PL184609B1 - Urządzenie do wyznaczania stężenia analizowanej substancji w tkance ciała - Google Patents

Abstract

1 Urzadzenie do wyznaczania stezenia analizowanej substancji w tkan- ce ciala, zawierajace zródlo napromiemowywama tkanki ciala promieniowa- niem zawierajacym wiele oddzielnych me nachodzacych na siebie obszarów dlugosci fal w zakresie bliskiej podczerwieni oraz optyczny element roz- szczepiajacy promieniowanie odbite od tkanki ciala i kierujacy to odbite pro- mieniowanie na pierwszy i drugi tory promieniowania, gdzie pierwszy tor promieniowania zawiera promieniowanie z pierwszego obszaru dlugosci fali, przy czym w pierwszym torze promieniowania sa umieszczone kolejno pier- wszy element filtnijacy o wspólczynniku korelacji docelowej substancji ana- lizowanej zasadniczo równym zeru i wlasciwosci selektywnego przepuszczania promieniowania, która nie m a zasadniczo korelacji ze steze- niem analizowanej substancji, oraz pierwszy element wykrywajacy selektyw- nie przepuszczane promieniowanie wychodzace z pierwszego elementu filtrujacego i przetwarzajacy wykryte promieniowanie w sygnal przedsta- wiajacy natezenie tego promieniowania, znam ienne tyra, ze w drugim torze (21) promieniowania sa umieszczone kolejno nastawialny element fil- trujacy (28) tlumiacy natezenie promieniowania w drugim torze (21) promie- niowania, filtr podstawowy (30) analizowanej substancji odbierajacy tlumione promieniowanie wychodzace z nastawialnego elementu fil- trujacego (28) i selektywnie przepuszczajacy niezalezne dlugosci fal skorelo- wane ze stezeniem analizowanej substancji, drugi element filtrujacy (32) od- bierajacy promieniowanie o niezaleznych dlugosciach fal wychodzace z filtru podstawowego (30) analizowanej substancji i tlumiacy natezenie promienio- wania o kazdej z niezaleznych dlugosci fal oraz drugi element w ykry- wajacy (34) tlumione promieniowanie o niezaleznych dlugosciach fal wy- chodzacego z drugiego elementu filtrujacego (32) i przetwarzajacy wykrytego promieniowania w sygnal przedstawiajacy natezenie promie- niowania tych dlugosciach fal FIG. 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest crząazesiz do wyzniczisii stężenia inblizowinzj substancji w tkance ciała, przeznaczone zwłaszcza do nieinwazyjnej analizy spektrofotometrycznej substancji zawartych we krwi.

Pomiar stężenia różnych składników krwi znajduje zastosowanie w procedurach diagnostycznych i leczniczych, dla oceny stanu i choroby u ludzi. Jednym istotnym zastosowaniem jest pomiar glukozy we krwi. Szczególnie stężenie glukozy we krwi powinno być monitorowane okresowo u ludzi cierpiących na cukrzycę, a w odniesieniu do cukrzycy insulinozależnej Typu 1 jest często konieczne lub pożądane monitorowanie glukozy we krwi kilka razy dziennie. Ponadto pomiar stężenia cholesterolu we krwi dostarcza ważnych informacji potrzebnych w leczeniu lub zapobieganiu u osób cierpiących na chorobę wieńcową, a pomiar innych organicznych składników krwi, takich jak bilirubina i alkohol jest ważny w różnych sytuacjach diagnostycznych.

Najdokładniejsza i szeroko stosowana metoda oceny stężenia bsblizowbnzj substancji we krwi polega na pobraniu krwi od pacjenta, którego krew jest następnie analizowana, albo w laboratorium przy użyciu bardzo dokładnych i czułych technik oznaczania, albo przy użyciu mniej dokładnych metod slmotzstujących. W szczególności tradycyjne sposoby monitorowania glukozy we krwi wymagają od chorego na cukrzycę pobrania próbki krwi, przykład przez nacięcie czubka palca, dla każdego testu i odczytania poziomu glukozy przy użyciu glukometru, który odczytuje stężenie glukozy, lub metody kalibracji kolorymetrycznej. Takie inwazyjne pobranie krwi stanowi bolesne i męczące obciążenie dla chorego na cukrzycę i naraża go na możliwość infekcji, zwłaszcza w świetle częstotliwości koniecznych testów. Te uwarunkowania mogą spowodować pogorszenie procesu monitorowania chorego na cukrzycę.

W związku z powyższym pożądany jest nieinwazyjny pomiar stężenia analizowanych składników krwi, szczególnie dla monitorowania glukozy we krwi przez chorych na cukrzycę. Jedna z metod podejścia do tego problemu polega na użyciu tradycyjnej metody analizy w bliskiej podczerwieni, gdzie pomiar wielkość absorbcji przy jednej lub wielu określonych długościach fal pozwala uzyskać z danej próbki informacje o określonej, bnbliąowanej substancji.

Widmo wartości absorbcji w bliskiej podczerwieni dla ciekłych próbek zawiera wielką ilość informacji o różnych organicznych składnikach próbki. Zwłaszcza energia wibracyjna, obrotowa i rozciągająca związane ze strukturami molekuł orglnicąsych, na przykład wieąlnia chemiczne węgiel-węgiel, węgiel-tlen, węgiel-azot i azot-tlen, wytwarzają zakłócenia w obszarze bliskiej podczerwieni, które mogą być wykryte i powiązane z stężeniem różnych składników zawartych w próbce. Jednakże, w złożonych układach próbek widmo w bliskiej podczerwieni także zawiera znaczną ilość zakłóceń spowodowaną, w części podobieństwami struktur analizowanych substancji, względnymi poziomami stężenia substancji, zakłócającymi zależnościami pomiędzy substancjami i wielkościami elektrycznych i chemicznych „szumów” właściwych dla określonego systemu. Takie zakłócenia zmniejszają skuteczność i dokładność pomiarów, uzyskanych przy użyciu spektrometrii w bliskiej podczerwieni, dla określenia analizowanych substancji w ciekłej próbce. Znane sąj’easak urządzenia i sposoby wykorzystujące bliską podczerwień dla nieinwazyjnego określenia analizowanych substancji we krwi.

