PL184934B1 - Fosforowe pochodne cytyzyny i ich zastosowanie - Google Patents
Fosforowe pochodne cytyzyny i ich zastosowanieInfo
- Publication number
- PL184934B1 PL184934B1 PL96331178A PL33117896A PL184934B1 PL 184934 B1 PL184934 B1 PL 184934B1 PL 96331178 A PL96331178 A PL 96331178A PL 33117896 A PL33117896 A PL 33117896A PL 184934 B1 PL184934 B1 PL 184934B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- cytisine
- phosphorus
- hepatoprotective
- derivatives
- activity
- Prior art date
Links
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 14
- -1 Phosphorus cytisine derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 229940027564 cytisine Drugs 0.000 abstract description 16
- ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N (-)-Cytisine Natural products C1NC[C@@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-BDAKNGLRSA-N 0.000 abstract description 15
- 229930017327 cytisine Natural products 0.000 abstract description 15
- ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N ent-cytisine Natural products C1NCC2CN3C(=O)C=CC=C3C1C2 ANJTVLIZGCUXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 15
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 150000003017 phosphorus Chemical class 0.000 abstract description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N cytisine Chemical compound C1NC[C@H]2CN3C(=O)C=CC=C3[C@@H]1C2 ANJTVLIZGCUXLD-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010053652 Butyrylcholinesterase Proteins 0.000 description 7
- 102100032404 Cholinesterase Human genes 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 102100033639 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 5
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 5
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 5
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 5
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 4
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 4
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 3
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 3
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001362 electron spin resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical class IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxycoumarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N Butyraldehyde Chemical compound CCCC=O ZTQSAGDEMFDKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000001553 hepatotropic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBLZMAMTZXLBP-UHFFFAOYSA-M 2-acetylsulfanylethyl(trimethyl)azanium;iodide Chemical compound [I-].CC(=O)SCC[N+](C)(C)C NTBLZMAMTZXLBP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- URKORCVBWWKYKY-UHFFFAOYSA-N 4-Hydroxybenzo[a]pyrene Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC3=CC4=CC=CC=C4C4=CC=C1C2=C34 URKORCVBWWKYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 7-oxabicyclo[4.1.0]hepta-1,3,5-triene Chemical compound C1=CC=C2OC2=C1 OMIHGPLIXGGMJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 241000219758 Cytisus Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038669 Respiratory arrest Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000246091 Thermopsis Species 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 231100000354 acute hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 1
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 1
- NNPCWHQMEPPTJV-UHFFFAOYSA-N chloro(dimethoxy)phosphane Chemical compound COP(Cl)OC NNPCWHQMEPPTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 1
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 1
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000334 hepatotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 231100001224 moderate toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004437 phosphorous atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 210000001034 respiratory center Anatomy 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Devices For Indicating Variable Information By Combining Individual Elements (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
1 . Fosforowe pochodne cytyzyny o wzorze ogólnym gdzie n = 0, 1, n = 0 X = S, O R = CH3 , C2H5, C3 H7 , 1 - C3 H7 , C4 H9 , n = 1, X = O R = CH3 R1 = 1- C3 H7 , C6 H5 , do zastosowania jako srodek hepatoochronny PL PL PL PL PL PL PL
Description
Wynalazek dotyczy nowych związków chemicznych, w szczególności fosforowych pochodnych cytyzyny wykazujących działanie hepatoochronne i antyenzymatyczne oraz ich zastosowania.
Wiadomo, że alkaloid cytyzyna (1), początkowo wydobywana z nasion Cytisus scopanus i thermopsis, jest obecnie szeroko stosowana w praktyce medycznej w postaci 0,15%
184 934 roztworu wodnego (cytiton) jako środek o działaniu przeciwbólowym (Mashkovsky, M.D., „Medicine remedies”, M., 1977, v. 1, str. 123).
