra 'H nMr wykonywano przy 300 MHz.

Przykład 1

1-[[3-[(2,4-Dimetylochigolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorc>fenylo]sulfogylo]-N-[2-[[4-αminoimigomztylo)fznylo]karConyloęmino]etylo]-21S)-eirolidygokarboksyęmid

Przygotowano roztwór 0,15 g (7,25 x 10^-4 mola) chlorowodorku kwasu 4-(aminoiminometylo) benzoesowego w 10 ml dimetyloformamidu (DMF) i dodano 0,15 g (7,98 x 10^-4 mola) chlorowodorku 1-13-dimetyloamigoeropylo)-3-etylokarCodiimidu (EDCI) oraz 0,11 g (7,25 x x 10⁴ mola) 1-hydroksy-7-ępabegpotriaPolu (HOAT). Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej (około 20°C) a następnie dodawano po kropli roztwór 0,4 g (7,25 x 10- mola) 1-[[3-[(2,4-dimztylochinolin-8-ylo)ołΰ5;ynetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfogylo]-N-[2-amigoetylo]-2(S)-pirolidygokαrCoksyamidu w 10 ml DMF. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 5 godzin w temperaturze pokojowej a następnie przelano do wody schłodzonej lodem. Następnie dodano powoli 1 N roztwór wodorotlenku sodu do osiągnięcia pH o wartości 8, po czym mieszaninę ekstrahowano dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym szczepionym NH2 (LICHROPREP® NH2) stosując jako roztworu wymywającego mieszaninę dichlorometan/metanol (95/5; obj./obj.) otrzymując 0,2 g żądanego produktu (wydajność = 40%). Otrzymany produkt stosowano bezpośrednio do otrzymania soli.

Przykład 2

Dichlorowodorek 1-[[3-[12,4-dimztylouhigolin-8-ylo)oksymztyla]-2,4-dichlorafenylo]sulfogylo]-N-[2-[[4-(aminoiminomztylo)fegylo]karbogyloamino]etylo]-2(S)pirolidygokarCoksyamidu 0,2 g (0,287 x 10'³ mola) związku otrzymanego według przykładu 1 rozpuszczono w 2 ml 1 N roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymany roztwór liofilizowano. Osad po liofilizacji ponownie rozpuszczono w 2 ml destylowanej wody i liofilipowano ponownie otrzymując 220 mg żądanego produktu w formie bezpostaciowego ciała stałego (wydajność ilościowa).

Temperatura topnienia = 198°C

186 648

[α ]_D ²⁷ = -38° (c = 0,31; CH3OH)

Przykład 3

1-[[©-[Λ2,4-dlmetylochlr]ollia-8-yło)o^<syrnelyicO]2,4-dichlotcOenyiϋ]sLll fonylol-N-[2-[[2-[4-(αminoimiaometylo)fsaoksy]-1-oksoetylo]z.miao]etylo]-2(S)-pirolidynokαrboksyzmid

Żądany produkt otrzymywany jest w postaci białego ciała stałego (wydajność wynosi 31%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 1, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek kwasu 4-(αmiaoimiaemsrylo)fsaoksyocrowsgo.

Temperatura topnienia = 156-160°C

[α ]_d53 = -30° (c = 0,25; CH3OH)

Przykład 4

DichlorowoSorsk 1-[[3-[(2,4-dimerylorhiaohn-8-ylo)oksymstyle]-2,4-dirhlorofsnylo]sulfoaylo]-N-[2-[[2-[4-ammoiminometyło)fenoksy]-1-oksoetylo]amiao]erylo]-2(S)-pπΌliSyaoOarboksyzmidu

Żądany produkt otrzymywany jest (praktycznie wydajność ilościowa) przy zastosowaniu procedury analogiceasa jak w przykładzie 2, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany zgodnie z przykładem 3.

Temperatura topnienia = 184-188°C

[α V⁴ = -27° (c = 0,3; CH3OH)

Przykład 5

1-([3-[((2,,^^(Sιmstr^l(^e^l·hi^olin-έ8-^^ize)^c^t^:s;yImst^;yl<eJ-2,4-SlrhloroΓsnylo]sulί'oaιy^lo]-N-[3-['[4-zminoiminometylo)fenylo]kαrbonylozmino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyαmid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 48%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 1, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]-sulfeayle]-N-[3-zminoCropylo]-2(S)-pirolidynokzrboksyamiSu w obecności N-metylomorfoliny.

Temperatura topnienia = 178-180°C

[α ]d²⁵ = -39° (c = 0,32; CH3OH)

Przykład 6

Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolm-8-ylo)oksymetyle]-2,4-dichlorofeaylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]kzrbonyloammo]procylo]-2(S)-pirolidyaokzrboksyzmidu

Przygotowano roztwór 1,3 g (1,82 x 10'3mola) związku otrzymanego według przykładu 5 w 20 ml octanu etylowego i 6 ml etanolu. Następnie dodawano 1,4 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Powstałe kryształy odsączono i przemyto eterem etylowym z następnie ponownie rozpuszczono w 25 ml destylowanej wody. Otrzymany roztwór liofilizowano, otrzymując 1,25 g żądanego produktu w formie bezpostaciowego białego ciała stałego (wydajność = 87,4%),

Temperatura topnienia = 200-202°C

[α ]d =-36° (c = 0,3; CH3OH)

Przykład 7

1-[[3-[(2,4-dimerylorhinolin-8-ylo)oks>τnelyiot]2,4-dichłorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[2-[4-αminoiminomstylo)fsnylo]-1-oksoerylo]ammo]crocylo]-2(S)-pirolidynokαrboksyαmiS żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 39%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 5, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek kwasu 4-(αminoimiaomsrylo)fsayloortowego.

Temperatura topnienia = 184 - 188°C

[α]d ⁴ = -30°(c = 0,3; CH3OH)

Przykład 8

Dirhlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimstylochiaolia-8-ylo)oksymeryle]-2,4-dichlorofsaylo]sulfoaylo]-N-[3-[[2-[4-(αmmoimiaometylo)fenoksy]-1-oksoerylo]zmino]procylo]-2(S)-cirolidyaokαrboksyαmidu

Przygotowano roztwór 120 mg (0,165 x 10⁴ mola) związku otrzymanego według przykładu 7 w 5 ml etanolu i dodano 1 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w srerzs etylowym. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaniny reakcyjnej mieszaninę eαtężoao

186 648 pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad rozpuszczono ponownie 10 ml wody. Po przesączeniu, roztwór liofilizowano otrzymując 130 mg żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 98 %)

Temperatura topnienia 186 - 190°C

[α V⁴ = -25° (c = 0,30; CH₃OH)

Przykład 9

1-[[3-[(2,4-ęimetylrckinoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylorsulfonylo]-N-[3-[[2-[4-(amizoimizometylo)fenokss]-1-oksoetylo]omizo]propylo]-2(S)-pirolięynokarboksyamię

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 35%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 7, gdzie związkiem wyjściowym jest chlorowodorek kwasu 4-(amizoimizvmeaylv)fezyloocaowego.

Temperatura topnienia = 124-128 °C

[α ]d = -21° (c = 0,32; CHCh)

Przykład 10

Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylockinoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorΌfezylo]sulfozylo]-N-[3-[[2-[4-(aminoiminometylo)fenoksy]-1-oksoetylo]amizo]procylo]-2(S)-cirolięynokarbokssomięz

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 96%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 6, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywozs według przykładu 9.

Temperatura topnienia = 168-172°C

[α]D = 20° (c = 0,3; CH₃OH)

Preparat I

1-[[3-[(2,4-dimetylochizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-ęicklorofenylo]sulfbnslo]-N-[3-[(3-cyjonofezylo)karbonyloamizr]propylo]-2(S)-cirolidyzokorboksyamię żądany produkt otrzymywany jest w postaci białego ciała stałego według procedury analogicznej do opisanej w przykładzie 5, wychodząc z kwasu 3-cyjazobezzesouego, po chromatograficznym oczyszczaniu na żelu krzemionkowym, gdzie jako eluent stosuje się mieszozizc ęichlorometanol/metazol (98/2; obj./obj.) (wydajność = 75%).

Temperatura topnienia = 102-106°C

[α ]d2⁴ = -40° (c = 0,33; CH3OH)

Preparat II

1-[[3-[(2,4-ęimetylockizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-ęichlorofenylo]sulfozslo]-N-[3-[[3-(amino)(kyęroksyimino)metylo]fenylo]korbozyloamizo]procylo]-2(S)-pirolięyzokorboksyamid

Przygotowano roztwór 1,1 g (1,58 x 10'3 mola) związku otrzymanego według opisu w preparacie I, w 30 ml sulfotlenku dimetylu i dodawano 0,55 g (7,9 x 10'3 mola) chlorowodorku hydroksyloaminy, a następnie 0,8 g (7,9 x 10'3 mola) trietyloaminy. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze pokojowej mieszaniny reakcyjnej te same ilości tych dwóch reagentów dodano ponownie i mieszano nadal przez 4 godziny. Następnie dodano 200 ml wody. Wytrącony osad przesączono i ponownie rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór organiczny przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zaaężozr pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymano 1,13 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 98%).