W opisie patentowym USA nr 5 360 004 opisano sposób i urządzenie dla określania analizowanych substancji we krwi, gdzie część ciała jest napromieniowana promiemiowaniem zawierającym dwa lub więcej różne pasma fali ciągłej padającego promieniowania. Wykorzystuje się techniki filtracyjne dla określonych bloków promieniowania w dwóch impulsach w widmie absorpcyjnym bliskiej podczerwieni dla wody występujących przy długości fali około 1440 i 1935 nm. Takie wybrane bloki są wykonywane dla uniknięcia efektu grzania, który może powodować absorpcja promieniowania przez wodę w napromieniowanej części ciała.

184 609

Z kolei w opisie patentowym USA nr 5 267 152 opisano nieinwazyjne urządzenie i technikę dla pomiaru stężenia glukozy we krwi przy użyciu tylko część widma podczerwieni zawierającą impulsy absorpcji wody w bliskiej podczerwieni, na przykład „okno transmisji wody” zawiera długości fal pomiędzy 1300 i 1900 nm. Optycznie kontrolowane światło jest kierowane na tkankę a następnie zbierane w strefie integrującej. Zebrane światło jest analizowane, a stężenie glukozy we krwi obliczane przy użyciu zapamiętanych wzorcowych krzywych kalibracyjnych.

Znane są także różne urządzenia używane do określania stężenia analizowanej substancji w próbkach.

Na przykład w opisie patentowym USA nr 5 242 602 opisano sposoby analizy systemów wodnych dla wykrycia różnych aktywnych i nieaktywnych składników oczyszczania wody. Sposoby obejmują określenie wartości absorbcji lub emisji widma składników w zakresie od 200 do 2500 nm, i zastosowanie algorytmów chemometrycznych dla pobrania segmentów uzyskanych danych widmowych dla określenia wielu wskaźników próby.

W opisie patentowym USA nr 5 252 829 opisano sposób i urządzenie dla pomiaru stężenia mocznika w próbce mleka, przy użyciu techniki pomiaru tłumienia podczerwieni. Stosuje się różne techniki do określenia udziałów widmowych znanych składników, wykorzystując algorytmy cząstkowe najmniejszych kwadratów, regresję głównego składnika, wielokrotną regresję liniową lub nauczanie sztucznych sieci neuronowych. Kalibracja jest wykonywana przez obliczanie udziału składnika, który blokuje sygnał interesującej substancji analizowanej. W opisie tym przedstawiono także technikę pomiaru tłumienia podczerwieni przez wiele analizowanych substancji i kompensowanie wpływu tła tych substancji, dla uzyskania dokładniejszych pomiarów.

W opisie patentowym USA nr 4 975 581 opisano sposób i urządzenie dla pomiaru stężenia analizowanej substancji w próbce biologicznej, bazujące na porównaniu absorpcji energii podczerwieni na przykład, różnic absorpcji przy i kilku długościach fali, pomiędzy znanym stężeniem analizowanej substancji, a próbką. Porównanie jest dokonywane przy użyciu analizy cząstkowej najmniejszych kwadratów lub innych technik wielowymiarowych.

W opisie patentowym USA nr 4 882 492 opisano sposób i urządzenie dla nieinwazyjnego określania stężenia analizowanej substancji we krwi. Modulowane promieniowanie podczerwone jest kierowane na tkankę ciała, na przykład płatek uszny, i albo przechodzi przez tkankę albo uderza o powierzchnię skóry gdzie jest modyfikowane w widmie przez substancję będącą celem analizy, na przykład glukozę. Zmodyfikowane widmo promieniowania jest następnie rozdzielane, przy czym część jest kierowana przez komórkę ujemnie skorelowaną, a część przez komórkę odniesienia. Natężenie promieniowania przechodzącego przez komórki jest porównywane dla określenia stężeniem analizowanej substancji.

Z kolei w opisie patentowym USA nr 4 306 152 opisano optyczny analizator płynu zaprojektowany dla minimalizowania efektu absorbcji tła, na przykład całkowitego lub podstawowego poziomu absorpcji optycznej płynnej próbki, dla dokładności pomiaru próbki mętnej lub próbki płynnej, która jest w inny sposób trudna do analizy. Urządzenie mierzy sygnał optyczny o charakterystycznej absorpcji optycznej próbki interesującego składnika i inny sygnał o długości wybranej dla przybliżenia absorpcji tła, a następnie odejmuje dla zmniejszenia składowej tła w sygnale zależnym od analizowanej substancji.

Dokładność informacji uzyskanych przy użyciu wyżej opisanych znanych sposobów i urządzeń jest ograniczona przez zakłócenia spektralne spowodowane przez tło, na przykład inne niż analizowana substancja składniki próbki mające również widma absorpcji w zakresie bliskiej podczerwieni. Znaczne poziomy szumów tła stanowią wewnętrzne ograniczenie stosowanych rozwiązań, szczególnie gdy jest bardzo mało analizowanej substancji. W świetle tego ograniczenia są czynione wysiłki dla poprawy stosunku sygnał-szum, na przykład przez unikanie impulsów absorpcji wody dla wykorzystania podwyższonego natężenia promieniowania, przez ograniczenie ilości analizowanych informacji widmowych, lub przez stosowanie technik odejmowania lub kompensacji opartych na przybliżaniu absorpcji tła.

Istotą urządzenia do wyznaczania stężenia analizowanej substancji w tkance ciała, według wynalazku zawierającego źródło napromieniowywania tkanki ciała promieniowaniem