O (3) gdzie R =
Główną właściwość cytyzyny stanowi jej zdolność ułatwiania oddychania, związana z pobudzaniem zwrotnym centrów oddychania poprzez wzmocnienie impulsów wytwarzanych przez kłębki tętnicy szyjnej. Równoczesne pobudzenie węzłów współczulnych i nadnerczy prowadzi do wzrostu ciśnienia tętniczego. W tym aspekcie stosowanie cytyzyny zalecane jest w przypadku zatrzymania oddychania i działania serca w wyniku zatrucia.
Cytyzyna jest szeroko rozpowszechniona w naturze. Występuje w wielu roślinach, a główną metodę przemysłową jej otrzymywania stanowi ekstrakcja surowego materiału roślinnego przeprowadzana metodą wymiany jonowej.
Otrzymywanie zawierających fosfor N-[P-(dialkoksyfosfenylo)merkaptoetylo]cytyzyn (2) i ich jodków metylu (3) zostały opisane w publikacjach (Reports of the Uzbek SSR Academy of Sciences, 1978, No 9, s. 39-42 i Reports of the Uzbek SSR Academy of Sciences, 1977, No 7, s. 40-43).
Autorzy wykazali, że wszystkie zsyntetyzowane związki wykazują nieodwracalne działanie inhibitujące aktywność acetylocholinesterazy i selektywne działanie inhibitujące katalityczną aktywność butyrylocholinesterazy.
Nie znaleziono w literaturze publikacji o innych pochodnych cytyzyny zawierających fosfor.
W związku z tym, że wyjściowy alkaloid cytyzyna wykazuje znaczną aktywność biologiczną, można przypuszczać, że inne pochodne cytyzyny zawierające fosfor będą również interesujące z tego punktu widzenia.
Celem wynalazku było otrzymanie nowych pochodnych cytyzyny zawierających fosfor, zwłaszcza pochodnych wykazujących wyższą aktywność biologiczną i ich zastosowanie.
Cel ten osiągnięto otrzymując pochodne cytyzyny zawierające fosfor o wzorze ogólnym' x
O gdzie n = 0; 1; n = 0: X = S; O R = CH3;
C2H5;
184 934
C3H7; i - C3H7;
C4H9;
n = 1; X = O R = CH3 R1 = i - C3H7; C6H5;
n-CK3O-U ))
Fosforany Ο,Ο-dialklło-N-cytyzynylowe (n = 0, X = O, związki 4a-e) otrzymuje się przez oddziaływanie dialkilofosforynów z cytyzyną w warunkach reakcji Todde-Aterton'a zgodnie z następującym schematem:
Syntezę O,O-dialkilo-N-cytyzynylotiofosforanów (n = 0, X = S, związki 5a-e) prowadzi się w dwóch etapach. W pierwszym etapie polegającym na reakcji cytyzyny z dialkilofosforynem (synteza opisana przez E.V. Nifantyev, Chemia związków zawierających fosfor, M. Science, 1983, str. 85), prowadzonym w benzenie powstaje związek przejściowy 0,0-dialkiloN-cytyzynylofosforyn, który następnie poddaje się reakcji z równomolową ilością siarki elementarnej, przy przepływie suchego argonu i w obecności trietyloaminy, generując tiofosforan O,O-dialkilo-N-cytyzyny.
Dimetylo-(N-cytyzynylo)alkilo(arylo)fosfoniany (n=1, X=0, R=CH3, związki 6a-c) otrzymuje się przez reakcję cytyzyny z aldehydami i dimetylofosforynem w reakcji Kabachnic-Fild'a.
184 934
Istota wynalazku polega na tym, że fosforowe pochodne cytyzyny o wzorze ogólnym oznaczonym I
gdzie n = 0; 1; n = 0: X = S; O R = CH3;
C2H5;
C3H7; i - C3H7;
CA;
n = 1; X = O R = CH3 R1 = i - C3H7; C6H5;
n-CH3O
są stosowane jako środek hepatochronny.
również są stosowane jako środek hepatoochronny.