Temperatura topnienia = 108-110°C

[αν⁴ = -30° (c = 0,38; CH3OH)

Preparat III

1-[[3-[(2,4-dimetylockinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dicklorofenslo]szlfozylo]-N-[3-||3-(amizo)(αce^.ooksyimino)mc'tylr]fenylo]karbonyloamlno'|procsdo]-2(S)-plro)lldszιokarboksyamid

0,03 g (0,28 x 10'1 mola) bezwodnika octowego dodano do roztworu 0,2 g (0,27 x 10*3 mola) związku otrzymanego według opisu Preparat II w 10 ml bezwodnika dichlorometanu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin. Około 50 ml dichlorometanu dodano do mieszanin} i fazę organiczną przemyto wodą a następnie osuszono w obecności siarczanu

186 648 sodu. Po zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 0,20 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 95%).

Temperatura topnienia = 1o0-l04°C

[α]d = -20° (c = 0,29; CH3OH)

Przykład 11

1'[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-elo)oksemeeylo]-2,4-eichloIofenylo]aulfonelo]-N-[3-[[3-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloaminqlaroaelo]-2(S)-airolieynokarboksyamid

Przygotowano roztwór 0,2 g (0,26 x 10'3 mola) związku otrzymanego według opisu preparat III w 5 ml metanolu i dodano 10 mg katalizatora Lindlara (zawierającego 5% palladu). Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru, w temperaturze pokojowej, przez 3 godziny. Po usunięciu katalizatora poprzez odsączenie, roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym szczepionym NH₂ (LICHROPREP® NH₂) stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (95/5; oOj./oOj. otrzymując 0,11 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 55 %).

Temperatura topnienia = 116-120°C

[α jo⁵⁴ = -36° (c = 0,35; CH3OH)

Przykład 12

DirhlorokoeoIek 1-[[3-[(2,4-eimetylochinolm-8-ylo)oksymdtelo]-2,4-dichlorofenelo]-aulfonylo]-N-[3-[[3--arzinoiminzimetylo)fenelo]kar0zneloamino]aroaylz]-2(S)-airolidynokarbzkseamidu

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 98%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywany według przykładu 11.

Temperatura topnienia = 192-194°C

[α]ι?² = -31° (c = 0,3; CH3OH)

Preparat IV

Ester 1,1-dimetelodeyloky kwasu N-eeelo-N-(3-aminoaIopelo)kaI0aminowego

Przygotowano roztwór 3,42 g (0,017 mol) estru 1,1-dimdteloeeyloke kwasu N-etylo-N-(2-cyjaroetelo)kaIbaminowego 1 w 70 ml etanolu i dodano 0,5 g nikiel Raney’a. Mieszaninę reakcyjną mieszano pod ciśnieniem atmosferycznym wodoru, w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Katalizator odfiltrowano a następnie przesącz zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostały olej następnie oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym zaszczepionym NH₂ stosując jako eluent mieszaninę toludn/izoaroaanol (95/5; obj./obj.) otrzymując 1,72 g żądanego produktu w postaci bezbarwnego oleju (wydajność = 50%).

^JH NMR (300 MHz; CDCh)

1,09 (t, 3H); 1,28 (d, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,64 (m, 2H); 2,67 (t, 2H); 3,25 (m, 4H)

Preparat V

1-[[3-[(2,4-eimeeelochinolin-8-elo)okaymetylo]-2,4-eichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[(dtylo)( 1,1 -eimetylodeoksekarbonelo)amino]aropylz]-2(S)-pirolidenokarbokseamid

Przygotowano roztwór 3,85 g (7,55 x 10’3 mola) 1-[[3-[(2,4-eimetylouhinolin-8-elo)okaymetelo]-2,4-eichlorofenylo]aulfonelo]-L-proliny w 20 ml dichlorometanu i dodano 1,59 g (8,3 x 10³ mola) EDC1, 1,13 g (8,3 x 10'³ mola) HOAT a następnie 1,68 g (8,3 x 10‘³mola) estru 1 J^dlmeteloetelokdgo kwasu N-eeelo-N-(3-aminoaroaelo)kar0aminokego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (98/2; obj-tobj.) otrzymując 5 g żądanego produktu w formie bezpostaciowej, jasno żółtego ciała stałego (wydajność = 95%).

Temperatura topnienia = 80°C

[α]ρ = -34° (u = 0.47; CH₃OH)

Preparat VI

1-[[3-[(2,4-dimdtylochinolin-8-elo)okaemdtylo]-2,4-dirhlorofdnelo]aulfonelo]-N-[3-dteloaminz]proaylo]-2(S)-pirolieynokarbokseamie

Do schłodzonego uprzednio do temperatury 0°C, roztworu 2,62 g (3.78 x 10‘‘ mola)

186 648 związku otrzymanego według opisu preparatu V, w 8 ml dichlorometanu, dodano 3 ml kwasu trifluorooctowego i 0,408 g (3,78 x 10'³ mol) metoksybenzenu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 0°C a następnie przez 20 godzin w temperaturze pokojowej. Po usunięciu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem, do osadu dodano wody, pH fazy wodnej doprowadzono do wartości zasadowych przy pomocy 1 N roztworu NaOH. Po ekstrakcji-octanem etylu, fazę organiczną przemyto wodą i osuszono w obecności siarczanu sodu, zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,14 g żądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie beżowej (wydajność = 95%).

Temperatura topnienia = 70°C

[α]ο = -44° (c = 0,38; CH3OH)

Przykład 13

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[etylo]-[[4-aminoiminometylo)fenylo]karbonylo]amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Przygotowano roztwór 0,2 g (0,337 x 10'³ mola) związku otrzymanego według opisu preparatu VI w 10 ml dichlorometanu i do roztworu dodano 0,07 g (0,337 x 10-mola) chlorowodorku chlorku 4-(aminoiminometylo)benzoilu oraz 0,027 g (0,27 x 10’³mola) N-metylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Osad ponownie rozpuszczono w wodzie, pH roztworu doprowadzono do wartości lekko zasadowych za pomocą 1 N roztworu NaOH. Po ekstrakcji dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym zaszczepionym NH2, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/metanol (95/5; obj./obj.) otrzymując 0,12 g żądanego produktu w postaci kremowo białego ciała stałego (wydajność = 48%).

Temperatura topnienia = 160°C

Przykład 14

Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofeny-lo]sulfonylo]-N-[3-[[etylo]-[[4-aminoiminometylo)fenylo]karbonylo]amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 80%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywany według przykładu 13.

Temperatura topnienia = 193°C

[α]ο = -27° (c = 0,37; CH3OH).

Preparat VII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[(metylo)( 1, 1 -dimetyloetoksykarbonylo)amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 73%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie V, gdzie związkiem wyjściowym jest ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu N-metylo-N-(3-aminopropylo)karbaminowego.

Temperatura topnienia = 80°C

[α ]d = -40° (c = 0,42; CH3OH)

Preparat VIII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-metyloamino)propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 92%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VI, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według opisu w preparacie VIII.

Temperatura topnienia = 85 °C

[α V⁵ = -37° (c = 0,39; CH3OH)

Przykład 15

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorrkfnnΊo]sulfonylo]-N-[3-[[metylo]-[[4-(aminolminometylo)fenylo]karbonyło]amino]propylo]-2(S)-pirklidynokarboksyamid

186 648

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 51%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 13, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie VIII.

Temperatura topnienia = 158°C

[α ]_d2⁵ = -29° (c = 0,55; CH3OH)

Przykład 16

Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichloro-fenylo]sulfonylo]-N-[3-[[metylo]-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonylo]amino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 76%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 15.

Temperatura topnienia = 196°C

[αΚ⁵ = -29° (c = 0,36; CH3OH)

Preparat IX

1-[[3-[(2-metylochinolm-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3[(4-jyjanofenylo)karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest analogicznie jak opisano w przykładzie 5, gdzie związkiem wyjściowym jest kwas 4-cyjanobenzoilowy i chlorowodorek 1-[(3-[(2-metylochmolm-S-ylojoksymetyloj^d-dichlorofenylojsulfonyloi-N-^-aminopropylo^^^STpirolidynokarboksyamidu, żądany produkt jest otrzymywany (wydajność wynosi 75%) po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym stosując mieszaninę dichlorometan/metanol (98/2; obj./obj.).

Temperatura topnienia = 78-80°C

[a]D --39° (c = 0,3; CH3OH)

Preparat X

1-[[3-[(2-metylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-[(amino)(hydroksyimino)metylo]fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 70%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie IX.

Temperatura topnienia = 120-124°C

[αΚ⁴ = -35° (c = 0,3; CH₃OH)

Preparat XI

1-[[3-[(2-metylochinolm-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-[(amino)(acetoksyimino)metylo]fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 72%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie X.

