PL166611B1 - Sposób wytwarzania pochodnych 1,2-etanodiolu i ich soli - Google Patents

Abstract

1- Sposób wytwarzania pochodnych 1,2-^tanodiolu 1 ich soli lub izomerów o wzorze ogólnym 1a, w którym R1 oznacza, grupy fenylową, naftylową, mdanylową, indenylową, tetrahydronaftylową lub . . . (b) związków, w których R1 oznacza niepodstawioną lub podstawioną C1 -^ilkilemgrupę fenylową, a Re oznacza grupę di-C1-6alkiloaminową albo grupę o wzorze 7,8 lub 9, znamienny tym, ze związek o wzorze 10, w którym R1 i R3 mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11 lubjego solą, w którym mR4 i mR5 są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy C1-<^a^U^ilowe, Re ma wyżej podane znaczenie, a m oznacza liczbę całkowitą od 1do 6 lub ze związkiem o wzorze 12 lub jego solą, w którym R8® oznacza taką samą podstawioną lub mepodstawioną grupę heterocykliczną zawierającą azot jak podano w definicji r6 z ograniczeniem, ze grupa heterocykliczna ma wolną wartościowość na atomie węgla tworzącym pierścień heterocykliczny.

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych 1,2-etanodiolu i ich soli, wykorzystywanych jako środki poprawiające działanie mózgu. Środki poprawiające działanie mózgu stosuje się do leczenia porażenia naczyń mózgowych, otępienia starczego, otępienia Alzheimera, następstw po niedokrwieniu mózgu i udaru mózgowego.

Pochodne 1,2-etanodiolu znane są na przykład z opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2928845, J.Pharm. Sci., tom 50, str. 769-771 (1961), Farmaco, Ed.Sci., tom 19, str. 1056-1065 (1964) i innych publikacji.

Związki te są stosowane jako miejscowe środki znieczulające. Jednakże nie jest znane ich stosowanie do poprawiania działania mózgu, jako środków przeciwko utracie pamięci lub jako środków nootropowych.

W zgłoszeniu nr WO 88/8424 podano, że pochodne 1,2-eeanodioIu mogą być stosowane do leczenia choroby Alzheimera i innych degeneratywnych zaburzeń neurologicznych. Jednakże w zgłoszeniu nie podano żadnego przykładu takich pochodnych.

Leki takie jak środki zwiększające metabolizm w mózgu, środki rozszerzające naczynia mózgowe i podobne są stosowane do leczenia różnych otępień, zwłaszcza otępienia typu Alzheimera i porażenia naczyń mózgowych. Jednakże nie jest znany żaden środek poprawiający działanie mózgu, który byłby użyteczny do leczenia porażenia naczyń mózgowych, otępienia starczego, otępienia Alzheimera, następstw encefalopatii niedokrwiennej i udaru mózgowego.

Sposób według wynalazku dostarcza nowych pochodnych i ich solu ,

Twórcy wynalazku przeprowadzili badania w celu rozwiązania powyższych problemów. W wyniku tych badań stwierdzono, że pochodne 1,2-etanodiolu o wzorze ogólnym 1 lub sole wykazują doskonałe działanie przeciwko utracie pamięci i doskonałe działanie przeciwko niedotlenieniu krwi oraz są szczególnie użyteczne jako środki poprawiające działanie mózgu. Sposób wytwarzania pochodnych 1,2-etanodiolu, ich soli lub izomerów o wzorze ogólnym la, w którym R¹ oznacza: grupy fenylową, naftylową, indanylową, indenylową, tetrahydronaftylową lub heterocykliczną, ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród:

- atomów chlorowca,

- grup hydroksylowych, ewentualnie zabezpieczonych grupą acetylową,

- grup tetrahydropiranyloksylowych,

- grup aminowych, ewentualnie podstawionych grupami C1-ftalowymi,

- grup C1-6alkilowych, ewentualnie podstawionych atomami chlorowca,

- grup fenylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grup C1 alkilowych i grup C1-6alkoksylowych,