Fosforowe pochodne cytyzyny według wzorów ogólnych oznaczonych I i II gdzie n =1 są stosowane łącznie lub pojedynczo jako środek farmaceutyczny o działaniu hepatoochronnym.
Również fosforowe pochodne cytyzyny według wzorów ogólnych oznaczonych I i II są stosowane łącznie lub pojedynczo do wytwarzania środka farmaceutycznego o działaniu hepatoochronnym.
Natomiast fosforowe pochodne cytyzyny według wzorów ogólnych oznaczonych I i II są stosowane łącznie lub pojedynczo do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o działaniu hepatoochronnym.
Odmiany realizacji wynalazku
Następujące przykłady objaśniają bardziej szczegółowo wynalazek, nie stanowiąc jego ograniczenia.
Przykłady
1. Otrzymywanie fosforanu O,O-dimetylo-N-cytyzynylowego (4a).
Mieszaninę zawierającą 2,86 g (0,026 mola) dimetylofosforynu i 15,5 ml (0,16 mola) czterochlorku węgla w 100 ml benzenu umieszczono w kolbie i dodano, ciągle mieszając, roztwór 5 g (0,026 moli) cytyzyny i 2,63 g (0,026 moli) trietyloaminy w 230 ml suchego benzenu. Dozowanie prowadzono z taką szybkością, aby temperatura roztworu nie przekroczyła 20°C.
184 934
Po zakończeniu dozowania mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Odsączono wytrącone kryształy chlorowodorku trietyloaminy, a rozpuszczalnik oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizowano z benzenu. Otrzymano 5,64 g (wydajność 72,5%) krystalicznej substancji o t.t. 158-159°C.
Widmo IR, v, cm·': 1270 (P-O) 1050 (P-O-C),
830 (P-N-C) 1658 (N-CO).
Widmo EPR, δ, (ppm) 6.23d. (1H, CHa, 3JHH 5.0 Hz);
23d.d. (1H, CHp, Χ 3.2 Hz);
6.12d. (1H, CHy)
3.34d (6H, CH30, JCH3P 13.2Hz).
NMR3IP- δρ =9.1 ppm.
Znaleziono, %. C 52.05; H 6.24; N 9.30; P 10.36;
C,1H,9NO<P
Obliczono, %: C 52.36; H 6.37; N 9.40; P 10.40.
Według danych uzyskanych z analizy dyfrakcji promieni X, atomu fosforu w cząsteczce fosforanu O,O-dimetylo-N-cytyzynolowego posiada odkształconą, tetraedryczną koordynację, typową dla ugrupowań fosforanowych. Pierścień dihydropirydynowy jest płaski (dokładność ± 0,01 A), karbonylowy atom tlenu jest nieco odchylony od jego płaszczyzny o 0,07 A.
Pierścień tetrahydropirydyny występuje w konformacji krzesłowej (AC8S 2,7°) z odchyleniem atomu C od środka płaszczyzny o 0,75A w stosunku do pozostałych. Pierścień piperydyny posiada niemal doskonalą konformację krzesłową (AC8s 0,5°) Grupy metylowe mają orientację Rosh'a odpowiednio w stosunku do wiązań P-O i P-O.
W podobny sposób otrzymano pozostałe pochodne 4bC (tabela 1).
2. Otrzymywanie tiofosforanu O,O-dimetylo-N-cytyzynylowego g (0,026 moli) cytyzyny i 2,63 (0,26 moli) trietyloaminy w 200 ml absolutnego benzenu umieszczono w kolbie. Do intensywnie mieszanej mieszaniny dodano 3,33 g (0,026 moll) dimetylochlorofosforynu przy przepływie argonu w temperaturze pokojowej. Mieszanie kontynuowano przez 5 godzin. Wytrącony osad chlorowodorku trietyloaminy odsączono i przepłukano absolutnym benzenem. Przesącz i obliczoną ilość (0,83 g, 0,026 moli) siarki umieszczono w kolbie i mieszanie kontynuowano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie roztwór zagęszczono na wyparce próżniowej, a pozostałość krystalizowano z benzenu. Otrzymano 8,01 g (wydajność 97%) krystalicznej substancji o t.t. 164-5°C.