Temperatura topnienia = 122- 126°C

[αΚ⁴ = -36° (c = 0,27; CH,OH)

Przykład 17

1-[[3-[(2-metylojhinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-(ammoiminometyło)fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 76%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XI.

Temperatura topnienia = 118-120°C

[«]d2⁴ = -38° (c = 0,35; CH3OH)

Przykład 18

Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-metylochinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-[[4-(aminoiminometylo]fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

186 648

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 97%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 17.

Temperatura tozriąnia = 186-188°C

[α ]i?³ = -37° (c = 0,3; CH₃OH)

Przykład 19

Dichlorowodorąk 1-[[3-[(2,4-dimetylochmolm-8-ylo)oksymątylo]-2,4-dięhlorofenylo]-oalfonylo]-N-[3-[[4-[[4-(aminoimmometylo]fąnylo]karZonyloammo]Zatylo]-2(S)-pirolidynoWarZoksyamida

Przygotowano roztwór 0,34 g (1,69 x 10’³ mola) chlorowodorku kwasu 4-(amiraiminometylo)Ząrzoesowego w 5 ml dimetyloformamidzie (DMF) i dodano 0,46 g (1,69 x 10‘³ mola) EDCI oraz 0,32 g (1,69 x 10- mola) HOAT. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Następnie otrzymany roztwór jest dodawany po kropli do roztworu 1 g (1,53 x 10‘3 mola) 1-[[3-[(2,4-dimątylochinolir-8-ylo)oksymątylo]-2,4-dięhlorofąrylo]salforylo]-N-[4-aminobatylo]-2(S)-zirolidynokarboWsyamidu (w postaci dichlorowodorku) w 5 ml DMF i 0,46 g (4,6 x 10'3mola) triątylouminy. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie przelano do wody schłodzonej lodem. Powoli dodawano 1 N roztwór NaOH, do otrzymania pH 8 i mieszaninę ekstrahowano kilka razy dichlorometanem. Pouczone fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie za pierwszym razem na żelu krzemionkowym zaszczepionym NH₂, stosując jako eluent mieszaninę Oichlorometan/mątardl (98/2; obj/obj.), za drugim razem na żelu krzemionkowym szczepionym C18 (typ RP 18), stosując jako eluent mieszaninę dichlorometanu i 0,2 N gazowego HC1 w metanolu (98,2, oZj./obj.). Po usunięciu rozpuszczalników pod zmniejszonym ciśnieniem, produkt rozpuszczono ponownie w 5 ml destylowanej wody i roztwór ten liofilizowano otrzymując 150 mg żądanego produktu w postaci bladozółtągo ciała stałego (wydajność =13 %).

Temperatura topnienia = 196-200°C

[α][?⁶ = -20° (c = 0,285; CH₃OH)

Preparat XII

1-[[3-[(2,4-0imetylochinalm-8-ylo)oWsymątyla]-2,4-0ichlorofenylo]salfonylo]-N-[5-[(1,1-dimetyloątoksykarborylo)amino]zertylo]-2(S)-zirolidynokarboWsyamida

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 43%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie V, gdzie związkiem wyjściowym jest ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu (5-ammozentylo)karZammowągo.

Temperatura topnienia = 78-82°C

Preparat XIII

Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochmolir-8-ylo)oWsymątylo]-2,4-diphlorofąrslo]salforylo]-\-(5-amirozentsl^o^-2(S)-pilΌlidsτlokurZoksyamidu

2,9 g (4,2 x W³ mola) mnią/^ otIwamtu^ege wedOw opiuu dzeparatu ΧΠ u odano da 25 ro 1 1 N roztworu kwasu solnego i mieszaninę reakcyjną mieszano 50°C przez 3 godzmy.

Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono do temperatury 15°C i przemyto octanem etylu. Fazę wodną zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia a następnie połączono z 50 ml destylowanej wody. Roztwór przesączono, a następnie liofilizowano, otrzymując żądany produkt w postaci białego ciała stałego (wydajność = 90%).

Temperatura topnienia = 162-166°C

[α]d ⁴ = -29° (c = 0,31; CH3OH)

Przykład 20

DięhlorowodoreW 1-[[3-[(2,4-metylochinalin-8-slo)oksymątylo]-2,4-dięhloroferyla]salfonyloj-'N-|5-[[4-(aminoieinometylo]ίą'nylo]karbonyloamino]pą‘ntylo]-2(S)^{'ilroiuSrlokarZoksyamida

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 30%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 1, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XIII.

186 648

Temperatura topnienia = 150-152°C

[α V⁴ = -14°(c = 0,32; CH3OH)

Przykład 21

Diuhlorowadorek 1-[[3-[(2,4-mztylouhigolig-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfbnylo]-N-[5-[[4-(ęmigoiminomety]o]fenylo]karbonyloamigo]pzntylo]-2(S)-eirolidygakęrCoksyęmidu

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 97%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 20.

Temperatura topnienia = 182-185°C

[a]_D ⁵⁵ = -15° (c = 0,31; CH3OH)

Preparat XIV

Ester 1,1 dimetyloetylowy kwasu N-(mztylo)-N-[3-[(4-uyjęgofegylo)karConyloaminoferopylo]kęrbaminowzgo

Przygotowano roztwór 1,23 g (6,53 x 10‘3 mola) estru 1,1 dimetyloztyloweao kwasu N-(mztylo)-N-[3-aminoeroeylo]kęrCaminowego w 10 ml dichlorometanu i dodano 5 ml pirydyny oraz 1,08 g (6,53 x Ϊ0*³ mola) chlorku 4-cyjęgobegzoesowego. Po 20 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano dichlorometan i fazę organiczną mieszaniny przemyto wodą, następnie roztworem 1 N kwasu chlorowodorowego, a następnie ponownie wodą. Po wysuszeniu w obecności siarczanu magnezu, fazę organiczną patężogo pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę toluen/octan etylu (8/2; obj./obj.) otrzymując 1 g żądanego produktu w postaci kremowo-białego ciała stałego (wydajność = 48%).

Temperatura topnienia < 50°C

Preparat XV

4-uyjano-N-[3-(metyloamigo)eropylo]Cegpαmid

Żądany produkt otrzymywany jest w postaci jasno żółtego oleju (wydajność wynosi 89%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VI, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XIV.

'H NMR (DMSO)

1,70 (q, 2H; 2,34 (s, 3H); 2,61 (t, 3H); 3,3 (m, 3H); 7,97 (s, 4H); 8,83 (Cs, 1H)

Preparat XVI

1-![3-[(2A-^dimetyk)chlnollg-8-ylo)oksymztylo]-2,4-dichlorofenγ'lo]sulfonylof-N-[metyla]-N-[3-[(4-cyjanofenylo)karbonyloaminoipropylo]-2(S)-pirolidygokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 40%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie V, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XV.

Temperatura topnienia = 100°C

[a]D - 330° (c = 0,32 ; CH₃OH)

Preparat XVII

1-[[3-[(2,4-dimetylouhigolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-diuhlarofegylo]sulfogylo]-N-[metylt>]--N-[3-[[4-[am ino(hydrok syimint))metylc> ]ffnylo jk arbonyloam i no] p ropyka]-2(S)-pi rolidygokęrCoksyęmid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 95%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XVI.

Temperatura topnienia = 65-70°C

[a]D⁸ = +18° (c = 0,25; CH3OH)

Preparat XVIII

1-[[3-[(2,4-dimztylochigolig-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlarofegylo]sulfogylo]-N-[mztylo]-N-[3-[[4-[amino(acetoksylmino)metylo]fenylo]karbonyloęmigofproeylof-2(S)-eirolidygokęrCoksyęmid

186 648

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 87%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XVII.

Temperatura topnienia = 70°C

[α V⁹ = -4,3° (c = 0,25; CH3OH)

Przykład 22

1-[[3-[(2,4-ęimeaylockioolin-8-ylr)oksymeaylo]-2,4-dicklorofenylo]suffozylo]-N-[metylr]-N-[3-[[4-(amizoiminometylo)fenylo]kαrbonyloamino]procylo]-2(S)-cirolidynokarboksyαmid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 73%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XVIII.

Temperatura topnienia = 133°C

[α ]D⁹ = -40° (c = 0,33; CH3OH)

Przykład 23

Dicklrrowodorek 1-[[3-[(2,4-ęimetylochizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofezslo]szlfonylo]-N-[metylo]-N-[3-[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloaminorpropylo]-2(S)-cirolidynokarboksyαmidz

Przygotowano roztwór 0,15 g (0,20 x 10'3 mola) otrzymanego według przykładu 22, w 5 ml bezwodnego metanolu i dodawano 1 ml eteru etylowego nasyconego chlorowodorem. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 10 minut a następnie dodano 20 ml eteru etylowego. Wytrącony osad przefilarrwαzo, a następnie przemyto eterem i ponownie rozpuszczono w 5 ml destylowanej wody. Po liofilizacji roztworu, otrzymano 0,15 g żądanego produktu w postaci żółtawobiałego ciała stałego (wydajność = 91%).