184 609 zawierającym wiele oddzielnych nie nachodzących na siebie obszarów długości fal w zakresie bliskiej podczerwieni oraz optyczny element rozszczepiający promieniowanie odbite od tkanki ciała i kierujący to odbite promieniowanie na pierwszy i drugi tory promieniowania, gdzie pierwszy tor promieniowania zawiera promieniowanie z pierwszego obszaru długości fali, przy czym w pierwszym torze promieniowania są umieszczone kolejno pierwszy element filtrujący o współczynniku korelacji docelowej substancji analizowanej zasadniczo równym zeru i właściwości selektywnego przepuszczania promieniowania, która nie ma zasadniczo korelacji ze stężeniem analizowanej substancji, oraz pierwszy element wykrywający selektywnie przepuszczane promieniowanie wychodzące z pierwszego elementu filtrującego i przetwarzający wykryte promieniowanie w sygnał przedstawiający natężenie tego promieniowania, jest to, że w drugim torze promieniowania są umieszczone kolejno nastawialny element filtrujący tłumiący natężenie promieniowania w drugim torze promieniowania, filtr podstawowy analizowanej substancji odbierający tłumione promieniowanie wychodzące z nastawialnego elementu filtrującego i selektywnie przepuszczający niezależne długości fal skorelowane ze stężeniem analizowanej substancji, drugi element filtrujący odbierający promieniowanie o niezależnych długościach fal wychodzące z filtru podstawowego analizowanej substancji i tłumiący natężenie promieniowania o każdej z niezależnych długości fal oraz drugi element wykrywający tłumione promieniowanie o niezależnych długościach fal wychodzącego z drugiego elementu filtrującego i przetwarzający wykrytego promieniowania w sygnał przedstawiający natężenie promieniowania o tych długościach fal.

Korzystnie pierwszy element filtrujący zawiera wąskopasmowy filtr przepustowy.

Korzystnie nastawialny element filtrujący zawiera filtr o gęstości obojętnej stosowany w połączeniu z filtrami korelacyjnymi w systemie filtrów.

Korzystnie sygnał uzyskany z pierwszego elementu wykrywającego jest stosowany do regulacji tłumienia wprowadzanego przez nastawialny element filtrujący.

Korzystnie drugi element filtrujący zawiera filtr o gęstości obojętnej stosowany w połączeniu z filtrami korelacyjnymi w systemie filtrów.

Korzystnie tłumienie wprowadzane przez drugi element filtrujący jest ustalone przy użyciu współczynników wagowych.

Korzystnie współczynniki wagowe są uzyskiwane przy użyciu technik chemometrycznych.

Korzystnie współczynniki wagowe są określane przy wykorzystaniu analizy odwróconej głównych składników widma absorpcyjnego analizowanej substancji.

Korzystnie długości fal promieniowania padającego mają zakres w przybliżeniu od 1100 do 3500 nm.

Korzystnie długości fal promieniowania emitowanego przez źródło mają zakres w przybliżeniu od 1100 do 3500 nm.

Korzystnie analizowana substancja zawiera substancję organiczną znajdującą się we krwi.

Korzystnie analizowana substancja znajdująca się we krwi jest wybrana z grupy obejmującej glukozę, mocznik, lipidy, bilirubinę i alkohol etylowy.

Korzystnie analizowaną, substancją znajdującą się we krwi jest glukoza.

Zaletą rozwiązania według wynalazku jest to, że umożliwia ono oznaczenie stężenia analizowanej substancji znajdującej się w tkance ciała mającej zmienną formę tła i mogącej również zawierać różne składniki zakłócające. Urządzenie umożliwi pomiar niezależnie od podobieństwa struktur różnych składników występujących w tkance ciała, względnej wartości stężenia analizowanej substancji i zakłóceń widmowych wprowadzanych przez różne składniki próbki i niezgodności oprzyrządowania.

Przedmiot wynalazku jest uwidoczniony w przykładach wykonania na rysunku, na którym fig. 1 przedstawia schemat blokowy urządzenia według wynalazku, fig. 2 - schemat blokowy odmiany urządzenia według wynalazku, fig. 3 - wykres czasowy przebiegów uzyskanych podczas badań in vivo tolerancji glukozy, a fig. 4 - wyniki uzyskane przy nieinwazyjnym oznaczeniu stężenia glukozy we krwi.

Na wstępie opisu przykładu wykonania wynalazku należy wyjaśnić, że w niniejszym opisie będą używane pewne terminy w niżej podanym znaczeniu:

184 609 „Chemometria” oznacza stosowanie technik matematycznych, statystycznych i rozpoznawania obrazów w analizie chemicznej. Chemometria stosowana jest tutaj w kontekście rozwoju i stosowania nieinwazyjnego oprzyrządowania diagnostycznego, które stosują rozwinięte techniki przetwarzania sygnałów i kalibracji. Przetwarzanie sygnałów jest stosowane dla poprawy dostępności fizycznie znaczących informacji w sygnałach analitycznych. Przykłady technik przetwarzania sygnałów zawierają transformatę Fouriera, pierwszą i drugą pochodną i filtrowanie cyfrowe i adaptacyjne.

W kontekście chemometrii termin „kalibracja” oznacza proces przyporządkowywania danych pomiarowych do stężenia chemicznego dla celów ujęcia ilościowego. Szczególnie kalibracja statystyczna wykorzystująca metody chemometryczne może być stosowana do pobierania określonych informacji ze złożonego zestawu danych. Takie metody kalibracji zawierają regresję liniową, wielokrotną regresję liniową, częściową regresję liniową i analizę zasadniczych składników. W innych zastosowaniach kalibracja może być wykonywana przy użyciu sztucznych sieci neuronowych, algorytmów genetycznych i analizę odwróconą, głównych składników.

Oprzyrządowanie wykrywające informacje o jednym lub więcej składnikach złożonej struktury chemicznej musi polegać na algorytmach analitycznych, takich jak te uzyskane przy pomocy chemometrii, aby ujawnić informację charakterystyczną dla jednego lub więcej składników chemicznych. Techniki chemometryczne mogą być stosowane do porównywania niewiadomych z kalibrowanymi standardami i bazami danych dla uzyskania rozwiniętych form analizy zbiorów i dla uzyskania informacji z nieznanej próbki, która może być stosowana jako informacja w modelach statystycznych i matematycznych.

„Analiza głównych składników” (PCA) jest jedną z metod redukcji danych, która może być realizowana w zastosowaniu technik chemometrycznych do spektroskopowego pomiaru chemicznych substancji analizowanych w złożonej strukturze. Metoda PCA jest stosowana do ograniczania wymiarowości wielkiej liczby niepowiązanych zmiennych, która zachowuje informacje odróżniające jeden składnik od drugiego. To ograniczanie jest dokonywane przy użyciu transformacji wektora własnego początkowego zestawu niepowiązanych zmiennych, na przykład widma absorpcji, w zasadniczo mniejszy zestaw niepowiązanych zmiennych głównych składników (PC), które zawierają najważniejsze informacje początkowego zestawu. Nowy zestaw zmiennych jest tak uporządkowany, że pierwszych kilka zawiera zmiany obecne we wszystkich pierwotnych zmiennych. Dokładniej, każdy składnik PC jest liniową kombinacją wszystkich początkowych zmiennych pomiarowych. Pierwszy jest wektor o kierunku największej wariancji obserwowanych zmiennych. Kolejne składniki PC są wybrane dla przedstawienia największych zmian mierzonych danych i są prostopadłe do poprzednio obliczonych składników PC. Dlatego składniki PC są ułożone w schodzącym porządku ważności.

