PL182409B1

PL182409B1 - Nowe sfery o działaniu spazmolitycznym oraz sposób otrzymywania nowych sfer o działaniu spazmolitycznym

Info

Publication number: PL182409B1
Application number: PL31285496A
Authority: PL
Inventors: Wiktor Czarnecki; Slawomir Wielgus
Original assignee: Akad Medyczna
Priority date: 1996-02-16
Filing date: 1996-02-16
Publication date: 2001-12-31
Also published as: PL312854A1

Abstract

1. Nowe sfery o działaniu spazmolitycznym, znamienne tym, że składają się z papaweryny zasady w ilości 0,8 części wagowych, nośnika - karboksymetylocelulozy sodowej w ilości 0,3 do 0,7 części wagowych, substancji hydrofilizującej takiej jak polietylenoglikol 1500, lub polietylenoglikol 4000, lub monostearynian glicerolu, lub tristearynian sorbitanu (Tween 65) w ilościach 0,1-0,3 części wagowych. 2. Sposób otrzymywania nowych sfer o działaniu spazmolitycznym polegający na desolwatacji roztworu ciekłego, znamienny tym, że papawerynę zasadę w ilości 0,8 części wagowych rozpuszcza się w 1-2 częściach objętościowych chloroformu i powstały roztwór emulguje się w 30 częściach wagowych 1-2% kleiku z karboksymetylocelulozy sodowej z dodatkiem 0,1 do 0,3 części wagowych tristearynianu sorbitanu, lub monostearynianu glicerolu lub polietylenoglikolu 4000, lub najkorzystniej polietylenoglikolu 1500, a po odparowaniu chloroformu w temperaturze 35-40°C, wkrapla się mieszaninę schłodzoną do temperatury pokojowej przez kapilarę o średnicy 0,3-0,4 mm do 100 części objętościowych cieczy desolwatycyjnej uzyskanej przez rozpuszczenie 1-1,5 części wagowej chlorku wapnia w etanolu o mocy 95°, który uzupełnia powstały roztwór do 100 części wagowych, po co najmniej jednogodzinnej desolwatacji wydziela się sfery, przemywa etanolem 95° i suszy w eksykatorze nad środkiem suszącym.

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe sfery o działaniu spazmolitycznym.

Sfery to produkty o kształcie perełek lub kulistych makrocząstek o średnicy nie przekraczającej 2,8 mm (Spheres. La Gazetta de APGI 12(1), 46, 1995).

Znanych jest kilka sposobów otrzymywania sfer: technika ciśnieniowego wytłaczania z zaokrągleniem (Newton J.A.: STPPharma. Sci. 6, 396, 1990), technika wkraplania gorącego: wodnego roztworu polimeru z rozpuszczoną lub zawieszoną substancją leczniczą do rozpuszczalnika organicznego (Nakono M., Koweketsu M., Nakamura Y., Yuni K.: Chem. Pharm. Buli. 28, 2905, 1980), technika desolwatacji w czystym rozpuszczalniku (Rajaondrivony M., Vauthier C., Puosieux F., Couvreux P.: International Conference of Pharmaceutical Technology, Paris, 1992), zestalania kropel na suchym podłożu (Sakr F.M., OEl-Said Y., El-Helw A.: STP Pharma Sci. 5, 291, 1995), a także rozdziału faz, polimeryzacji, reakcji międzyfazowych lub odparowania rozpuszczalnika (La Gazette de APGi 12,46,1995).

W produkcji sfer używa się polimerów naturalnych, syntetycznych lub monomerów jak guma arabska, agaroza, agar, alginiany, żelatyna, różne pochodne celulozy, poliwinylopirolidon, polimery kwasu mlekowego, akrylany i cjanoakrylany, rozpuszczalniki jak woda, oleje roślinne, etanol, chloroform, dichloroetylen, toluen, aceton, aldehyd glutarowy, cykloheksan, a także związki powierzchniowo czynne jak laurylosulfonian sodu, oleilopolioksyetylenosorbitan (Tween 80), bis(2-etylo-heksylo)sulfobursztynian sodu, dodecylosulfonian sodu, półtoraoleinian sorbitanu, rycynopolioksyetylen, Poloxamer 188 (kopolimer polioksyetylenopolioksypropylenowy o m.cz. 8350).