Temperatura topnienia = 211°C

[α ]D⁹ = -8° (c = 0,32; CH₃OH)

Preparat XIX

1-[[3-[(2,4-dimeaylochizrlin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-ęichlorofenylo]sulfonylo]-N-[metylo]-N-[3-[(metylo)( 1,1 -dimetyloetoksykarbozylo)amizv]propylo]-2(S)-cirolidynokαrboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 78%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VII, gdzie związkiem wyjściowym jest ester 1,1-dimetyloetylouy kwasu N-metylo-N-[3-(meayloαmizo)crocylo]karbamizowego.

Temperatura topnienia = 50°C

[α ]D⁹ = -17° (c = 0,38; CH3OH)

Preparat XX

1-[[3-[(2,4-dimeSylochinolin-8syloroks;or>eSylo]-2,4-dichlorr)fenylo]suffonylo]-N-[metylo]-N-[3-(metyloamizo)pIΌpylo]-2(S)-cirolidynvkarboksyamię

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 99%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie VIII, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XIX.

Temperatura topnienia = 150°C

[ αν' = -26° (c = 0,33; CH3OH)

Preparat XXI

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)okssoletylo]-2,4-dichlorofezylv]sulfonylo]-N-[metylo]-N-[3-[(metylo)(4-cyjanofenylo)karbonylo]omizv]procylo]-2(S)-pirolidyzokarboksyamię

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 90%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie I, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymywany jak opisano w preparacie XX i kwas 4-cyjazobezzoesowy.

Temperatura topnienia = 60°C

[α V¹ = +6° (c = 0,72; CH3OH)

Preparat XXII

1-[[3-[(2,4-dimetylochizoliz-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]szlfozylo]-N-[metylo]-N-[3-(metylo)[[4-[amizo(kydroksyimizo)metylo]fezslo]kαrbonslo]αmino]procylo]-2(S)-cirollęszokarboksyamię

186 648

Żądany produkt otrzymywany jest w postaci oleistej (wydajność wynosi 77%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXI.

N_d ²3 = 1,571

[α ]_D ²¹ =-18° (c = 0,55; CH3OH)

Preparat XXIII

1-[[3-[(2,4-diIgetylochinolln-8-ylo)oks)egetylo]-2,4-eichlorofenylo]sulfonylo]-N-[mdeylo]-N-[3-(meΐylo)[[4-[amino(acetokseimino)metylo]fenelo]kar0onelo]amino]aroaylo]-2(S)-pirolidynokarOzkayamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 60%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXII.

Temperatura topnienia = 70°C

[α ]p1’ = -12° (c = 0,45; CH3OH)

Przykład 24

1-[[3-[2,4gein^etylzichgrolgg8-ylli)ziksyn^cdyloj-2.4-zec.hlzzrz)fenylo]sLllfiinylzi]-'N-[z^etylz]-N-[3-[(metylo)[[4-(ammoiminomdtelo)fenylo]karboneloamino]proaelo]-2(S)-airolidenokarbokaeamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 72%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXIII.

Temperatura topnienia = 170°C

[α]₀2’ = -16,2° (u = 0,69; CH3OH)

Przykład 25

Dirhlorokodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylouhinolin-8-ylo)oksemetelo]-2,4-dichlorofenelo]aulfonelz]-N-[metelo]-N-[3-[(meeelz)[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloamino]aropelo]-2(S)-airolidynokarbokayamidu

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 86%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 8, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w przykładzie 22.

Temperatura topnienia = 175°C

[α]ο = -2,4° (u = 0,38; CH3OH)

Preparat XXIV

1-[[3-[(2,4-eimetelochinolin-8-elo)oksemdtylo]-2,4-dichlorofenelo]sulfonylo]-N-[3-[(5-uejanoae^re^<eyn-2-elo)karbonyloamino]proaylo]-2(S)-pirolidenokar0okayamid

Przygotowano zawiesinę 1,90 g (10,3 x 10³ mola) chlorowodorku kwasu 5-cyjanopikolinokego w 50 ml dichlorometanu i dodawano 1,10 ml (34 x 10‘³ mola) N-metylomorfoliny Po 30 minutach mieszania, dodano 1,68 g (12,3 x 10'³ mola) HOAT a następnie 2,37 g (12,3 x 10’3 mola) EDCI. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie dodano po kropli 6,65 g (10,3 x 10'³ mola) chlorowodorku 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolig-8-ylo)oks;egetylo]-2,4-eichlorofdnylo]aulfonelo]-N-[3-aminzarzaelo]-2(S)-airolidynokar0okseamieu oraz 2,55 ml (72 x 10'³ mola) N-mdtelomorfoliny rozpuszczonych w 30 ml dichlorometanu. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do 100 ml wody a następnie ekstrahowano dwukrotnie dichlorometanem. Połączone frakcje organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatęzono pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt (3,16 g) oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent octan etylu, otrzymując 2,18 g żądanego produktu w postaci jasno żółtych kryształów (wydajność = = 30,4%).

Temperatura topnienia = 91-93°C

[α]ο 0 = -39° (u = 0,99; CH3OH)

186 648

Preparat XXV

1-[(3-((2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oksymetyIo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[5-[(amino)(hydroksyimino)metylo]piiydin-2-ylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymywany jest (wydajność wynosi 72%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXIV'.

Temperatura topnienia = 134-136°C

[α ]D - -32° (c = 1,00; CH3OH)

Preparat XXVI

1-[[3-((2,4-dimetylojhinolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-N-[3-[[5-[(rmmo)(acetoasyimino)metylo]pibydm-2-ylo]krrbonyloamino]pbopylo]-2(S)-pibolidynoarrboksyrmid

Żądany produkt otrzymywany jest w postaci kremowo-białych kryształów (wydajność wynosi 92%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXV

Temperatura topnienia = 116-118°C

[α]Ε?² = -13° (c = 1,05; CH₃OH);

Przykład 26

1-[[3-[(2,4-dimetyłochinolin-8-ylo)oks;ynetylo]]-24-diihlorofenylo]sulfonyIo]-N-[3-[[5-(aminoiminometylo)pirydyn-2-ylo]aabbonyloamino]pbopylo]-2(S)-pibolidynokabboasyamid

Żądany produkt otrzymywany jest w postaci białych kryształów (wydajność wynosi 65%) przy zastosowaniu procedury analogicznej jak opisano w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym jest związek otrzymany według sposobu opisanego w preparacie XXVI.

Temperatura topnienia = 145-147°C

[αν² = -36° (c =1,03; CH3OH)

Przykład 27

Di(metanosulfonian)1-[[3-[(2,4-dimetylojhmolm-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dichloro-fenylo]sulfonylo]-N-[3-[[5-(aminoiminometylo)pirydyn-2-ylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pibolidynokarboksyamidu

Przygotowano roztwór 0,64 g (0,9 x 10'³ mola) związku otrzymanego według przykładu 26 w 12,5 ml metanolu i dodano 86,3 mg kwasu metanosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez jedną godzinę w temperaturze pokojowej, a następnie przelano do 700 ml eteru etylowego, ciągle mieszając. Otrzymany osad przesączono, przemyto eterem, a następnie ponownie zawieszono w 60 ml wody. Otrzymany roztwór przesączono i liofilizowano, otrzymując 0,675 g żądanego produktu w postaci białych płatków (wydajność = 92%).

Temperatura topnienia = 160°C (rozkład)

[ αν =-21°(c = 1,03; CH₃OH);

Preparat XXVII

Ester metylowy kwasu 3-[[1-[[3-[(2,4-dimetylochmolin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dijhlorofenylo]sulfonylojypyrolidyn-2-ylo]aarbonyloamino]propionow'ego

Przygotowano mieszaninę 6,85 g (13,4 x 10- mola) N-[[3-[(2,4-dimetylochinolin-8-ylo)oasymetylo)-2,,4-dichlorofenylo]sulfonylo]-L-proliny, 2,01 g (14,7 x 10'³ mola) HOAT i 2,83 g (14,7 x 10-3 mola) EDCI w 50 ml dimetyloformamidu. Po 15 min mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę tę dodawano po kropli do roztworu 2,06 g 4-aminomaślanu metylu (w postaci chlorowodorku) w 35 ml dimetyloformamidu i 1,48 ml (13,4 x 10³ mola) N-metylomorfoliny. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 godzin, w temperaturze pokojowej, a następnie 500 ml dichlorometanu, po czym dodano 300 ml wody. Fazę wodną zdekantowano, a fazę organiczną ponownie przemyto dwukrotnie wodą i wysuszono siarczanem sodu, a następnie zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylu (3/7 obj./obj.), otrzymując 5,3 g żądanego produktu w postaci żółtych kryształów (wydajność = 64,5%).