Termin „stała wagowa” zawiera współczynniki długości fali częściowej regresji najmniejszych kwadratów i/lub regresji podstawowych składników' lub stałe uzyskane z kalibracji statystycznej, które mogą być użyte do obliczania wartości, takich jak stężenie analizowanej substancji, przy czym dla nieznanej próbki „współczynnik wagowy długości fali” jest zastosowaniem stałej korekcyjnej, która jest stosowana w konstrukcji elementów filtru optycznego zdolnego do uwydatnienia określonych, związanych z długością fali informacji z danych widmowych.

Określone informacje związane z długością fali mogą być zastosowane do określenia pożądanych wartości związanych z próbką poddawaną analizie, na przykład stężenie analizowanej substancji. Współczynnik wagowy długości fali może być realizowany jako gęstość określonego filtru, na przykład obojętna lub specyficzna dla danej długości fali, grubość filtru lub podobne. Takie parametry są określane przy użyciu wyżej opisanych statystycznych technik kalibracyjnych.

Termin „optyczny zespół filtrujący” obejmuje elementy optyczne, które częściowo absorbują padające promieniowanie w obszarach widmowych widzialnym, ultrafioletowym lub podczerwonym, gdzie częściowa absorpcja jest wybrana w odniesieniu do długości fali. Optyczny zespół filtrujący zawiera optyczny element filtrujący mający charakterystyki absorpcyjne uzyskane na podstawie analizy cząstkowych najmniejszych kwadratów lub regresji podstawowych elementów. Filtry optyczne mogą być stosowane do selektywnego uwydat184 609 niania długości fali mających dużą korelację ze stężeniem wybranej, analizowanej substancji. „Duża korelacja” lub „bliska korelacja” odnosi się do zależności ilościowej pomiędzy widmem absorpcji przy określonej długości fali i koncentracją określonej, analizowanej substancji, gdzie te dwie zmienne mają współczynnik, korelacji (r) 0,9 lub większy.

„Filtr o dodatniej korelacji” jest optycznym elementem filtrującym mającym widmo absorpcyjne wystarczające do uwydatnienia promieniowania o określonych długościach fali odpowiadających substancji będącej przedmiotem analizy a nie innym absorbującym substancjom. Tak więc filtr o dodatniej korelacji ma optyczną funkcję przenoszenia mocno skorelowaną ze stężeniem analizowanej substancji w próbce poddawanej analizie. Idealny filtr o dodatniej korelacji powinien doskonale korelować z substancją będącą przedmiotem analizy, to jest współczynnik korelacji powinien być +1, a mnie korelować zupełnie z innymi nakładającymi się substancjami znajdującymi się w określonej próbce (r powinno być 0,0). Filtry o dodatniej korelacji są tu syntetyzowane, przy użyciu technik chemometrycznych dla określenia współczynników korygujących dla odpowiedniej długości fali.

„Filtr o gęstości obojętnej” odnosi się do standardowego filtru optycznego mającego płaskie widmo absorpcji. Filtr o gęstości obojętnej może być używany łącznie z filtrami korelacyjnymi w systemie filtrów, dla realizacji współczynnika wagowego dla tłumienia wartości absorpcji powodowanej analizowaną substancją przy wybranej długości fali, a ponadto poprawiać dokładność korelacji realizowanej przez system. Filtr o gęstości obojętnej może mieć widmo absorpcji wystarczające do jednakowego tłumienia promieniowania dla wszystkich długości fali w interesującym zakresie.

W niniejszym opisie termin „ośrodek wodny” obejmuje każdą kompozycję zawierającą wodę. Na ogół ośrodek wodny zawiera wodę jako główny składnik, to jest woda stanowi co najmniej 50% objętości, jak również, gdy woda jest rozpuszczalnikiem lecz występuje w ilości mniejszej niż 50%. Ośrodki wodne, tak jak są tu specjalnie zdefiniowane, obejmują, także tkankę ssaka.

Termin „substancja analizowana krwi” odnosi się do składników krwi absorbujących w zakresie bliskiej podczerwieni, pomiar których jest przydatny dla monitorowania pacjenta lub prowadzenia kuracji.

Stosowany tu termin „bliska podczerwień” lub „bliska IR” obejmuje promieniowanie o zakresie od około 660 nm do 3500 nm, ale typowo o zakresie od około 1050 nm do 2850 nm, a jeszcze bardziej typowo o zakresie od około 1100 nm do 2500 nm.

Termin „absorpcja tła” odnosi się do całkowitego lub podstawowego poziomu absorpcji optycznej próbki wodnej, która ma być analizowana, z którego absorpcja wybranego składnika przechodzi przy jednej lub wielu charakterystycznych długościach fali do zakresu wskazującego stężenie wybranego składnika. Gdy poziom absorpcji tła jest wysoki w stosunku do charakterystycznej absorpcji wybranego składnika, tak jak w złożonych ośrodkach wodnych, gdzie znajduje się wiele wzajemnie oddziaływujących na siebie składników, dokładny pomiar wartości małej zmiany absorpcji interesującego składnika, przy charakterystycznej długości fali, wymaga stosowania technik chemometrycznych. Ma to zwłaszcza miejsce wówczas, gdy całkowite stężenie interesującego składnika jest małe w stosunku do ośrodka wodnego, na przykład przy pomiarze analizowanych substancji we krwi.