Widmo IR, v, cml· 103O (P-O-C), 1670 (N-CO) , 820 P-S).
Widmo EPR, δ, ppm: 6.23d. (1H, CHa, 3Jhh 6.0 Hz);
7.16d.d. (1H, CHp, 3JHH5.8Hz);
5.8d. (1H, CHy),
3.40d (6H, CH3O, Jchp 12.0 Hz).
NMR 3'P: δp= 10.22 ppm.
Znaleziono, %: C 49.91; H 6.13; N 8.87; P 9.69;
C,-H1lN,O320
Obliczono, %· C 49.68; H 6.05; N 8.91; P 9.877.
W podobny sposób otrzymano związki 5b-e (tabela 1).
3. Otrzymywanie dimetylo-2-(N-cytyzynylo)-2-izobutylofosfonianu (6a)
Mieszaninę zawierającą 3,8 g (0,02 mola) cytyzyny, 1,2 g (0,02 mola) aldehydu masłowego,
2,2 g (0,02 mola) dimetylofosforynu i katalityczne ilości eteru 18-crown-6 w 100 ml benzenu utrzymywano w stanie wrzenia przez 3 godziny, oddestylowując jednocześnie wytworzoną w trakcie reakcji wodę. Po odpędzeniu rozpuszczalnika po zakończeniu reakcji, pozostałość przemyto heksanem i krystalizowano z mieszaniny benzen-eter. Otrzymano 5,52 g (78,1% wydajności) substancji krystalicznej o t.t. 138°C.
Widmo IR, v, cml· 1220 (P-O), O 070 7P- O-C).
Widmo EPR, δ, ppm: 6.72d. (1H, CHa, 3Jhh 8.6 Hz);
7.10d.d. (1H, CHp, 3Jm 6.4 Hz);
6.51d (1H, CHy),
184 934
3.31d (6H, CH3O, JCH3P 12.6 Hz).
0.50d. (3H, CH3-C),
0.87D. (3H, CH3-C).
Znaleziono, %: C 57.70; H 7.72; N 8.03; P 8.67;
C,1H27N2O4P
Obliczono, %: C 57.56; H 7.58; N 7.90; P 8.52.
W podobny sposób otrzymano inne związki 6b_c tego szeregu (tabela 1).
Możliwość przemysłowego zastosowania
Aktywność biologiczna związków według wynalazku
Przeprowadzone badania farmakologiczne wykazały, że zsyntetyzowane związki wykazują działanie hepatoochronne i antyenzymatyczne.
I. Badania nad działaniem hepatoochronnym
1. Toksyczność ostra związku
Oznaczanie średniej dawki LD50 przeprowadzono na białych myszach (320 sztuk po 18-20 g). Preparat był podawany w pojedynczej dawce dożylnej w roztworze soli fizjologicznej lub w pojedynczej dawce doustnie w postaci 1% zawiesiny w skrobi. Okres obserwacji wynosił 14 dni. Ogólny stan zwierząt był badany codziennie. Zwierzęta były ważone trzykrotnie w trakcie obserwacji. Martwe zwierzęta selekcjonowano i sporządzano opis makroskopowy.
Oznaczenia LD50 wykonywano metodą analityczną.
W rezultacie przeprowadzonych eksperymentów stwierdzono, że LD5^=4300 mg/kg (3200-5800) przy podaniu doustnym związku, oraz LD50=1800 mg/kg (1250-2550) przy podaniu dożylnym. Podano średnią wartość arytmetyczną i przedział ufności przy P = 95%.