186 648

Temperatura topnienia = 64-67°C

[α h> = -40,4° (c = 1,10; CH2G2)

Preparat XXVIII

Chlorowodorek kwasu 3-[[1-[[3-[(2,4-dimetylochmolia-8-ylo)oksymetylo]-2,4-Sirhlorofsnyle)sulfonylo]-cirelidyno-2-ylo]karbonyloamiao]precioaowsgo

Mieszaninę 5,07 g związku otrzymanego według opisu preparatu XXVII z 9,1 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu podgrzewano do temperatury 90-100°C przez 1 godzinę. Po ostudzeniu dodano 30 ml wody i fazę wodną ekstrahowano dwukrotnie 50 ml octanu etylu, a następnie zakwaszono do pH =1, 1 N roztworem kwasu solnego. Nieroecuserealay w woSeis produkt ponownie rozpuszczono w dichlorometanie i fazę organiczną przemyto niewielką ilością wody, wysuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia, otrzymując 2,8 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 53%).

Temperatura topnienia = 146-148°C

[α]ι?⁴ = -21,2° (c = 1,00; CH3OH)

Przykład 28

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolia-8-yle)oksymetylo]-2,4-dichlorofsnylo]sulfonylo]-N-[3-[[4-(αminoiminometylo)fenylo]metyloaminokarbonylo]crocylo]-2(S)-ciroliSyaokzrboksyamid

Przygotowano roztwór 2 g (1,58 x 10'³ mola) kwasu otrzymanego według opisu w preparacie XXVIII w 20 ml dimetyloformamidu i 0,364 g (1,89 x W^mola) EDCI i dodano 0,723 g (1,89 x 10‘³ mola) HATU [heksafluorofosforaa O-(7-αzαbsazotriazol-l-ylo)-1,1,3,3-tstrαmetylouroaium]. Po 30 minutach mieszania, dodano 0,52 ml (4,7 x 10‘³ mola) N-metylomorfoliny, a następnie 0,352 g (1,58 x 10'³ mola) dirhlorowodorku 4-(amiaoimiaometyle)fenylomstαaozmiay. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin w temperaturze pokojowej i dodano 150 ml eteru etylowego. Utworzony osad odsączono, przemyto wodą, a następnie 10 ml 1 N roztworu wodorotlenku sodu, po czym ponownie przemyto wodą i wysuszono w eksykatorze. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficeais na żelu krzemionkowym easereecionym NH2, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/etanol (95/15; obj./obj.) otrzymując 0,21 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 18%).

Temperatura topnienia = 112-114^oC

[αΚ³ = -24° (c = 0,64; CHCI3)

Przykład 29

Chlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimstylochinolin-8-ylo)oksymetyle]-2,4-dichlorofenylo]sulfoaylo]-N-[3-[[4-(zmiaoimmometylo)feaylo]mstyloamiaokarboaylo]propylo]-2(S)-cirohSynokzrbeksyzmidu

Przygotowano roztwór 0,169 g (0,23 x 10‘³ mola) związku otrzymanego według przykładu 28 w 8 ml dichlorometanu i dodano 0,23 ml roztworu zawierającego 1 mol/l chlorowodoru w eterze etylowym. Po jednej godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, missezainę reakcyjną zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Osad połączono z eterem etylowym i przesączono. Otrzymane ciało stałe przemyto eterem, a następnie ponownie roecuszceono w 20 ml wody. Otrzymany roztwór przesączono i liofilizowano, otrzymując 0,16 g żądanego produktu w postaci białych kryształów (wydajność = 90%).

Tsmperzturz topnienia = 178-180°C

[<’ = -3,5°(c = 0,96; C2H5OH)

Przykład 30

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolm-8-ylo)oksymstylo]-2,4-dichlorofsnyle]sulfonyle]-N-[3-[[4-(zmiaeimiaomstylo)fenylo]zmiaokαrbenylo]procylo]-2(S)-pirolidynokzrboksyαmid

Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 10%) zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 28, gdzie związkiem wyjściowym był kwas otrzymany według preparatu XXVIII i 4-(αmiaoimmometylo)αmliaa.

Temperatura topnienia = 140-141°C

186 648

Przykład 31

Chlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dlmetylochinklin-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dlchlorofenylo]sulfknylo]-N-[3-[(4-(ammolmmomctylo)fenylo]aminokarbonylo]propyloί-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 90%) zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 29, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według przykładu 30.

Temperatura topnienia = 192-193°C

Preparat XXIX

4-((2-metoksyfenylo)immo]-1,1,1 -trifluoro-2-pentankn

Przygotowano mieszaninę 28,4 g (0,23 mola) 2 metoksyaniliny i 43,2 g (0,28 mola) 1,1,1 -triHuoro^A-pentanodionu i mieszając, ogrzewano jądo temperatury 100-105°C przez 1 godzinę. Po schłodzeniu mieszaninę reakcyjną ponownie rozpuszczono w eterze etylowym.

Otrzymany roztwór wysuszono w obecności siarczanu sodu, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 59,1 g żądanego produktu w postaci beżowego ciała stałego (wydajność = 99%).

Temperatura topnienia = 40°C

Preparat XXX

8-Metoksy-2-metylo-4-(tnnuotOmctylo)chinoliny g (38 x 10³ mola) związku otrzymanego według preparatu XXIX zmieszano z 50 g kwasu polifosforowego i mieszając, ogrzewano zawartość do temperatury 165°C przez 3 godziny. Po schłodzeniu, mieszaninę reakcyjną przelano do wody schłodzonej lodem. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną ekstrahowano eterem etylowym i fazę organiczną przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodu, rozcieńczonym roztworem kwasu solnego, a następnie wodą. Po wysuszeniu fazy organicznej zatężeniu pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymano 5,2 g żądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie kremowej (wydajność = 56%).

Temperatura topnienia = 112-113°C

Preparat XXXI

8-Hydroksy-2-mctylo-4-(trifluorkmetylo)chinollna

Przygotowany roztwór 6,15 g (25,5 x 10'³ mola) związku otrzymanego według preparatu XXX w 200 ml dichlorometanu schłodzono do temperatury -60°C i dodawano po kropli, mieszając 130 ml 1 M roztworu trójbromku boru w dichlorometanie. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do schłodzenia w temperaturze pokojowej i mieszano przez 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną ponownie schłodzono do temperatury -60°C i dodawano po kropli 140 ml metanolu. Następnie ponownie mieszaninę pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej i mieszano przez 2 godziny, po czym zatężono pod zmieszonym ciśnieniem i osad połączono z dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto roztworem węglanu sodu, następnie wodą, po czym osuszono w obecności siarczanu sodu i zatężono pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 5,60 g żądanego produktu w postaci żółtego ciała stałego (wydajność = 96%).

Temperatura topnienia = 60-61 °C

Preparat XXXII

Ester metylowy N-[[3-[[2-metylo-4-(trifluorometylo)chmolin-8-ylo]oksymetylo]-2,4-dichloro fenylo]sulfonylo]-L-proliny

Przygotowano roztwór 1,08 g (4,8 x 103 mola) związku otrzymanego według Preparatu XXXI w 20 ml dimetyloformamidu i dodano 0,156 g (5,2 x 10-mola) wodorku sodu w postaci 80% zawiesiny olejowej. Po godzinie mieszania w temperaturze pokojowej, dodano 2,05 g (4,8 x 10'3 mola) estru metylowego N-[(3-bromometylo-2,4-dichlorofenylo)sulfonylo]-L-proliny, rozpuszczonego w 25 ml dimetyloformamidu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny w temperaturze pokojowej, a następnie dodawano powoli 250 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano kilka razy eterem etylowym i połączone fazy organiczne przemyto wodą. wysuszono, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę cykloheksan/octan etylowy (70/30; obj./obj.), otrzymując 1,23 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 45%).

186 648

Temperatura topnienia = 164-165 °C

[afD - -16° (c = 1,00; CH2C12)

Preparat XXXIII

N-[[3-[[2-metylo-4-(trifluor<(metylo)chinolin-8-ylo]oksymetylo]-2,4-dichlorofegylofsulfonylof-L-prolina

Przygotowano roztwór 1,08 g (1,9 x 10³ mola) estru otrzymanego według preparatu XXXII w 10 ml metanolu i 10 ml 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu, mieszaninę podgrzewano mieszając w temperaturze 90-100°C przez 2 godziny, a następnie mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Osad połączono z wodą, dodano eter etylowy i mieszaninę zakwaszono do uzyskania pH 2,5 przy pomocy rozcieńczonego kwasu solnego. Mieszaninę pdzkantowago i fazę wodną ekstrahowano eterem etylowym. Połączone fazy organiczne przemyto wodą wysuszono, a następnie załężono pod zmieszonym ciśnieniem. Po oczyszczeniu chromatograficznym na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę octan etylu/metanol (90/10; obj./obj.), otrzymano 0,95 g żądanego produktu w postaci proszku o barwie kremowej (wydajność = 90%).

