PL176864B1 - Sposób otrzymywania tarasu 77 [2(2-aminotiazolilo-4)- 2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego o wysokiej czystości - Google Patents

Abstract

1. Sposób otrzymywania kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego o wysokiej czystości, znamienny tym, że sporządza się roztwór tego kwasu w wodzie lub mieszaninie wody ze współrozpuszczalnikiem organicznym mieszającym się zwodą, korzystnie z alkoholem, zwłaszcza metanolem, następnie roztwór ten ultrafiltruje się przez membranę ultrafiltracyjną wykonaną z celulozy o nominalnej granicy odcięcia 500 - 30000 daltonów, korzystnie 3000 daltonów, a z przefiltrowanej cieczy wydziela się kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetylo-aminojcefalosporynowy o wysokiej czystości, znanymi metodami, korzystnie przez zmianę pH, odsączenie, zatężanie roztworu lub jego liofilizację.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób otrzymywania kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetylo-amino]cefalospoIynowego o wysokiej czystości, będącego surowcem do otrzymywania jego soli sodowej.

Sól sodowa kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyioamino]cefalosporynowego w postaci jałowej i apyrogennej jest stosowana jako bardzo skuteczny antybiotyk o zwyczajowej nazwie cefotaksim, zaliczany do cefalosporyn trzeciej generacji. Kwas Z,7[2(2ammotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]cefalospoIynowy łatwo tworzy solwaty z wodą, alkoholami, estrami, kwasami karboksylowymi itp. i w takiej postaci jest stosowany do otrzymywania formy farmaceutycznej antybiotyku.

Znane sposoby oczyszczania substancji czynnych antybiotyków cefalospc^ryr^c^wych polegają z reguły na ich krystalizacji z odpowiednich rozpuszczalników z wykorzystaniem zmian rozpuszczalności powstających przy wprowadzeniu do układu drugiego rozpuszczalnika lub spowodowaniu przemiany substancji w jej sól lub solwat o niskiej rozpuszczalności. Tego typu podejście powoduje, że razem z substancją oczyszczaną współkrystalizują z roztworu związki o wysokiej masie cząsteczkowej z natury mające najgorszą rozpuszczalność. Tego typu zanieczyszczenia nie są usuwalne znanymi metodami.

Skuteczny sposób oczyszczania kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego od zanieczyszczeń, szczególnie o dużej masie cząsteczkowej rozwiązuje sposób według wynalazku.

Sposób według wynalazku polega na tym, że najpierw sporządza się roztwór tego kwasu w wodzie lub mieszaninie wody ze współrozpuszczalnikiem organicznym mieszającym się z wodą, korzystnie z alkoholem, zwłaszcza metanolem rozpuszczalniku, następnie roztwór ten ultrafiltruje się przez membranę ultrafiltracyjną wykonaną z celulozy o nominalnej granicy odcięcia 500 - 30000 daltonów, korzystnie 3000 daltonów, a z przefiltrowanej cieczy wydziela się kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetylo-amino]cefalosporynowy o wysokiej czystości, znanymi metodami, korzystnie przez zmianę pH, odsączenie, zatężanie roztworu lub jego liofilizację.

176 864

Proces ultrafiltracji prowadzi się w temperaturze od -30 do + 30°C, korzystnie -5 do +5°C.

Proces ultrafiltracji prowadzi się korzystnie przy pH 4 do 8.

Proces prowadzi się w szerokim zakresie temperatur jednak ze względu na trwałość oczyszczanego związku, korzystnie są to temperatury obniżone. Ponadto obniżenie temperatury bardzo korzystnie wpływa na stopień oczyszczenia kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego.

Sposób według wynalazku wykorzystuje technikę ultrafiltracji do oczyszczania kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego.

Kwas po filtracji wydziela się znanymi sposobami, korzystnie przez obniżenie pH roztworu, zwłaszcza przez dodanie kwasu mrówkowego, odfiltrowanie i wysuszenie wydzielonego osadu solwatu kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego z kwasem mrówkowym.

Uzyskuje się z wydajnością ok. 80% o wysokiej czystości oznaczonej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowy w postaci solwatu kwasu mrówkowego o zawartości kwasu powyżej 90% co oznacza praktycznie solwat o czystości 100%.

Poniżej przedstawiono przykład wykonania wynalazku nie ograniczającyjego zakresu.

Przykład.

Rozpuszczanie.

W reaktorze 250 - 500 ml, chłodzonym łaźnią, wyposażonym w mieszadło termometr i pehametr umieszczono surowy mrówczan kwasu Z,7[2(2-amino-tiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloaminojcefalosporynowego (30 g), zawieszono w mieszaninie wody (150 ml) z metanolem (20 ml) i oziębiono do temp. 0 - 5°C. W tej temperaturze wkraplano roztwór 8 N wodorotlenku sodowego kontrolując temperaturę (0 - 5°C) i pH roztworu (nie wyższe niż 8 jednostek. Po niemal całkowitym rozpuszczeniu zawiesiny i osiągnięciu pH 7-7,5 roztwór sączono i przeniesiono do urządzenia do ultrafiltracji.

Ultrafiltracja

Przefiltrowano ok. 80% roztworu na membranie celulozowej o granicy odcięcia 3000 D, przy temperaturze roztworów 0 - 5°C i ciśnieniu 3-4 atm. Pozostałość rozcieńcza się wodą (trzy objętości) i zbiera drugą frakcję też ok. 80% wyjściowego roztworu.

Wydzielanie

Roztwór po ultrafiltracji utrzymywany cały czas w temperaturze 0 - 5°C przenosi się do reaktora i mieszając i chłodząc zakwasza kwasem mrówkowym do pH 2,8-3,0. Wydzielony osad odsącza się i przemywa wodą (1/5 objętości zakwaszanego roztworu). Produkt, kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyimmoacetyloamino]cefalosporynowy w postaci solwatu z kwasem mrówkowym suszy się na powietrzu lub pod zmniejszonym ciśnieniem.

176 864

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 2,00 zł.

Claims (3)

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób otrzymywania kwasu Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetyloamino]cefalosporynowego o wysokiej czystości, znamienny tym, że sporządza się roztwór tego kwasu w wodzie lub mieszaninie wody ze współrozpuszczalnikiem organicznym mieszającym się z wodą, korzystnie z alkoholem, zwłaszcza metanolem, następnie roztwór ten ultrafiltruje się przez membranę ultrafiltracyjną wykonaną z celulozy o nominalnej granicy odcięcia 500 - 30000 daltonów, korzystnie 3000 daltonów, a z przefiltrowanej cieczy wydziela się kwas Z,7[2(2-aminotiazolilo-4)-2-metoksyiminoacetylo-amino]cefalosporynowy o wysokiej czystości, znanymi metodami, korzystnie przez zmianę pH, odsączenie, zatężanie roztworu lub jego liofilizację.

2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces ultrafiltracji prowadzi się w temperaturze od -30 do 30°C, korzystnie -5 do +5°C.

3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że proces ultrafiltracji prowadzi się przy pH 4 do 8.