2. Działanie hepatoochronne w ostrym zapaleniu wątroby u szczurów
Według farmakologów najsilniej działającym lekiem chroniącym wątrobę jest obecnie „Essentialle” (FRG), który w przeprowadzonych eksperymentach stosowano jako punkt odniesienia. Preparat ten jest kompleksową mieszaniną substancji i zawiera flawonoidy, fosfolipidy, nikotynamid 1 różne witaminy.
Badania aktywności hepatoochronnej preparatów w ostrym toksycznym zapaleniu wątroby przeprowadzono na białych szczurach, samcach, ważących 120-150 gram, w grupach po 10 zwierząt.
Grupa pierwsza
Szczurom podano dożylnie 0,1 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu, a po godzinie podano dootrzewnowo 0,4 ml 40% roztworu czterochlorku węgla w wazelinie.
Grupa druga
Zwierzętom podano dożylnie 0,1 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu, a po godzinie podano dootrzewnowo 0,4 ml 40% roztworu działającego toksycznie na wątrobę czterochlorku węgla w wazelinie.
Grupa trzecia
Zwierzętom podano dożylnie 0,1 ml roztworu „Essentialle” (50 mg/kg), a po godzinie podano dootrzewnowo 0,4 ml roztworu 40% czterochlorku węgla w wazelinie.
Grupa czwarta
Zwierzętom podano dożylnie 0,1 ml wodnego roztworu badanej substancji (50 mg/kg), a po godzinie podano dootrzewnowo 0,4 ml 40% roztworu CCl, w wazelinie.
Wszystkie iniekcje powtarzano jeden raz dziennie przez 4 dni, a następnie zwierzęta poddawano dekapitacji w narkozie eterowej.
Aktywność hepatoochronną badanych związków i porównanie z preparatem odniesienia określano na podstawie zmian czynników biochemicznych i histologicznych charakteryzujących stopień uszkodzenia komórek u szczurów poddanych zatruciu.
Oznaczano aktywność enzymu alaninoaminotransferazy (ALAT) i poziom bilirubiny we krwi, chemiluminescencję erytrocytów i morfometryczną oraz regenerujące się i zniszczone komórki w preparatach tkanki wątroby.
Badania chemiluminescencji prowadzono w sposób następujący: erytrocyty wyekstrahowane z krwi zawieszano w izotonicznym roztworze chlorku sodu (zawiesina 10%
184 934 erytrocytów w 1 ml próbki), świecenie stymulowano dodając 0,1 ml 5% H2O2 i oznaczano wartość średnich arytmetycznych zintegrowanych pól pod krzywą chemiluminescencji.
| Grupa | ALAT Mmol godz/litr | Bilirubina Mikromol/ litr | Pole pod krzywą chemilumenescencji |
| 1 | 215 ± 8 1 | 8.06 ±0.4 | 4.34 |
| 2 | 1828 ±34 6 | 31.12 ± 1.09 | 9.395 |
| 3 | 1291±10 5 | 20.84 ± 0 25 | 7.35 |
| 4 | 445 4 ± 117 | 12.90 ±0.32 | 5 386 |
| Grupa | Dystrofia % | Nekroza % | Infiltracja % | Regeneracja % |
| 1 | 2,6 | 0,2 | 0,35 | 1,4 |
| 2 | 20,5 | 4,3 | 0,6 | 0,652 |
| 3 | 12,8 | 0,9 | 0,4 | 1,03 |
| 4 | 8,2 | 0,5 | 0,3 | 1,48 |
Przedstawione dane wykazują, że badane substancje wykazują aktywność hepatoochronną wobec zatrucia czterochlorkiem węgla, działając bardziej intensywnie niż „Essentialle”, użyty tutaj jako punkt odniesienia.
3. Wpływ badanych substancji na współczynnik przeżywainości myszy wobec zatrucia trucizną hebatotrobową.
Do badań wpływu yadanyuh substancji pó współczynnik brzenywalaości myszy wobec zatrucia trucizną hepatotropową użyto białych myszy, samców ważących 18-20 g w trzech grupach, po 10 myszy w każdej grupie.