- grup fenylo-C^alkilowych,

166 611 5

- C1-i^^il^<^l^s^lowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród grupy furylowej, tienylowej i pirydylowej,

- grup fenylo-C1~4alkoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grupy hydroksylowej, grupy C1-ealkoksylowej, która może być podstawiona grupami C1-^^alc(^l^!^;ylow^:mi i grup C1-ealkilowych,

- grup fenoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grup C1^^h^ii^owych i grup C-i-saakoksylowych,

- grup karbamoiloksylowych podstawionych grupami C1—alkilowymi lub grupami fenylowymi, które mogą być podstawione atomami chlorowca,

- grup C1-^^U^ii<^itio

- grup C2-ealkenylowych,

- grup C2-ealkenyloksylowych,

- grup fenylo-C1-4alkilotio,

- grup fenylo-C1-4 alkilosulfonylowych,

- grup fenylosulfonylowych,

- grup C1-4alkilosulfonyloaminowych,

- grup fenylosulfonyloaminowych,

- grup tienylowych,

- grup pirydylowych,

- grup nitrowych,

- grup okso,

- i grup C1-4alkilenodioksy,

R3 oznacza: atom wodoru lub grupę C1 ^alkilową, grupy nR4 i nR5 są takie ^^me lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy C1 -«alkilowe, n ma wartość 0 lub oznacza liczbę całkowitą od 1 do 6, R6 oznacza: grupy tri-C1-aiki1oamomową, aminową lub heterocykliczną zawierającą azot, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród:

- grup C1-6alkilowych, ewentualnie podstawionych grupą hydroksylową lub grupą C-alkoksykarbonylową,

- grup C3-6cykloalkilowych,

- grup C1-6acylowych

- grup fenylo-C1-4alkilowych,

- grup fenylo-C2-4alkenylowych,

- grup pirymidynylowych,

- grup pirydylokarbonylowych,

- grup pirolidynokarbonylowych, które mogą być podstawione grupą okso,

- grup adamantylowych,

- grup aminowych,

- grup hydroksylowych, które mogą być podstawione grupami C1-alkilowymi,

- grup okso,

- grup benzoilowych podstawionych atomami chlorowca,

- grup pirydylowych,

- grup pirymidynylowych,

- i atomów chlorowca;

grupa heterocykliczna wybrana jest spośród grup imidazolilowej, pirydylowej, chinolilowej, tetrahydrochinolinylowej, tiazolilowej, furylowej, tienylowej, benzotienylowej, benzofuranylowej, indolilowej, benzimidazolilowej, benzotiazolilowej, 2,3-ihydrol^nzofuranylowej, 2,3-dihydrobenzotienylowej, 2,3-iihydromdolilowej i benzo[b]pirazynylowee, a grupa heterocykliczna zawierająca azot jest wybrana spośród grup pirolidynylowej, piperydylowej, piperazynylowej, imidazolilowej, pirydylowej, tetrahydropirydylowej, morfolinylowej, tiomorfolinylowej, tetrahydroizochinolinylowej, tetrazolilowej i chinuklidynylowej, z wykluczeniem (a) związków, ów których FI¹ oznacza grapę fenylowyl eweneualnie poestawioną atomem chlorowca lub grupą C1-«alkiloką. C1-4alkilenadiaksy, C1-4nlkaksylawą lub hydroksylową, a r6 oznacza grupę -NR7r8, w której r7 oznacza grupę fenylo-C1—alkilową, a r8 oznacza atom kadara a iaa 6ii lub grupę Ci-^^h^i^^wą lub R⁷ i R^e tworzą razem z atomem azotu grupę o wzorze 0, w którym R⁹ oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirymidylową, a i oznacza 0 lub liczbę całkowitą od ido 3, grupę o wzorze 3, w której R^M oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirolidynylową, a i oznacza 0 i (b) związków, w których yc oznaoza i^izpodntawioao ϋ podatawionw Cn—alk-em geupę fenylową, a r6 oznacza grupę di^^i-^ó^H^iil^^minową albo grupę o wzorze 1,8 lub 9, polega na tym, że związek o wzorze IO, w którym Ri i R³ mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 11 lub jego solą, w którym mR⁴ i mR⁵ są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy Ci—alkilowe, Ró ma wyżej dodpnn znaczenie, a m oznacza liczbę całkowitą od i do 6 lub ze związkiem o wzorze I0 jego solą, w którym r6s oznacza taką samą podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną zawierającą azot jak podano w definicji Ró z ograniczeniem, że grupa heterocykliczna ma wolną wartościowość na atomie węgla tworzącym pierścień heterocykliczny.