Na figurze 1 przedstawiono urządzenie do wyznaczania stężenia analizowanej substancji w tkance ciała, oznaczone ogólnie jako 10. Urządzenie zawiera źródło promieniowania 12, które wytwarza wiele odrębnych nie zachodzących na siebie zakresów długości fał w przybliżonym zakresie od 600 do 3500 nm. Znane jest wiele odpowiednich źródeł promieniowania, które mogą być tu zastosowane, na przykład żarowe źródła światła kierowane przez filtry interferencyjne, halogenowe źródła światła modulowanego, laserowe źródła światła, układy diod laserowych lub układy szybkich diod świecących (LED). W jednym przykładzie wykonania źródło promieniowania 12 wytwarza trzy różne obszary o długości fal. Pierwszy obszar znajduje się w przybliżonym zakresie od 1100 do 1350 nm, drugi obszar znajduje się w przybliżonym zakresie od 1930 do 1950 nm, a trzeci obszar znajduje się w przybliżonym zakresie od 2000 do 3500 nm.

Urządzenie 10 zawiera także optyczny zespół sprzęgający 14 rzucający promieniowanie padające ze źródła promieniowania 12 na tkankę ciała 16 zawierającą analizowaną substancję.

184 609

Po skontaktowaniu się z tkanką ciała 16 zmodyfikowane promieniowanie wychodzące z niej jako światło dyfuzyjnie odbite jest odbierane i przesyłane do optycznego elementu rozszczepiającego 18, przez który promieniowanie jest kierowane do pierwszego i drugiego toru promieniowania oznaczonych odpowiednio 20 i 21. Optyczny element rozszczepiający 18 może zawierać częściowo odbijającą konfigurację luster.

W różnych konfiguracjach optyczny zespół sprzęgający 14 może być tak zaprojektowany, aby umożliwić bliski kontakt urządzenia 10 z tkanką ciała 16 przez zbliżenie źródła promieniowania 12 do tkanki ciała 16. Odbite promieniowanie jest zbierane przy użyciu elementów optycznych takich jak elementy skupiające światło lub optykę odchylającą strumień. Alternatywnie optyczny zespół sprzęgający 14 może zawierać światłowód sprzężony z urządzeniem, aby umożliwić jej zdalne działanie. Inna konfiguracja jest możliwa, gdy jedna wiązka światłowodowa jest wykorzystywana do przesyłania promieniowania do i od tkanki ciała 16. Optotroda umieszczona na końcu pojedynczej wiązki transmituje promieniowanie bliskiej podczerwieni do tkanki ciała 16 i odbiera z niej widmowo zmodyfikowane promieniowanie, które jest kierowane z powrotem przez wiązkę do urządzenia 10. Jako element optyczny w powyższych światłowodach może być użyty szafir lub wysokiej jakości kwarc, ponieważ te materiały mają dobre charakterystyki transmisyjne w zakresie widmowym bliskiej podczerwieni.

Promieniowanie odbite w pierwszym torze promieniowania 20 jest podawane na pierwszy element filtrujący 22, który jest tak skonfigurowany, aby przepuszczać promieniowanie o określonej długości fali, które jest niezależne od stężenia analizowanej substancji w tkance ciała 16. W jednej konfiguracji pierwszy element filtrujący 22 może zawierać wąskopasmowy filtr przepustowy, który ma takie charakterystyki absorpcyjne w bliskiej podczerwieni, że selektywnie przepuszcza obszary promieniowania o długościach fali nie mających zasadniczej korelacji ze stężeniem analizowanej substancji. Promieniowanie wychodzące z pierwszego elementu filtrującego 22 jest następnie podawane na pierwszy element wykrywający 24. Przesłanie promieniowania do pierwszego elementu wykrywającego 24 może być wykonane poprzez pierwszy element skupiający 26 promieniowanie, na przykład soczewkę kolimacyjną lub podobne. Alternatywnie urządzenie 10 może zawierać detektor promieniowania, który może odbierać promieniowanie bezpośrednio z pierwszego elementu filtrującego 22.

Pierwszy element wykrywający 24 wykrywa i przetwarza przychodzące promieniowanie w sygnał, który przedstawia natężenie promieniowania niezależnego od analizowanej substancji. W przykładzie wykonania pierwszy element wykrywający 24 zawiera fotodetektor z siarczku ołowiu, który może odczytywać promieniowanie w zakresie długości fali od około 1100 do co najmniej 3500 z rozdzielczością 1 nm.

Sygnały otrzymywane z pierwszego elementu wykrywającego 24 mogą być, przy użyciu przetwornika analogowo-cyfrowego, łatwo przetwarzane w sygnały cyfrowe, na przykład sygnały cyfrowe określające natężenie promieniowania o długości fali niezależnej od analizowanej substancji. Informacja cyfrowa jest wykorzystywana przez mikroprocesor lub inne urządzenia elektroniczne.

Jak pokazano na fig. 1 promieniowanie odbite w drugim torze promieniowania 21 przechodzi do nastawialnego elementu filtrującego 28 mogącego zmieniać swoje charakterystyki absorpcyjne w odpowiedzi na sygnał, który jest albo generowany zewnętrznie lub jest generowany w urządzeniu 10. Nastawialny element filtrujący 28 zawiera filtr siatkowy, taki jak filtr o gęstości obojętnej mający charakterystyki absorpcyjne nastawialne, aby zmieniać tłumienie natężenia promieniowania w sposób wymuszany sygnałem zewnętrznym lub poleceniem urządzenia. Stopień tłumienia realizowany przez nastawialny element filtrujący 28 bazuje na wstępnie wybranym współczynniku, który zapewnia, że promieniowanie emitowane z niego będzie miało stałą wartość niezależnie od natężenia promieniowania przed filtracją. W przykładowym urządzeniu tłumienie wprowadzane przez nastawialny element filtrujący 28 jest regulowane sygnałem sprzężenia zwrotnego wytwarzanym w pierwszym elemencie wykrywającym 24.

Tłumione promieniowanie emitowane z nastawialnego elementu filtrującego 28 jest podawane na filtr podstawowy 30 analizowanej substancji, który ma charakterystyki optyczne

184 609 umożliwiające selektywne przechodzenie jednej lub więcej długości fali z każdego z odrębnych nie nakładających się zakresów długości fali emitowanej przez źródło promieniowania 12. Długości fali przechodzące przez filtr podstawowy 30 analizowanej substancji, są wybrane tak, że są skorelowane ze stężeniem analizowanej substancji.