Zwierzęta z pierwszej grupy poddawano iniekcjom dootrzewnowym 0,1 ml izotoaiczprgo roztworu chlorku sodu. Zwierzęta z drugiej grupy poddawano iniekcjom dożylnym 0,1 ml roztworu „Esseptióllr” w dawce 50 mg/kg. Zwierzęta z trzeciej grupy poddawano iniekcjom dootrzewnowym roztworu wodnego badanych substancji (100 mg/kg). Godzinę po pierwszej iniekcji zwierzęta poddawano iniekcjom dootrzewnowym 0,1 ml 50% roztworu czterochlorku węgla w wazelinie.
Iniekcje stosowano jednokrotnie. Okres obserwacji wynosił 5 dni. Współczynnik przeżowólności po pięciu hpióuh wynosił:
| Grupa | Ilość żywych zwierząt | Współczynnik przezywalności |
| 1 | 0 | 0 |
| 2 | 2 | 20 |
| 3 | 8 | 80 |
Otrzymane wyniki wskazują, ze proponowane związki chronią przed śmiercią myszy, którym podano truciznę hepatotropową w stopniu wyższym niż „Essrptiólle”.
Stwierdzono, że badane związki wykazują umiarkowaną toksyczność, a ich działanie Sepótoochronpe znacząco przewyższa działanie preparatu „Esseptióle”.
Inne badane fosforowe pochodne cytyzypy wykazują korzystny wpływ pó współczynnik przrzywólpości myszy wobec zatrucia trucizną hebótotrobową.
Współczynnik procentowy przrnywalnoysi dla tych związków w podobnych do opisanych powyżej bahcpiauh wynosi 80%.
184 934
II. Badania aktywności antyenzymatycznej
Badano antyenzymatyczną aktywność zsyntetyzowanych związków oznaczając ich oddziaływanie z acetylocholinesterazą (ACE) i butyrylocholinesterazą (BCE). Użyto ACE z erytrocytów krwi ludzi ze specyficzną aktywnością 1,2 jednostek/mg oraz BCE z osocza krwi koni o specyficznej aktywności 9,6 jednostek/mg. Aktywności ACE i BCE oznaczano metodą kalorymetryczną Ellman'a w temperaturze 25 °C w 0.2 M roztworze buforowym (fosforan sodowy) przy pH = 7.5. Jako substratu użyto jodku acetylotiocholiny z „Chemapol'u” (Czechosłowacja). Skuteczność odwracalnych inhibitorów oznaczano metodą A.P. Brestkin'a i charakteryzowano wartością ogólną stałej hamowania (K), która w typie inhibicji mieszanej jest związana z (K) i (K1,) w myśl równania:
1/K,= 1/K, + 1/K\
Aktywność cytochromu P450 oznaczano dwiema metodami:
przez szybkość hydroksylowania 3,4-benzo(a)pirenu, oznaczając flurometrycznie utworzony 4-hydroksybenzo(a)piren, i poprzez szybkość dietylowania 7-etoksykumaryny oznaczając fluorymetrycznie utworzoną 7-hydroksykumarynę.
Wpływ inhibitujący badanej substancji na cytochrom P450 oznaczano za pomocą wartości pJ50, stanowiącej odwrotność logarytmu stężenia czynnika powodującego spadek aktywności o 50%.
Stwierdzono, że fosforany cytyzyny i cytyzynylotiofosforany stanowią średniej mocy inhibitory ACE i silniejsze inhibitory BCE. Najwyższą selektywność w stosunku do BCE wykazują pochodne tiofosforanowe (odpowiednio pK1 = 6,7 i pK1 =€5,1).
Ujawniono związki wykazujące działanie inhibitujące aktywność cytochromu P450, co może być wykorzystane w zastosowaniach praktycznych. Wśród tych związków znajdują się takie, dla których pJ50 = 5,55 i pJ30 = 5,70.
