PL168498B1

PL168498B1 - Sposób wytwarzania imidazolilometylo-pirydyn

Info

Publication number: PL168498B1
Application number: PL29585992A
Authority: PL
Inventors: Rudolf K A Giger
Original assignee: Sandoz Ag
Priority date: 1992-09-08
Filing date: 1992-09-08
Publication date: 1996-02-29
Also published as: PL295859A1

Abstract

1. Sposób wytwarzania imidazolilometylo-pirydyn o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1 -4 atomach węgla, atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35 albo grupę aminową ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach węgla, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-4 atomach węgla, a R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, alkilową lub alkoksylową o 1-4 atomach węgla albo atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym R4 ma znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i otrzymane związki o wzorze 1 odzyskuje się w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych imidazolilometylopirydyn o właściwościach farmaceutycznych, zwłaszcza o działaniu na ośrodkowy układ nerwowy.

Z europejskich opisów patentowych nr nr EP 337 928, EP 3560 oraz z brytyjskiego opisu patentowego nr GB 2028317 znane są pochodne imidazolu.

Związki ujawnione w europejskim opisie patentowym nr EP 337 928 są inhibitorami aromatazy i mogą być stosowane jako środki antykoncepcyjne, natomiast związki według europejskiego opisu patentowego nr EP 3560 oraz brytyjskiego opisu patentowego Gb 2028317 są inhibitorami syntetazy tromboksanu o właściwościach zapobiegania agregacji i mogą być stosowane przede wszystkim w leczeniu zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Żaden z wymienionych dokumentów nawet nie sugeruje działania tych związków na ośrodkowy układ nerwowy.

Sposobem według wynalazku wytwarza się związki różniące się od wyżej wymienionych podstawnikami w pozycji 2 i własnościami farmakologicznymi.

Sposobem według wynalazku, nowe imidazolilometylo-pirydyny o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35 albo grupę aminową ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną rodnikiem alkilowym o 1 -4 atomach węgla, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1 -4 atomach węgla, a R4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, alkilową lub alkoksylową o 1 -4 atomach węgla albo atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami wytwarza się przez poddanie reakcji związków o wzorze 2, w którym R4 ma znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca ze związkami o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i odzyskanie związków o wzorze 1 w postaci wolnej lub soli addycyjnych z kwasami.

Reakcję związków o wzorze 2 ze związkami o wzorze 3 można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, np. w dimetyloformamidzie albo w niższym alkoholu.

Obróbkę uzyskanych mieszanin reakcyjnych i oczyszczanie otrzymanych związków o wzorze 1 można prowadzić znanymi sposobami.

Związki o wzorze 1 mogą występować w postaci wolnej albo w postaci soli addycyjnych z kwasami. Z wolnych zasad można w znany sposób wytwarzać sole addycyjne z kwasami i na odwrót.

Związki wyjściowe o wzorze 2 i 3 są znane albo też można je wytwarzać znanymi sposobami, względnie analogicznie do znanych sposobów.

We wzorze 2 korzystnie X oznacza chlor.

Jeżeli w wyżej wymienionych nowych związkach występują grupy alkilowe lub alkoksylowe, to zawierają one korzystnie 1 albo 2 atomy i w szczególności oznaczają grupę metylową lub metoksylową.

Grupa imidazolilometylowa występuje korzystnie w pozycji 2 pirydyny.

Korzystnie Ri oznacza grupę metylową. Korzystnie R2 i R3 oznaczają wodór. Korzystnie R4 oznacza wodór.

Wynalazek obejmuje zwłaszcza wytwarzanie grupy związków, w których R1 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają wodór albo rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, a R4 oznacza wodór, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla albo atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35.

Związkiem korzystnym jest związek z przykładu I.

Różne podstawniki w pozycji 2 pochodnych imidazolu powodują, że działanie farmakologiczne tych związków jest inne niż związków znanych w stanie techniki opisanych w wyżej wymienionych publikacjach.