Temperatura topnienia = 215°C

[aK⁵ = -2,3° (c = 0,78; DMSO)

Preparat XXXIV

Ester 1,1-dimetyloetylowy kwasu [3-[(4-uyjanoCzgzozso)ęmigoferapylo)karbęminowzgo Przygotowano roztwór 10 g (57 x 10'3 mola) estru 1,1-dimztyloweao kwasu (3-aminoproeylo)kęrCęmigowego (lub N-Boc-1,3-prapαgodiamigy) w 75 ml dichlorometanu i dodano 15,9 ml (114 x 103 mola) trietyloęmigy. Mieszaninę reakcyjną schłodzono w łaźni lodowej i stopniowo dodawano 10,38 g (60 x 10‘³ mola) chlorku 4-uyjαgoCegzoilowy. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do osiągnięcia temperatury pokojowej, mieszano przez 10 godzin, a następnie przelano do 150 ml wody. Mieszaninę reakcyjną ekstrahowano dichlorometanem i otrzymaną fazę organiczną przemyto 1 N roztworem kwasu solnego, następnie wodą i ostatecznie osuszono w obecności siarczanu sodu, zęyężogo pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 16,4 g żądanego produktu w postaci kryształów o barwie orchy (wydajność = 94%).

'H NMR (DMSO)

1,37 (s, 9H); 1,63 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,26 (m, 2H); 6,84 (t, 1H); 7,97 (s, 4H); 8,70 (t, 1H)

Preparat XXXV

Chlorowodorek N-(3-ęminoeroeylo)-4-uyjagobenpamidu

16,4 g (54 x 103 mola) związku otrpymagzao według Preparatu III rozpuszczono w 150 ml octanu etylu i następnie dodano 104 ml roztworu zawierającego 2,6 mol/l chlorowodoru w octanie etylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, a następnie zętężogo pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt przemyto eterem etylowym i osuszono w próżni w temperaturze 40°C, otrzymując 12,15 g żądanego produktu w postaci białawego ciała stałego (wydajność = 94%).

Temperatura topnienia = 176-180°C

Preparat XXXVI

1-[[3-[[2-metylo-4--(yifluoaometylo(chino)in-8-ylo)okssynetyło]-2,4-dichlorofenylo]sulfagylo]-N-[3-[(4-cyjanofenylo)karboksyloammoferopylof-2(S)-pirolidynokarboksyamid

Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 53%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie V, gdzie związkami wyjściowymi były związki otrzymane według Preparatu XXXIII i XXXV oraz w obecności N-metylomorfoliny'.

Temperatura topnienia = 92-94°C

[α^⁴ = -30° (c = 1,01; CHCfi)

Preparat XXXVII '-[[3-[[2-metylo-4-(trifluorometylo)chinolig-8-ylo]oksymztylof-2,4-diuhlorofegylo]sulfogyla]-N-[3-[[4-[(amino)(hydroksyimino)metyloffenylofkęrCogylo-ęmigofprΌpylo]-2(S)-eirolidygakarboksyęmid

186 648

Żodany produkt otrzymano w postaci żółtych kryształów (wydajność = 16%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie II, gdzie zwiozkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu xXxVi.

Temperatura topnienia = 192-194°C

[α ]d - -11° (c = 1,00; DMSO)

Preparat XXXVIII

1-[[3-[[2-metylo-4-(triflaorometyło)chinolir-8-ylo]oksymątylo]-2,4-0iphlorofąnylo]oulfonylo]-N-[3-[[4-[(amino)(aceroksyimmo)meSyro]fenylo]-karZonyloamino]propylo]-2(S)-ZirolidynokarZoksy amid

Żodany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 96%) zgodnie z proceduro opisaną w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu xXxViI.

Temperatura topnienia = 170-172°C

[α]d - -13° (c = 0,49; DMSO)

Przykład 32

1-[[3-[[2-metylo-4-(trifluorometylo)ęhinolm-8-ylo]oksymątylo]-2,4-dichloroferylo]oulfonylo]-N-[3-[[4-(aminoimmometylo]fąnylo]Warbonyloumino]propylo]-2(S)-zirolidynokarboksyamid

Żodany produkt otrzymano w postaci bluOożółtyph kryształów (wydajność = 70%) zgodnie z proceduro opisaną w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XXXVIII.

Temperatura topnienia = 142-144°C

[α ]d - -35° (c = 0,95; CH3OH)

Przykład 33

Metanosalforian 1-[[3-[[2-mątylo-4-(trifluoromątylo)ęhinolir-8-ylo]oWsymetylo]-2,4-0ichloroferylo]salfbnylo]-N-[3-[[4-(aminoiminometylo]fenylo]karZonyloamina]zropylo]^(Sj-piroli 0ynokarboWsyamidu

Żądany produkt otrzymano po liofilizacji w postaci bluOożółtsęh płatków (wydajność = = 97%) zgodnie z procedurą opisano w przykładzie 27, gdzie zwiozkiem wyjściowym był związek otrzymany według przykładu 32.

Temperatura topnienia = 150-154°C

[α][⁵¹ = -33,5° (c = 0,98; CH3OH)

Preparat xXxiX

Kwas 2,6-dimetylo-3-(phloIΌsalfonylo)bąnnoesawy ml kwasu chlorosulfonowądo dodawano powoli do 1 g (0,067 mola) kwasu 2,6-dimetyloZąrnoesowego i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze 55°C. Po schłodzeniu, mieszaninę przelano do 100 ml wody schłodzonej lodem. Powstały osad przenl^owano, przemyto zimną wodą i wysuszono w ąWsykutorzą, pod próżnio, otrzymując 1,22 g żądanego produktu w postaci białego ciała stałego (wydajność = 73%).

Temperatura topnienia = 146°C

Preparat XL

Kwas 2,6-0imetyla-3-[[2(S)-(mątoksyWarZonylo)pirolidyr-1-yło]salfonylo]Zerzoesows

Żodany produkt otrzymano w postaci kremowo-białego ciała stałego (wydajność = = 32%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie XIV, gdzie związkiem wyjściowym był kwaśny chlorek otrzymany według preparatu XXXIX i ester metylowy L-proliny.

Temperatura topnienia = 110°C

[α ][9 = -30,5° (c = 0,60; CH3OH)

Preparat XLI

Ester metylowy N-[(2,4-0imątslo-3-(chlorokarbarylo)fenylo)salforylo]-L-zrolirs

Przygotowano zawiesinę 0,77 g (2,26 x 10*3 mola) kwasu otrzymanego według preparatu XL w 25 ml toluenu i dodawano 0,30 g (2,5 x 10'³ mola) chlorku Ponylu.

Mieszaninę reakcyjną destylowano mieszając pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Oleisty osad krystalizowano w chłodzie, otrzymując 0.80 g żądanego produktu w postaci ciała stałego o barwie beżu (wydajność = 98%)

186 648

Temperatura topnienia = 92°C

[α]d ⁶= -13° (c = 0,33; CHC1₃)

Preparat XLII

Ester metylowy N-[(2,4-dimetylo-3-(kydroksymeaylo)fenylo)sulfozylo]-L-crolizy

Przygotowano roztwór 0,83 g (2,31 x 10³ mola) kwasu otrzymanego według preparatu XLI w 30 ml diglimy i porcjami dodano 0,1 g borowodorku sodu w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C, a następnie schłodzono. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano 3 krotnie octanem etylu. Połączone fazy przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu magnezu, a następnie zatężono pod zmieszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu (9/1; obj./obj.), otrzymując 500 mg żądanego produktu w postaci oleju (wydajność = 69%).

[α]ο ⁶ = -28,5° (c = 0,66; CH3OH)

Preparat XLUI

Ester metylowy N-[[2,4-ęimetylo-3-(metyloszlfozylometylo)fenylo)sulfonylo]-L-croliny

Przygotowany roztwór 0,46 g (1,4 x 10'³ mola) alkoholu otrzymanego według preparatu XLII w 7 ml dichlorometanu schłodzono do temperatury 0°C i dodano 0,356 g (3,5 x 10³ mola) trietyloaminy, a następnie 0,37 g (3,2 x 10'³ mola) chlorku metazosulfonylu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym przemyto węglanem sodowym, a następnie wodą. Fazę organiczną wysuszono, a następnie stężono pod zmieszonym ciśnieniem otrzymując 0,57 g oleju zawierającego przede wszystkim żądany produkt i odpowiednią chlorometylowaną pochodną. Otrzymany olej jest stosowany bezpośrednio w następnym etapie.

Preparat XLIV

Ester metylowy N-[[2,4-ęimetylockizolin-8-ylo)oksymetylv]-2,4-ęimetylofezylo]szlf-ylo-L-proliny mg (1,5 x 10'³ mola) wodorku sodu (jako 80% zawiesinę olejową) dodano do roztworu 0,23 g (1,3 x 10’³ mola) 2,4-dimetylo-8-kydroksychinolizy w 5 ml dimetyloformamidu. Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, dodawano roztwór 550 mg związku otrzymanego według preparatu XLIII w 3 ml dimetyloformamidu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze pokojowej, mieszaninę reakcyjną przelano do 100 ml schłodzonej lodem wody i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Otrzymane fazy organiczne przemyto wodą, wysuszono w obecności siarczanu magnezu i zatężono w warunkach obniżonego ciśnienia. Osad oczyszczono chromatograficznie na żelu krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę dichlorometan/octan etylu (80/20; obj./obj.), otrzymując 367 mg żądanego produktu w formie bezpostaciowego ciała stałego (wydajność = 56%).