Z substancji leczniczych wprowadzonych do sfer należy wymienić acetaminofen (Mesiha M.S., Walles J.: Drug Dev. Ind. Pharm. 19(8). 943, 1993), aminofilinę ( Boles M.G., Deasy P.B., Donne MF.: J. Microencap, 11(1), 55, 1994), meprobamat (Guillaume F., Guyot J.C.: Farmaco 24(4), 473 1993), tolbutamid (Sano A., Kuriki T., Kawashima Y., Takeuchi H., Hino T., Niwa T.: Chem.Pharm.Bull. 40(11), 3030 1992), indometacynę (Pinto J.F., Buckton

182 409

G., Newton J.M.: Int. J. Pharm. 83, 187, 1992) i szereg innych, jak substancje przeciwnowotworowe, przeciwzapalne, przeciwbakteryjne.

W znanych sposobach otrzymuje się sfery o dużym rozrzucie wielkości, nie zawsze kształtu okrągłego, niskiej sprawności zamykania substancji aktywnych, często zanieczyszczone śladowymi ilościami rozpuszczalników toksycznych lub monomerów uczestniczących w procesie polimeryzacji.

Sfery według wynalazku składają się z papaweryny zasady w ilości 0,8 części wagowych, nośnika - karboksymetylocelulozy sodowej w ilości 0,3 do 0,7 części wagowych, substancji hydrofilizującej takiej jak polietylenoglikol 1500, lub polietylenoglikol 4000, lub monostearynian glicerolu, lub tristearynian sorbitanu (Tween 65) w ilościach 0,1-0,3 części wagowych.

Dzięki małym rozmiarom i okrągłemu kształtowi wytworzone produkty mogą swobodnie przemieszczać się przez odźwiemik, gwarantując powtarzalne uwalnianie i kontrolowaną absorpcję substancji aktywnych ze światła jelita do ogólnego krążenia (Follonier N., Doelker E.: STP Pharma Sci 2,141,1992).

Sfery według wynalazku mają średnicę 1,30-1,70 mm i zależnie od substancji hydroflizującej wykazują sprawność zamknięcia papaweryny 54% do 91,7%.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób otrzymywania nowych sfer o działaniu spazmolitycznym.

Sposób według wynalazku polega na tym, że papawerynę zasadę w ilości 0,8 części wagowych rozpuszcza się w 1-2 częściach objętościowych chloroformu i powstały roztwór emulguje się w 30 częściach wagowych 1-2% kleiku z karboksymetylocelulozy sodowej z dodatkiem 0,1 do 0,3 części wagowych tristearynianu sorbitanu, lub monosteaiynianu glicerolu lub polietylenoglikolu 4000, lub najkorzystniej polietylenoglikolu 1500, a po odparowaniu chloroformu w temperaturze 35-40°C, wkrapla się mieszaninę schłodzoną do temperatury pokojowej przez kapilarę o średnicy 0,3-0,4 mm do 100 części objętościowych cieczy desolwatycyjnej uzyskanej przez rozpuszczenie 1-1,5 części wagowej chlorku wapnia w etanolu o mocy 95°, który uzupełnia powstały roztwór do 100 części wagowych.

Tworzące się kuleczki pozostawia się przez 1,5-2 godzin w roztworze desolwatacyjnym, po czym przemywa się etanolem 95° i po odparowaniu rozpuszczalnika, dosusza w eksykalorze nad bezwodnym chlorkiem wapnia.