Otrzymane sposobem według wynalazku związki o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalne sole wykazują działanie farmakologiczne na ośrodkowy układ nerwowy, co wykazano poniżej w następujących testach.

a) Przedłużenie fazy czuwania w cyklu sen-czuwanie u ssaków, np. w cyklu sen-czuwanie u szczurów długoterminowo implantowanych, wskazuje na działanie antydepresyjne. Próba ta jest oparta na dobrze poznanym stwierdzeniu, że całkowite pozbawienie snu (co odpowiada przedłużeniu fazy czuwania) lub selektywne REM pozbawienie snu ma działanie antydepresyjne. W próbie tej minimalną dawką czynną związku według przykładu I było 3 mg/kg per os.

b) Szczury z dwustronnymi uszkodzeniami miejsca sinawego oraz jądra oliwki Meynerta są obecnie najbardziej znanym modelem stosowanym do wykrywania związków odpowiednich do stosowania w leczeniu schorzeń neurodegeneracyjnych, takich jak wymienione w dalszej części opisu wynalazku.

Próba podwójnego uszkodzenia ujawnia towarzyszące zmiany chorobowe układów cholinergicznego i noradrenergicznego i jest oparta na literaturze wskazującej, że degradacja obu układów w mózgu przyczynia się do niedoborów poznawczych i pamięciowych połączonych z demencją starczą i chorobą Alzheimera [patrz na przykład Decker M.W. i Gallaher M. w Brain Research, 417 (1987) 59-69 lub wymieniony poniżej artykuł Haroutuniana i wsp.].

Metoda ta jest podobna do opisanej przez V.Haroutuniana i wsp. in Brain Research 507 (1990) 261-266. Samce szczurów OFA (300 g) znieczula się za pomocą pentobarbitalu i umieszcza w stereotaktycznym urządzeniu z górnym kompletem poprzeczek nacinaka umieszczonym w 5 mm (LC) lub 3,3 mm (NBM) poniżej linii międzyusznej. Uszkodzenia wywołuje

168 498 się za pomocą generatora uszkodzeń ze współczynnikiem częstotliwości w temperaturze 60°C przez 10 sekund. W 5 tygodni po przeprowadzeniu uszkadzania, przeprowadzono testy behawioralne stosując próbę na czynne unikanie w komorze wahadłowej, jak to opisano przez A.R.Dravida, A.-L. Jatona i E.B. Van Deusena w Experimental Brain Research, Suppl. 13, p. 249 (1986).

Minimalną dawką czynną związku z przykładu I w próbie podwójnego uszkodzenia jest 1 mg/kg per os. Przy 10 mg/kg, związek ten ponownie ustanawia całkowitą liczbę poprawnych unikowych odpowiedzi na takim poziomie, jaki uzyskano dla prób kontrolnych (dla szczurów manipulowanych fałszywie).

Związki otrzymane sposobem według wynalazku wykazują w cyklu sen-czuwanie zarówno u szczurów wolnych jak i u szczurów trwale implantowanych [patrz sposób J.M. Vigouret i inni, 3. Pharmacol. 10,503 (1978)] w dawce 1-100 mg/kg per os podwyższenie czujności, przy czym wywołują one przedłużenie fazy czuwania.

Ponadto związki te w dawce 1-100 mg/kg per os powodują u szczurów z dwustronnymi uszkodzeniami miejsca sinawego i jądra oliwki Meynerta znaczne polepszenie działania poznawczego, co można zmierzyć za pomocą zdolności omijania wstrząsu w klatce wstrząsowej.

Z uwagi na to działanie związki otrzymane sposobem według wynalazku można stosować do leczenia demencji starczej, choroby Alzheimera i innych chorób degeneratywnych, jak pląsawica Huntingtona, choroba Parkinsona, zespół Steel-Richardsona, opóźniona dyskinezja, hiperkinezja, ostre stany oszołomienia, zespół Downa, ciężka miastenia i ataksja Friedricha, a ponadto mogą być stosowane jako środki antydepresyjne.

Do tych celów leczniczych zaleca się dawkę dzienną 1-100 mg związku, podawaną na przykład w dawkach częściowych do 4 razy dziennie.

Związki otrzymane sposobem według wynalazku można podawać w dowolny znany sposób, zwłaszcza dojelitowo, korzystnie doustnie, na przykład w postaci tabletek lub kapsułek albo pozajelitowo, na przykład w postaci roztworów lub zawiesin do iniekcji.

Ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku można wytwarzać preparaty farmaceutyczne zawierające ten związek oraz co najmniej jeden farmaceutyczny nośnik lub rozcieńczalnik. Preparaty takie można wytwarzać w znany sposób.

Następujące przykłady bliżej wyjaśniają wynalazek. Dane temperaturowe są niekorygowane.

Przykład I.

[2-(2-metyloimidazol-1 -ilo)metylo-pirydyna

9,7 g (75 mmola) 2-(chlorometylo)-pirydyny i 42 g (512 mmola) 2-metyloimidazolu zawiesza w 40 ml dimetyloformamidu, po czym miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze 105°C. Dimetyloformamid oddestylowano, a krystaliczną pozostałość rozcieńczono octanem metylu i niewielką ilością heksanu. Po odsączeniu roztwór macierzysty odparowano i oddestylowano dimetyloformamid, po czym kilkakrotnie wytrząśnięto z wodą i chlorkiem metylenu. Otrzymano 10,3 g oleistego związku tytułowego.

9,3 g otrzymanej zasady w etanolu zadano 12,7 g kwasu fumarowego. Otrzymany tris-(wodorofumaran) bis-(zasady) wykrystalizowany z etanolu/octanu etylu przekrystalizowano raz z etanolu/octanu etylu. Według chromatografii cienkowarstwowej produkt jest jednorodny i topnieje w temperaturze 109-110°C.

Analogicznie do przykładu I otrzymuje się następujące [2-(imidazoI-1-ilo)metylo]pirydyny:

Przykład	R1	R2	R3	R4	Temperatura topnienia
II	CH3	H	H	6-CH3	129-130°C*
III	CH3	CH3	H	H	250-253°C (rozkład)**
IV	CH3	H	CH3	H	213-220°C (rozkład)**

* fumaran ** dichlorowodorek

168 498 oraz następującą [4-(imidazol-1-ilo)-metylo]-pirydynę:

Przykład	R1	R2	R3	R4	Temperatura topnienia
V	CH3	H	H	H	155-156°C*

* fumaran

168 498

R,

HhK^N

R3 Rj WZÓR 3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,50 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania imidazolilometylo-pirydyn o wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35 albo grupę aminową ewentualnie jedno- lub dwupodstawioną rodnikiem alkilowym o 1-4 atomach węgla, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1-4 atomach węgla, aR4 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową, alkilową lub alkoksylową o 1-4 atomach węgla albo atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, że związki o wzorze 2, w którym R4 ma znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca, poddaje się reakcji ze związkami o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i otrzymane związki o wzorze 1 odzyskuje się w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1 oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla, R2 i R3 niezależnie od siebie oznaczają atomy wodoru albo rodniki alkilowe o 1-4 atomach węgla, a R4 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy o 1-4 atomach węgla albo atom chlorowca o liczbie atomowej 9-35, reakcji poddaje się związki o wzorze 2, w którym R4 ma znaczenie wyżej podane, a X oznacza atom chlorowca ze związkiem o wzorze 3, w którym R1, R2 i R3 mają znaczenie wyżej podane, i otrzymane związki o wzorze 1 odzyskuje się w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.
3. Sposób według zastrz. 1 znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze 1, w którym R1=CH3, R2=H, R3=H, R4=6-CH3, albo R1=CH3, R2=CH3, R3=H, R4=H, albo R1=CH3, R₂=H, R3=CH3, Rą=H, a grupa imidazolilometylowa występuje każdorazowo w pozycji 2, albo R1=CH3, R₂=H, R3=H, R4=H, a grupa imidazolilometylowa występuje w pozycji 4, reakcji poddaje się związki o wzorze 2, w którym R4 oznacza atom wodoru lub grupę metylową w pozycji 6, a X oznacza atom chlorowca ze związkiem o wzorze 3, w którym R1 oznacza grupę metylową, a R2 i R2 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę metylową i otrzymane związki o wzorze 1 odzyskuje się w postaci wolnych zasad albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania [2-(2-metyloimidazol-1-ilo)-metylo]pirydyny reakcji poddaje się 2-(chlorometylo)-pirydynę z 2-metyloimidazolem i otrzymany związek odzyskuje się w postaci wolnej zasady albo w postaci soli addycyjnych z kwasami.