Temperatura topnienia = 50°C

[α]₀ - -15° (c = 0,39; CH3OH)

Preparat XL V

N-[[3-[(2,4-dimetylockinolino-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dimetylofezylo]szlfonylo]-L-crolina

Żądany produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 88%) zgodnie z procedurą opisaną w preparacie XXXIII, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLIV.

Temperatura topnienia = 136°C

[«]d ⁶ = -67° (c = 0,57; CH3OH)

Preparat XL VI

1-[[3,-(2.4-diioetyiochmolino-8-yllr)oksyloeΐyllOr]2,,4--ęiineΐyllrfenylo]szlfozslo]-N-[3[(4-cyJαnofenylo)karbonyloαmizo]procylo]-2(S)-cirolidyzokarboksαmię

Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 78%), zgodnie z procedurą opisaną w preparacie V, gdzie związkami wyjściowymi były związki otrzymane według preparatu XLV i yXXy'.

Temperatura topnienia = 68°C p'D = -28° (c = 0,33; CH3OH)

186 648

Preparat XL VII

1-[[3-[(2,4-dimetyłochinolino-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-[(amino)(hγdroasyimiπcι)metylo]fcn\0o]aar·bonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynoaarboasyamid

Żądany produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 93%), zgodnie z procedurą opisaną w preparacie II, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLVI.

Temperatura topnienia = 130°C

[αν³ = -23° (c = 0,40; CH₃OH)

Preparat XLVIII

1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-ylo)oksymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-[(amino)(acetoksyimino)metylo]fenylo]aabbonyloamino]pbopylo]-2(S)-pπΌlidynoaabboasyamid

Żądany produkt otrzymano w postaci białych kryształów (wydajność = 93%), zgodnie z procedurą opisaną w preparacie III, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLVII.

Temperatura topnienia = 60°C

[α V³ = -24° (c = 0,39; CH₃OH)

Przykład 34

1-[[3-[(2,4-dimetylochmolino-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-(ammoiminometylo)fenylo]aabbonyloabnino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboasamid

Żądany produkt otrzymano w postaci białego ciała stałego (wydajność = 79%), zgodnie z procedurą opisaną w przykładzie 11, gdzie związkiem wyjściowym był związek otrzymany według preparatu XLVIII.

Temperatura topnienia = 150°C

[α V = -35° (c = 0,39; CH₃OH)

Przykład 35

Dichlorowodorek 1-[[3-[(2,4-dimetylochmolino-8-ylo)oasymetylo]-2,4-dimetylofenylo]sulfonylo]-N-[3[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Przygotowano roztwór 0,56 g (0,83 x 10'³ mola) związku otrzymanego według przykładu 34, w 4 ml metanolu i dodano 1 ml nasyconego roztworu chlorowodoru w eterze etylowym. Po 15 minutach mieszania dodano 50 ml eteru etylowego. Utworzony osad przefiltrowano, przemyto eterem, wysuszono w eksykatorze, a następnie rozpuszczono w 10 ml wody. Otrzymany roztwór przesączono i liofilizowano, otrzymując 0,58 g żądanego produktu w postaci białego proszku (wydajność = 94%)

Temperatura topnienia = 195°C

[a]D - -86° (c = 0,47; CH₃OH)

Przykład 36

Di(metanosulfonian) 1-[[3-[(2,4-dimetylochinolino-8-ylo)oksymetylo]-2,4-chloro]sulfonylo]-N-[3[[4-(aminoiminometylo)fenylo]karbonyloamino]propylo]-2(S)-pirolidynokarboksyamidu

Przygotowano roztwór 1,59 g (16,5 x 10'³ mola) kwasu metanosulfonowego w 15 ml metanolu i mieszając, dodawano powoli roztwór w metanolu 5,87 g (8,25 x 10'³ mola) związku otrzymanego według przykładu 5. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej i otrzymany roztwór przelano do 600 ml eteru etylowego. Utworzony biały osad odsączono, przemyto eterem na sączku, a następnie wysuszono w eksykatorze w próżni i ponownie rozpuszczono w 50 ml wody. Otrzymany roztwór przefiltrowano i następnie liofilizowano, otrzymując 6,6 g żądanego produktu w postaci białego proszku (wydajność = 88%).

Temperatura topnienia = 174-176°C

[aV⁴ = -29° (c = 0,30; CH₃OH)

Przykład 37

Aktywność nowych pochodnych N-benzenosulfonylo-L-proliny została wyznaczona na podstawie ich zdolności do wiązania się z receptorami bradykininy. Kininy, których bradykinina jest głównym przedstawicielem, tworzą grupę małych peptydów, które w znacznym

186 648 stopniu zaangażowane są w odpowiedź zapalną organizmu i dlatego wydają się być związane z patofizjologią chorób zapalnych. Ponadto Oradekinia jest jednym z najsilniejszych znanych leków arneuiwOólowyuh. Kininy aktywują dwa typy receptorów, nazwanych B, i B2. Receptor B2 należy do dużej rodziny receptorów mających siedem domen tranabłonowech, związanych z białkami G. W niniejszym wynalazku opisano związki, które wiążą się z receptorem B₂, i dzięki temu uniemożliwiają wiązanie bIaeykinin.

W wynalazku przeprowadzono następujące badania farmakologiczne: fragmenty jelita krętego wyodrębniono z samców świnki morskiej [szczep Dunkin-Hartley'a (Iffa Credo, 1 A^resle, 15 France)] i zmielono w następującym buforze TES: 25 mM TES; 1 mM 1,10 ίζϋηίΓοΠην (pH 6,8); 140 pg/ml bacytracyny; 1 g/1 BSA. Następnie na wirowania wyizolowano błony fosfolipidowe (18,000 rpm; 20 min; 4°C). Badanie wiązania związków według wynalazku z receptorem prowadzono w buforze tEs, stosując w każdym doświadczeniu znakowaną [3H]-0raeykininę (120 pM) i 50 pg białek błonowych (objętość końcowa próbki 500 pl), czas inkubacji do osiągnięcia stanu równowagi wynosił 90 min w temperaturze 20°C. Następnie określono procent hamowania wiązania [³H]-0Iadykininy przez jeden z badanych związków będących przedmiotem wynalazku, o stężeniu 10'⁶ M.

Wyniki otrzymane w tych badaniach (przedstawione jako „aktywność” związków) zebrano poniżej, w tabeli I, z odnośnikami do przykładów podanych w opisie wynalazku. W niniejszej tabeli Poz. oznacza pozycję grupy amidynowej w pierścieniu aromatycznym (lub hetdIoaIzmaeyuznym) względem grupy B. W kolumnie „Sól” tabeli I, Chi oznacza, że związek występuje w postaci soli kwasu solnego, a Ms, oznacza, że związek jest w postaci soli kwasu metanosulfonokego.

Nowe pochodne N-Oenzenoaulfonylo-L-przliny według wynalazku hamują wiązanie [3H]-0Iaeekininy z receptorem Oradekinine B2, otrzymanym ze świnki morskiej (patrz tabela I), również wiążą się z ludzkim receptorem B2, którego gen sklonowano i którym transfekokano w stabilnych warunkach komórki CHO (komórki jajowe chomika syryjskiego). Zatem w przeprowadzonym teście, związki według wynalazku hamują wiązanie [³H]-bradykininy z receptorem B2 przynajmniej w 95%, przy 10 pM stężeniu związku.

Nowe pochodne N-bdnzdnoaulfonełz-L-proliny według wynalazku mogą być stosowane w leczeniu bólu, a zwłaszcza w leczeniu .szeregu stanów patologicznych, w które zaangażowane są bradekinina lub jej homologi. Stany chorobowe, które mogą być leczone z użyciem związku według wynalazku obejmują: wstrząs septym^ i wstrząs krwotoczny, reakcje anafilaktyuzre, choroba zwyrodnieniowa stawów, gościec stawowy, nieżyty nosa, astma, stany zapalne przewodu pokarmowego (na przykład zapalenie okrężnicy, zapalenie odbytnicy, choroba Crohna), zapalenie trzustki, niektóre rodzaje raka, dziedziczny obrzęk naunenioIuchowy, migrena, zapalenie mózgu i rdzenia, zapalenie opon, powikłania naczyniowz-móngowe (zwłaszcza te powikłania, których przyczyną jest mózgowy wstrząs urazowy), pewne choroby ndurologiuznd, stany zapalne naczyń (na przykład miażdżyca tętnic i zapalenie tętnic kończyn dolnych, stany bólowe (na przykład bóle głowy, bóle zęba, bóle miesiączkowe), przedwczesne skurcze macicy, zapalenie pęcherza i oparzenia. Związki będące przedmiotem wynalazku mogą być również stosowane do wzmacniania działania środków arzeuikwiIusowych.