Drugi element filtrujący 32 jest umieszczony w urządzeniu 10 w stosunku do podstawowego filtru 30 analizowanej substancji, tak, że selektywnie przechodzące długości fali wychodzące z podstawowego filtru 30 analizowanej substancji współdziałają z drugim elementem filtrującym 32, aby natężenie każdej przechodzącej długości fali było niezależnie tłumione przez drugi element filtrujący 32. Tłumienie wprowadzane przez drugi element filtrujący 32 może być określone, na przykład przez niezależny zestaw współczynników wagowych uzyskanych przy pomocy technik chemometrycznych.

W określonej konfiguracji współczynniki wagowe są określone przy użyciu cząstkowych najmniejszych kwadratów lub regresji głównego składnika widma początkowego, uzyskanego z próbki zawierającej analizowaną substancję. Drugi element filtrujący 32 może być utworzony przy użyciu odpowiedniej warstwy substratu, która może przepuszczać promieniowanie, co najmniej w zakresie od 600 do 3500 nm. Warstwa substratu jest na ogół pokryta jedną, lub więcej warstwą metali i/lub tlenków typowych dla techniki wytwarzania wielu tłumiących elementów filtrujących. Takie pokrycie może być nakładane na substrat przy użyciu emulsji lub naparowywania. Alternatywnie drugi element filtrujący 32 jest maską fotograficzną mającą linie spektralne gęstości optycznej proporcjonalne do funkcji korekcyjnych określonych przy użyciu technik analizy odwróconej głównych składników lub najmniejszych kwadratów.

Po tłumieniu w drugim elemencie filtrującym 32 niezależne długości fal przechodzą do drugiego elementu wykrywającego 34 takiego jak detektor z PbS lub podobny. Jak opisano powyżej promieniowanie wychodzące z drugiego elementu filtrującego 32 jest podawane na drugi element skupiający 36, na przykład soczewki kolimacyjne lub podobne. Alternatywnie urządzenie 10 może zawierać detektor promieniowania, który może odbierać promieniowanie bezpośrednio z drugiego elementu filtrującego 32.

Drugi element wykrywający 34 wykrywa promieniowanie o długość fali wychodzącej z drugiego elementu filtrującego 32 i przekształca je w sygnał, który może być użyty w algorytmie charakterystycznym dla analizowanej substancji dla określenia jej stężenia. Sygnały uzyskane z drugiego elementu filtrującego 32 mogą być, przy użyciu przetwornika analogowo-cyfrowego, łatwo przetworzone w sygnały cyfrowe. Informacja cyfrowa jest wykorzystywana przez mikroprocesor, gdzie jest stosowana do wyznaczenia stężenia analizowanej substancji, które może być wizualizowane na wskaźniku lub zapisywane na rejestratorze wyjściowym.

Urządzenie 10 może być użyte do wykonania pomiarów stężenia analizowanej substancji w wielu złożonych ośrodkach takich jak ośrodki wodne mające złożone tło widmowe. Urządzenie 10 może być użyte do określenia stężenia analizowanych substancji we krwi, szczególnie substancji organicznych, takich jak, lecz nie jedynie, glukoza, mocznik, lipidy, bilirubina i alkohol. Analizowane substancje znajdujące się we krwi mogą być zawarte w próbce ośrodka in vitro, na przykład próbce krwi, lub urządzenie może być stosowane do pomiaru analizowanych substancji w tkance. Jednakże urządzenie 10 jest szczególnie przystosowane do wykorzystania w warunkach polowych, na przykład do pomiaru stężenia alkoholu we krwi, lub w leczniczym monitorowaniu domowym, na przykład do określania poziomu glukozy we krwi.

Na figurze 2 pokazane jest alternatywne urządzenie oznaczone 60, do wyznaczania stężenia analizowanej substancji w złożonym ośrodku wodnym. Urządzenie zawiera źródło promieniowania 62, które wytwarza wiele odrębnych nie zachodzących na siebie zakresów długości fali w przybliżonym zakresie od 600 do 3500 nm. Promieniowanie ze źródła 62 jest przesyłane do elementu optycznie aktywnego 64, takiego jak soczewka kolimacyjna, elementy selektywnie filtrujące lub podobne, dla odbioru i skierowania promieniowania na tor strumienia i/lub przepuszczenia wybranej długości fali.

Promieniowanie bliskiej podczerwieni wychodzące z elementu optycznego 64 przechodzi przez optyczny element rozszczepiający 66 strumień promieniowania tak, aby promieniowanie było rozdzielone na dwa strumienie odpowiednio oznaczone jako 68 i 70. Pierwszy

184 609 strumień 68 z elementu rozszczepiającego 66 jest przesyłany do komory 72 zawierającego substancję będącą przedmiotem analizy, o nieznanym stężeniu. Na fig. 2, komora 72 zawiera próbkę stanowiącą podłoże przepuszczające promieniowanie bliskiej podczerwieni w interesującym zakresie. W jednym przypadku próbka może zawierać próbkę surowicy krwi, w której należy określić stężenia analizowanej substancji krwi. Alternatywnie pierwszy strumień 68 jest przesyłany do powierzchni próbki, takiej jak powierzchnia tkanki stosując bezpośredni element pośredniczący lub pośredni element pośredniczący, na przykład elementy światłowodowe takie jak opisane powyżej. W ten sposób stężenie analizowanej substancji krwi znajdującej się w próbce tkanki może być nieinwazyjnie określone przez pomiar widma odbitego promieniowania podczerwonego, na które oddziałuje próbka tkanki. Promieniowanie zawierające promieniowanie widmowe zmodyfikowane, na które oddziaływały składniki próbki, na przykład substancja będąca przedmiotem analizy, jest następnie zbierane i kierowane do optycznego zespołu filtrującego 74 położonego na drodze strumienia. Optyczny zespół filtrujący 74 zawiera system filtrujący o dodatniej korelacji mający widmo absorbcyjne wystarczające dla odbioru promieniowania i selektywnego uwydatnienia jednej lub wielu jego długości fali mających dużą korelację z koncentracją substancji będącej przedmiotem analizy i zasadniczo nie mających korelacji z współistniejącymi w próbce składnikami. System filtrujący o dodatniej korelacji przepuszcza zbiór wybranych zakresów długości fali, zawierający informacje charakterystyczne dla analizowanej substancji, jak również informacje o pomiarze tła i informacje, które mogą być zastosowane do korygowania zmian urządzenia lub efektów zakłócających. Promieniowanie wychodzące z optycznego zespołu filtrującego 74 jest odbierane przez pierwsze elementy wykrywające 76 dla przetwarzania widmowo zmodyfikowanego promieniowania w sygnał przedstawiający natężenie tego promieniowania. Elementy wykrywające 76 mogą zawierać szereg fotodetektorów takich jak fotodetektor PbS lub podobne.