Claims (5)
1. Fosforowe pochodne cytyzyny o wzorze ogólnym:
gdzie n = 0; 1; n = 0: X = S; O R = CH3;
C2H5;
C3H7; i - C3H7;
C;H.;
n = 1; X = O R = CH3 R1 = i- C3H7; C6H5;
n-CH3Odo zastosowania jako środek hepatoochronny.
2. Fosforowe pochodne cytyzyny o wzorze ogólnym gdzie n = 1 do zastosowania jako środek hepatoochronny.
3. Fosforowe pochodne cytyzyny o wzorze ogólnym:
O
184 934 gdzie n = 1; X = S; O R = CH3;
C,H5;
C3H7; i - C3H7;
C4H9;
n = 1; X = O R = CH3 R' = i - C3H7; C6H5;
i/lub o wzorze ogólnym gdzie n = 1 do zastosowania jako środek farmaceutyczny o działaniu hepatoochronnym.
4. Zastosowanie fosforowych pochodnych cytyzyny o wzorze ogólnym:
X
II
P(OR)2 gdzie n = 0; 1; n = 0: X = S; O R = CH3; C2H5; C3H7; i - C3H7; C4H9;
n = 1; X = O
R = CH3 R' = i - C3H7;
C6H n-CH3O
184 934 i/lub o wzorze ogólnym
H.
CH, do wytwarzania środka farmaceutycznego o działaniu hepatoochronnym.
5. Zastosowanie fosforowych pochodnych cytyzyny określonych wzorem ogólnym:
X gdzie n = 0; 1; n = 0: X = S; O R = CH3;
C2H5;
C3H7; i - C3H7;
C4H9;
n = 1; X = O R = CH3 R’ -- i - C3H7;
C6H5;
n-CH3O- do wytwarzania kompozycji farmaceutycznych o działaniu hepatoochronnym.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PL96331178A PL184934B1 (pl) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | Fosforowe pochodne cytyzyny i ich zastosowanie |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/KZ1996/000002 WO1997044343A1 (en) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | Phosphorus containing cythesine derivatives |
| PL96331178A PL184934B1 (pl) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | Fosforowe pochodne cytyzyny i ich zastosowanie |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331178A1 PL331178A1 (en) | 1999-06-21 |
| PL184934B1 true PL184934B1 (pl) | 2003-01-31 |
Family
ID=19720829
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL96331178A PL184934B1 (pl) | 1996-05-20 | 1996-05-20 | Fosforowe pochodne cytyzyny i ich zastosowanie |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6194397B1 (pl) |
| EP (1) | EP0857172B1 (pl) |
| AT (1) | ATE182894T1 (pl) |
| CA (1) | CA2233632C (pl) |
| DE (1) | DE69603617T2 (pl) |
| DK (1) | DK0857172T3 (pl) |
| ES (1) | ES2138362T4 (pl) |
| GR (1) | GR3031743T3 (pl) |
| PL (1) | PL184934B1 (pl) |
| UA (1) | UA59365C2 (pl) |
| WO (1) | WO1997044343A1 (pl) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2957280A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Pharmacia Polonica Spolka z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19960223A1 (de) * | 1999-07-15 | 2001-01-18 | Mann & Hummel Filter | Saugmodul für eine Brennkraftmaschine |
| US20060211649A1 (en) * | 2005-03-21 | 2006-09-21 | Eric Marchewitz | Use of cytisine for enhancing physical performance |
| US8123051B2 (en) * | 2009-07-20 | 2012-02-28 | Target Brands, Inc. | Display apparatus for securely displaying a product |
-
1996
- 1996-05-20 EP EP96925156A patent/EP0857172B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 WO PCT/KZ1996/000002 patent/WO1997044343A1/en active Application Filing
- 1996-05-20 AT AT96925156T patent/ATE182894T1/de active
- 1996-05-20 DE DE69603617T patent/DE69603617T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 ES ES96925156T patent/ES2138362T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-20 DK DK96925156T patent/DK0857172T3/da active
- 1996-05-20 UA UA99010428A patent/UA59365C2/uk unknown