Kompozycje terapeutyczne zawierające jako substancję aktywną co najmniej jeden związek wybrany z grupy obejmującej pochodne N-Oenzenosulfonelo-L-proliny o wzorze I i ich sole z nieorganicznymi lub organicznymi kwasami, łącznie z dopuszczalną farmakologiunrid zaróbką, są podawane pacjentom w celach leczniczych, w dawkach około 1 do 1000 mg/dzień substancji aktywnej. Kompozycje te są podawane doustnie, przez zastrzyki dożylne, domięśniowe lub podskórne, dostarczane arndzakórnie, w postaci aerozoli lub w postaci czopków oraz miejscowo, na przykład w postaci żelu lub maści.

Nowe pochodne N-bdnndnoaulfonylo-L-proline według wynalazku mogą być również stosowane jako odczynniki farmakologiczne, zwłaszcza do prowadzenia badań oddziaływań hormzr-Ieudaeor. Zastosowanie tych związków jako odczynników farmakologicznych może wymagać znakowania pierwiastkami radioaktywnymi jednego ze związków według wynalazku

186 648 (na przykład znakowania trytonem [3H] lub siarką [3⁵S] w celu otrzymania znakowanego ligandu do badań strukturalnych receptora bradykininy B2 lub do badania wiązania dotyczącego tego typu receptora, na przykład do badania nowych związków, które mogą wykazywać powinowactwo do receptora bradykiny B2.

Claims (9)

1. (1) poddaje się reakcji kwas o wzorze II,

   O

   OH (ii)

   X.

   186 648 w którym

   Ri oznacza grupę metylową i X oznacza atom chloru; z aminą o wzorze III, hn-₍ch₂)-—_Νχ (III) w którym

   R2 oznacza H lub grupę metylową,

   R3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową, n oznacza 2, 3, 4 lub 5,

   Y oznacza grupę zgbezpieczajpcągruąę aminową Boc(l, 1-dimetyloetoksykarboyklowin; w dichlorometanie łub dimetyloformamidzie jako rozpuszczalniku, w obecności przynajmniej jednego aktywatora będącego połączeniem chlorku 1-(3-dimątyloaminopropylo)-3-etylokarbadiimidu (EDCI) i 1-hydrdksy-7-azaZąnzotriazdlu (HOAT), w temperaturze bliskiej temperatury pokojowej: od około 0°C do około 40°C, korzystnie w temperaturze pomiędzy

   10°C a 35°C, przez 2 do 50 godzin i otrzymuje się związek o wzorze IV, (IV)

   -N w którym Ri, R2, R3, X,Y R i n zdefiniowano powyżej;

   1. Związek będący nową pochodną N-(benzenosulfonylo)-L-proliny, znamienny tym, że jest wybrany z grupy związków o wzorze I, w którym:

   X oznacza chlor,

   A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;

   B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -Cl·—- lub -CH2-O-,

   Ri oznacza grupę metylową,

   R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

   W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych związków.

   1. Związek będący nową pochodną N-(benzenosulfonylo)-L-proliny, znamienny tym, że jest wybrany z grupy związków o wzorze I, w którym:

   X oznacza chlor,

   A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-; B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-, Ri oznacza grupę metylową,

   R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

   W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (ii) sole addycyjne tych związków.

   Nowa pochodna N-benzenosulfonylo-L-proliny, sposoby otrzymywania i kompozycje zawierające nową pochodną N-benzenosulfonylo-L-proliny Zastrzeżenia patentowe
2. (2) usuwa suw z otrzymanym^) rwidzkc o wzorzw IV, erzy pozszpo kwasu CrifluoroaaatOl wego grupę zabezpieczającą poprzez wymianę grupy zabezpieczającej Y na atom wodoru, w dichlorometanie lub etylaoctanią jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, 15 - 25°C, przez 5 do 30 godzin, otrzymując zw^ek o wzorze V, (V)

   R

   186 648 w którym R_b R₂, R3, X i n zdefiniowano powyżej;

   oraz (3) poddaje się reakcj otrzymany związek o wzorze V, z kwasem o wzorze VI NH ’NH,

   HO-C — B

   II

   O * //

   HC1 (VI) w którym:

   B oznacza wiązanie pojedyncze lub grupę -CH₂- lub -CH₂-O-,

   W oznacza grupę CH lub atom azotu;

   w warunkach analogicznych do zalecanych w etapie (1), ewentualnie w obecności zasady, jeśli amina o wzorze V reaguje w postaci soli i otrzymuje się związek o wzorze I w którym:

   X oznacza chlor,

   A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;

   B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH2- lub -CH2-O-,

   Ri oznacza grupę metylową,

   R2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

   W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, (4) ewentualnie, poddaje siaj reakcji otrzymany ma yostaci wolnej zasady, związek o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymuje się związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.

   2. Związek według zastrz. 1, znamienny tym, że A oznacza grupę -NH-CO-,

   B oznacza wiązanie pojedyncze,

   R₂ oznacza atom wodoru,

   W oznacza grupę CH, n oznacza 3, i sole addycyjne tego związku
3. 3. Sposób otrzymywania nowych związków będących pochodnymi N-(benzenosulfony lo)-L-proliny o wzorze I, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:
4. 4. Sposób otrzymywania związków o wzorze I według zastrz. 3, znamienny tym, że obejmuje następujące etapy:

   (z) prowadzi się reakcję związku o wzorze V, otrzymanego w etapie (2) ze związkiem o wzorze VIII

   HO — C — B-©) (VIII)

   186 648 w którym:

   B oznacza wiązanie pojedyncze, grupę -CH2- lub -CH₂-O-,

   W oznacza grupę CH lub atom azotu, w warunkach reakcji analogicznych do warunków wymienionych w etapie (3) i otrzymuje się związek o wzorze IX w którym:

   X oznacza chlor,

   B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH₂- lub -CH2-O-,

   R1 oznacza grupę metylową,

   R2 oznacza H lub grupę metylową,

   R3 oznacza H lub grupę metylową lub etylową,

   W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5;

   (b) prowadzi się reakcję· otrzymanego zwiozku o wzorze IX z hydroksyloarmną, mi dimetylosulfotlenku jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 2 do 12 godzin, otrzymując związek o wzorze X (X) o

   II

   -c-

   NH.

   OH

   186 648 w którym Ri, R₂, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;

   (c) prowpdoi się reakcje otrzymazygo związku o wzorze X ze nadmiarem bezwodziko octowego, w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w temperaturze pokojowej, przez 1 do 15 godzin, otrzymując związek o wzorze XI (XI) w którym Ri, R₂, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej;

   (d) prowadzi się kaaalitycane uwodumienie otrzyn^anem» zwiądrn o wzorzw KL w mew tanolu jako rozpuszczalniku, w obecności katalizatora Lindlara jako katalizatora uwaeaIniającego, w temperaturze pokojowej, pod ciśnieniem wodoru pomiędzy 10⁵ a 5 x 10⁵ Pa i otrzymując związek o wzorze I, w którym Ri, R₂, R3, X, W, n i B zdefiniowano powyżej. A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-, przy czym grupa amidynowa zachowuje pozycję początkową grupy cyjanowej kwasu będącego aubatratem,

   e) jeśli jest to konieczne, reakcję otrzymanego w postaci wolnej zasady, związku o wzorze I, z organicznym lub nieorganicznym kwasem, i otrzymując związek o wzorze I w postaci jego soli addycyjnej.
5. 5. Sposób według zasn/. 3, znamienny tym, że w etapie (3), (i) kwas o wzorze VI zastępuje się odpowiednim kwasowym chlorkiem oraz (ii) prowadzi się reakcję w dichlorometanie jako rozpuszczalniku, w obecności N-metylomorfoliny.
6. 6. Kompozycja terapeutyczna w połączeniu z eopuazczalIrą farmakologicznie zaróbką, znamienna tym, że zawiera związek wybrany ze związków o wzorze I (I)

   NH

   186 648 w którym:

   X oznacza chlor,

   A oznacza grupę -NH-CO-, lub -N(Me)-CO-, lub -N(Et)-CO-;

   B oznacza wiązanie pojedyncze, lub grupę -CH₂- lub -Ch ₂-O-,

   R1 oznacza grupę metylową

   R₂ oznacza atom wodoru lub grupę metylową,

   W oznacza grupę CH lub atom azotu, oraz n oznacza 2, 3, 4 lub 5, oraz nietoksycznych, kwasowych soli addycyjnych tych związków.
7. 7. Zastosowanie związku o wzorze I jak zdefiniowano w zastrzeżeniu 1 lub jego soli addycyjnych do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów patologicznych, w których bierze udział bradykinina lub jej homologi.
8. 8. Zastosowanie związku według zastrz. 7, do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów bólowych.
9. 9. Zastosowanie związku według zastrz. 7, do otrzymywania środków medycznych do leczenia stanów zapalnych.