W sposobie według wynalazku występuje przejściowy proces emulgowania roztworu chloroformowego papaweryny z następstwem wyparowania lotnego rozpuszczalnika, resolwatacją i absorpcją substancji aktywnej na nośniku. Zestalenie kropelek odbywa się przez dehydratację hydrokoloidu przy zmniejszonej rozpuszczalności alkaloidu w obecności jonu wapniowego. Dzięki tym czynnościom sfery mają kształt okrągły, charakteryzują się bardzo dużą sprawnością zamknięcia leku i są łatwe w stosowaniu.

Przykład.

W 1,5 części objętościowej chloroformu rozpuszcza się 0,8 części wagowych papaweryny zasady. Oddzielnie przyrządza się 30 części wagowych 2% kleiku przez mieszanie nośnika karboksymetylocelulozy sodowej w ilości 0,6 części wagowych z 29,4 częściami wagowymi wody, do którego dodaje się polietylenoglikol 1500 w ilości 0,2 części wagowe. W kleiku emulguje się roztwór chloroformowy papaweryny zasady, następnie przez ogrzewanie i mieszanie w temperaturze 35 - 40°C odparowuje się chloroform, po czym mieszaninę schłodzoną do temperatury pokojowej wkrapla się przez kapilarę o średnicy 0,4 mm do 100 części objętościowych cieczy desolwatacyjnej uzyskanej przez rozpuszczenie 1,5 części wagowej dwuwodnego chlorku wapnia w etanolu o mocy 95°, który uzupełnia powstały roztwór do 100 części objętościowych. Utworzone sfery pozostawia się w tej cieczy przez 1,5 godziny, wydziela, przemywa etanolem 95° i po wyparowaniu rozpuszczalnika dosusza w eksykatorze nad bezwodnym chlorkiem wapi^ii^.

Otrzymane sfery posiadają średnicę 1,56 mm (± 0,23 mm), sprawność zamknięcia papaweryny wynosi 71%. Biodostępność względna papaweryny ze sfer karboksymetylocelulozowych z dodatkiem polietylenoglikolu 1500 była najkorzystniejsza i była 2,5-krotnie wyższa niż chlorowodorku papaweryny podanego doustnie, stężenia maksymalne w osoczu krwi osiągały 18,4 pg/ml po 130 minutach, przy biologicznym okresie półtrwania 46 minut.

182 409

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz.

Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Nowe sfery o działaniu spazmolitycznym, znamienne tym, że składają się z papaweryny zasady w ilości 0,8 części wagowych, nośnika - karboksymetylocelulozy sodowej w ilości 0,3 do 0,7 części wagowych, substancji hydrofilizującej takiej jak polietylenoglikol 1500, lub polietylenoglikol 4000, lub monostearynian glicerolu, lub tristearynian sorbitanu (Tween 65) w ilościach 0,1-0,3 części wagowych.

2. Sposób otrzymywania nowych sfer o działaniu spazmolitycznym polegający na desolwatacji roztworu ciekłego, znamienny tym, że papawerynę zasadę w ilości 0,8 części wagowych rozpuszcza się w 1-2 częściach objętościowych chloroformu i powstały roztwór emulguje się w 30 częściach wagowych 1-2% kleiku z karboksymetylocelulozy sodowej z dodatkiem 0,1 do 0,3 części wagowych tristearynianu sorbitanu, lub monostearynianu glicerolu lub polietylenoglikolu 4000, lub najkorzystniej polietylenoglikolu 1500, a po odparowaniu chloroformu w temperaturze 35-40°C, wkrapla się mieszaninę schłodzoną do temperatury pokojowej przez kapilarę o średnicy 0,3-0,4 mm do 100 części objętościowych cieczy desolwatycyjnej uzyskanej przez rozpuszczenie 1-1,5 części wagowej chlorku wapnia w etanolu o mocy 95°, który uzupełnia powstały roztwór do 100 części wagowych, po co najmniej jednogodzinnej desolwatacji wydziela się sfery, przemywa etanolem 95° i suszy w eksykatorze nad środkiem suszącym.