- 1996-05-20 CA CA002233632A patent/CA2233632C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-20 PL PL96331178A patent/PL184934B1/pl unknown
- 1996-05-20 US US09/194,176 patent/US6194397B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-03 GR GR990402838T patent/GR3031743T3/el unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2957280A1 (en) | 2014-06-18 | 2015-12-23 | Pharmacia Polonica Spolka z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Solid pharmaceutical composition of cytisine and process for preparation thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE69603617D1 (de) | 1999-09-09 |
| DK0857172T3 (da) | 2000-03-06 |
| PL331178A1 (en) | 1999-06-21 |
| US6194397B1 (en) | 2001-02-27 |
| WO1997044343A1 (en) | 1997-11-27 |
| UA59365C2 (uk) | 2003-09-15 |
| EP0857172B1 (en) | 1999-08-04 |
| ES2138362T4 (es) | 2000-05-16 |
| CA2233632A1 (en) | 1997-11-27 |
| ATE182894T1 (de) | 1999-08-15 |
| CA2233632C (en) | 2002-07-16 |
| GR3031743T3 (en) | 2000-02-29 |
| DE69603617T2 (de) | 2000-03-09 |
| ES2138362T3 (es) | 2000-01-01 |
| EP0857172A1 (en) | 1998-08-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT1408984E (pt) | Compostos organofosforosos para activar células t gama/delta | |
| EA008775B1 (ru) | Ингибиторы протеазы вич для лечения инфекции вич и фармацевтическая композиция | |
| DE3921188A1 (de) | Carboxamidverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE69312984T2 (de) | Substituierte Aminophosphonatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| JPH04998B2 (pl) | ||
| KR100269544B1 (ko) | 구아니디노알킬-1,1-비스포스폰산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| KR950009196B1 (ko) | 비사이클릭 디포스포네이트 화합물 및 이를 함유하는 약제학적 조성물 | |
| PL184934B1 (pl) | Fosforowe pochodne cytyzyny i ich zastosowanie | |
| EP2177525A1 (en) | Metal complex compound, cancer therapeutic composition comprising the metal complex compound as active ingredient, and intermediate for production of the metal complex compound | |
| US4567169A (en) | Nitrosourea substituted phosphonates and pharmaceutical use | |
| UA43918C2 (uk) | Засіб для лікування захворювань кісток, фармацевтична композиція, спосіб лікування захворювань кісток | |
| Zolotukhina et al. | Derivatives of diphosphonic acids: synthesis and biological activity | |
| US6172050B1 (en) | Phospholipid derivatives | |
| RU2156130C1 (ru) | Гепатопротектор | |
| Cates et al. | Phosphorus analogs of. gamma.-aminobutyric acid, a new class of anticonvulsants | |
| EP0402033A1 (en) | Carboxamide derivatives | |
| JPS59190998A (ja) | 新規ビス（２，２−ジメチル−１−アジリジニル）ホスフインアミド類及びその腫瘍阻止組成物 | |
| US3842108A (en) | Large ring gold-sulfur-phosphine chelates | |
| Palmer et al. | Stereochemistry and dynamic properties of tetrahedral gold (I) complexes containing chiral phosphorus and arsenic bidentates | |
| US7462733B2 (en) | Preparation and use of α-keto phosphonates | |
| King et al. | A sequential double Arbuzov-like demethylation of cis-PtX2 (P (OMe) 3) 2 by added halide ion | |
| Perlman et al. | Synthesis, molecular symmetry, and chemical reactivity of C-aryl-substituted phosphoraziridines | |
| Konieczny et al. | Methods for the Preparation of Spin-Labeled Phosphorus Compounds and Applications of Some of Them to Phosphorylative Spin-Labeling | |
| JPH04264092A (ja) | シクロトリホスファゼンのｎ，ｏスピロ環状誘導体とその製法および用途 | |
| US4698422A (en) | Triphos and tetraphos gold compounds and ligands |