Pokazany na fig. 2 drugi strumień 70 z elementu rozszczepiającego 66 jest przesyłany do drugiego optycznego zespołu filtrującego 78 położonego w torze strumienia. Optyczny zespół filtrujący 78 zawiera element filtrujący o gęstości obojętnej, mający widmo absorpcyjne wystarczające do tłumienia promieniowania równo w całym wybranym zakresie długości fali bliskiego promieniowania podczerwonego. W alternatywnej konfiguracji ten zespół filtrujący 78 jest elementem optycznym zawierającym filtr o korelacji dodatniej, mający widmo absorpcyjne identyczne jak widmo absorpcyjne pierwszego optycznego zespołu filtrującego 74. Promieniowanie wychodzące z drugiego optycznego zespołu filtrującego 78 jest odbierane przez drugie elementy wykrywające 80 dla przetwarzania promieniowania w sygnał przedstawiający natężenie tego promieniowania.

System filtrujący o dodatniej korelacji może być utworzony przy użyciu jednej warstwy substratu mającego optycznie aktywną powłokę o charakterystykach absorpcyjnych mogących selektywnie uwydatniać jedną lub więcej długości fali mającą dużą korelację z koncentracją określonej substancji, w określonej konfiguracji systemu, filtr o dodatniej korelacji zawiera wiele warstw filtrujących, każdą warstwa ma wybraną gęstość filtru i/lub grubość odpowiednią do uzyskania pożądanej charakterystyki absorpcyjnej. W jednym przypadku co najmniej jedna warstwa systemu optycznego ma gęstość i/lub grubość, zawierającą element współczynnika korygującego długość fali, gdzie współczynnik korygujący daje uwydatnioną dodatnią korelację przechodzącej długości fali ze stężeniem analizowanej substancji w wybranej próbce.

Sygnały wytwarzane przez elementy wykrywające 76 i 80, są następnie podawane do przetwornika analogowo-cyfrowego 82 dla ich przetworzenia w sygnały cyfrowe określające stosunek natężenia promieniowania wychodzącego ze źródła promieniowania 62 i odpowiedniego widmowo zmodyfikowanego promieniowania wychodzącego z próbki. W ten sposób zmiany natężenia promieniowania wychodzącego ze źródła promieniowania 62 mogą być korygowane dla wyeliminowania potencjalnego źródła błędów pomiarów wykonywanych w urządzeniu 60. Ponadto stosunek sygnałów może być następnie przetworzony w postać cyfową i interpretowany dla określenia stężenia analizowanej substancji przy użyciu mikrokomputera 84.

Gdy jest to pożądane mikrokomputer 84 może być zaprogramowany dla obliczania stężenia analizowanej substancji przy zastosowaniu algorytmu chemometrycznego dla stosunku

184 609 sygnałów. Odpowiedni algorytm może być określony przy użyciu technik chemometrycznych, takich jak analiza najmniejszych kwadratów lub analiza odwrócona głównych składników oryginalnego widma absorpcyjnego analizowanej substancji.

Poniżej zostanie przedstawiony przykład nieinwazyjnego pomiaru glukozy wykonany urządzeniem według wynalazku. Szczególnie, wykonano optyczne pomiary odbiciowe w obszarze bliskiej podczerwieni w przybliżonym zakresie od 1100 nm do 3500 nm. Badania widmowe były wykonane na przedramionach ochotników biorących udział w eksperymencie, przy użyciu aparatury zawierającej źródło światła tungstenowo-rtęciowe (W-Hg), detektor z siarczku ołowiu (PbS), przy prędkości badania nm/0,4s. Pewna liczba określonych zakresów została zidentyfikowana, jako zawierająca informacje, które mogą być użyte dla określenia stężenia glukozy z badania tkanki przedramienia. Charakterystyczne zakresy były określone na podstawie badań tolerancji glukozy in vivo łącznie z uzyskanym inwazyjnie in vitro określeniem stężenia glukozy we krwi. Czasowo zależne badania wykonane podczas badań tolerancji in vivo są pokazane na figurze 3. Jak można stwierdzić znaczne zmiany w różnicach odbitego natężenia w zakresie około 2120 do 2180 nm były odnotowane w czasie przebiegu badań. Te zmiany zwiększają się w bezpośredniej zależności od wzrostu poziomu glukozy podczas próby tolerancji, co oznacza, że zakres od 2120 do 2180 nm zawiera charakterystyczne informacje widmowe dotyczące glukozy.

Gdy określony zakres widmowy został zidentyfikowany, nieinwazyjny pomiar glukozy został dokonany przy wykorzystaniu informacji z czterech odrębnych zakresów widmowych. Pierwszy zakres widmowy zawiera promieniowanie o długości fali od około 1320 do 1340 nm. w tym zakresie znajduje się bardzo silnie odbity sygnał, a nie ma w nim głównego pasma absorpcji glukozy. Informacje uzyskane z pierwszego zakresu widmowego mogą być stosowane do normalizowania każdego indywidualnego badania dla korekty fluktuacji źródła promieniowania i zmian wywołanych zakłóceniami mechanicznymi.

Drugi zakres widmowy zawiera promieniowanie o długości fali od około 1430 do 1460 nm lub od 1940 do 1960 nm. W tych zakresach znajdują się zasadniczo nie odbite sygnały spowodowane mocno absorbującym pasmem wody, które tłumi dyfuzyjnie odbite promieniowanie. Informacje uzyskane z tych zakresów mogą być stosowane do odjęcia tła lub linii bazowej od innych pomiarów. Te pomiary pozwalają na ustawienie podstawy od której są liczone fluktuacje wprowadzone przez wartości sygnału odbitego kierunkowo i może być stosowany do wykrywania nieprawidłowych pomiarów··.

Trzeci zakres zawiera promieniowanie o długości fali około 1670 do 1690 nm. W tym zakresie znajdują się informacje charakterystyczne dla analizowanej substancji spowodowane obecnością pasm nadtonowych oscylacji glukozy.

Czwarty zakres zawiera promieniowanie o długości fali od około 2120 do 2280 nm. W tym zakresie znajdują się informacje charakterystyczne dla analizowanej substancji spowodowane obecnością pasm złożonych oscylacji glukozy.

Sygnały uzyskane z pierwszego zakresu były użyte do normalizowania sygnałów z pozostałych obszarów. Ta procedura, gdy jest powtarzana dla każdego badania widmowego eliminuje problemy związane ze zmianami źródła światła i daje wewnętrzne odniesienie. Zmiany pomiarów wprowadzone przez różnice w sprzężeniu optycznym, na przykład przez pozycję pacjenta są również zasadniczo ograniczone.

Inormacje tła były eliminowane przez odejmowanie sygnałów uzyskanych w drugim zakresie od sygnałów, zawierających informacje charakterystyczne dla analizowanej substancji, uzyskanych w trzecim i czwartym zakresie. W ten sposób był skorygowany efekt podstawy wytworzony przez odbicia kierunkowe, który zmienia się w zależności od tekstury skóry i wieku.

Znormalizowane i skorygowane linią bazową sygnały z trzeciego i czwartego zakresu były użyte w analizie chemometrycznej. Na figurze 4 przedstawiono znormalizowane różnice pomiędzy sygnałami z drugiego i trzeciego zakresu.

Jak pokazują wyniki przedstawione na fig. 4 wzrost poziomu glukozy we krwi powoduje zwiększenie różnicy sygnałów pomiędzy tymi dwoma zakresami.

184 609

ι I ' / \ /

I / \ / ι ι ' /

FIG .2

184 609

RÓŻNICE NATĘŻENIA

0.2

0.15

0.1

0.05

O

-0.05

-0.1 _—j_I_I_I_I_I_I_1_I_1_i—I—I—I—I—I—l_I_l__I_i_l_i_I_j_i . 1 l

1000 1100 1200 1300 1400 1500 1600 1700 1800 1900 2000 2100 2200 2300 2400 2500 2600 DŁUGOŚĆ FALI nm

F I G. 3

F I (3. 4

184 609

•34

FIG. I

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 4,00 zł.

Claims (13)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Urządzenie do wyznaczania stężenia analizowanej substancji w tkance ciała, zawierające źródło napromieniowywania tkanki ciała promieniowaniem zawierającym wiele oddzielnych nie nachodzących na siebie obszarów długości fal w zakresie bliskiej podczerwieni oraz optyczny element rozszczepiający promieniowanie odbite od tkanki ciała i kierujący to odbite promieniowanie na pierwszy i drugi tory promieniowania, gdzie pierwszy tor promieniowania zawiera promieniowanie z pierwszego obszaru długości fali, przy czym w pierwszym torze promieniowania są umieszczone kolejno pierwszy element filtrujący o współczynniku korelacji docelowej substancji analizowanej zasadniczo równym zeru i właściwości selektywnego przepuszczania promieniowania, która nie ma zasadniczo korelacji ze stężeniem analizowanej substancji, oraz pierwszy element wykrywający selektywnie przepuszczane promieniowanie wychodzące z pierwszego elementu filtrującego i przetwarzający wykryte promieniowanie w sygnał przedstawiający natężenie tego promieniowania, znamienne tym, że w drugim torze (21) promieniowania są umieszczone kolejno nastawialny element filtrujący (28) tłumiący natężenie promieniowania w drugim torze (21) promieniowania, filtr podstawowy (30) analizowanej substancji odbierający tłumione promieniowanie wychodzące z nastawialnego elementu filtrującego (28) i selektywnie przepuszczający niezależne długości fal skorelowane ze stężeniem analizowanej substancji, drugi element filtrujący (32) odbierający promieniowanie o niezależnych długościach fal wychodzące z filtru podstawowego (30) analizowanej substancji i tłumiący natężenie promieniowania o każdej z niezależnych długości fal oraz drugi element wykrywający (34) tłumione promieniowanie o niezależnych długościach fal wychodzącego z drugiego elementu filtrującego (32) i przetwarzający wykrytego promieniowania w sygnał przedstawiający natężenie promieniowania o tych długościach fal.
2. 2. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że pierwszy element filtrujący (22) zawiera wąskopasmowy filtr przepustowy.
3. 3. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że nastawialny element filtrujący (28) zawiera filtr o gęstości obojętnej stosowany w połączeniu z filtrami korelacyjnymi w systemie filtrów.
4. 4. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że sygnał uzyskany z pierwszego elementu wykrywającego (24) jest stosowany do regulacji tłumienia wprowadzanego przez nastawialny element filtrujący (28).
5. 5. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że drugi element filtrujący (32) zawiera filtr o gęstości obojętnej stosowany w połączeniu z filtrami korelacyjnymi w systemie filtrów.
6. 6. Urządzenie według zastrz. 5, znamienne tym, że tłumienie wprowadzane przez drugi element filtrujący (32) jest ustalone przy użyciu współczynników wagowych.
7. 7. Urządzenie według zastrz. 6, znamienne tym, że współczynniki wagowe są uzyskiwane przy użyciu technik chemometrycznych.
8. 8. Urządzenie według zastrz. 6, znamienne tym, że współczynniki wagowe są określane przy wykorzystaniu analizy odwróconej głównych składników widma absorpcyjnego analizowanej substancji.
9. 9. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że długości fal promieniowania padającego mają zakres w przybliżeniu od 1100 do 3500 nm.
10. 10. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że długości fal promieniowania emitowanego przez źródło (12) mają zakres w przybliżeniu od 1100 do 3500 nm.
11. 11. Urządzenie według zastrz. 1, znamienne tym, że analizowana substancja zawiera substancję organiczną znajdującą się we krwi.
12. 12. Urządzenie według zastrz. 11, znamienne tym, że analizowana substancja znajdująca się we krwi jest wybrana z grupy obejmującej glukozę, mocznik, lipidy, bilirubinę i alkohol etylowy.

    184 609
13. 13. Urządzeiże według zasfrz. 11, znami enne tym, żeen alizowaną substancją znajdującą się we krwi jent glukoza.