Środek poprawiający działanie mózgu odnosi się do środka poprawiającego działanie mózgu mającego nie tylko działanie jakie wykazują konwencjonalne środki poprawiające działanie mózgu, na przykład leczące następstwa niedokrwiennej enc^^^^l^j^^tii i udaru mózgowego, lecz również działanie terapeutyczne lub profilaktyczne przy utracie pamięci i otępieniach, na przykład porażeniach naczyń mózgowych, otępieniu starczym i otępieniu Alzheimera.

W niniejszym opisie następujące określenia mają następujące znaczenia, jeśli nie podano inaczej.

Określenie „atom chlorowca oznacza atom fluoru, chloru, bromu lub jodu. Określenie grupa alkilowa o i-6 atomach węgla oznacza grupę taką jak metylowa, etylowa, n-propylowa, izopropylowa, n-butylowa, izodutylowa, t-butylowa, pentylowa, heksylowa i podobne. Określenie grupa alkenylowa o 0-6 atomach węgla oznacza grupę taką jak winylowa, drodnn2lowa, butenylowa, denten2lowa, Ceksen2lowp i podobne. Określenie grupa cykloalkilowa o 3-6 atomach węgla oznacza grupę taką jak cyklodrod2lowp, cyklobutylowa, cyklopentylową, cyklohnksylowp i podobne. Określenie grupa acylowa o i-6 atomach węgla oznacza grupę taką jak formylowa, metylowa, butyrylowa i podobne.

Grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych, grup karboksylowych i grup aminowych obejmują konwencjonalnie stosowane grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych, karboksylowych i aminowych, które są opisane w Protective Groups w Organie bynthesis, ^^Ιτι W. Green, i 98i, John Wiley and bons, Inc. W szczególności grupy zabezpieczające dla grup hydroksylowych obejmują na przykład niższe grupy alkilowe, niższe grupy acylowe, tntτpUydτodiτanylowe i grupy ατ2lo-niższe-alkilown, takie jak podstawiona lub niepodstpwiona grupa benzylowa.

ból pochodnej ^0^^.0010^ o wzorze i może stanowić sól farmaceutycznie dopuszczalną. Do takich soli należą na przykład sole z kwasami mineralnymi takimi jak kwas solny, kwas bromowodoTowy, kwas siarkowy, kwas fosforowy i podobne, sole z kwasami karboksylowymi, takimi jak kwas mrówkowy, kwas octowy, kwas szczawiowy, kwas fumarowy, kwas maleinowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas asparaginowy i podobne, sole z kwasami sulfonowymi, takimi jak kwas metanosulfonowy, kwas denznnosulfonowy, kwas d-icOuenosulfonowy, kwas naftalenosulfonowy i podobne i sole z metalami alkalicznymi, takimi jak sód, potas i podobne.

Gdy pochodna o wzorze i lub jej sól ma izomery (na przykład izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery), wszystkie te izomery wchodzą w zakres wynalazku. Również hydraty, solwaty i wszystkie postacie krystaliczne związku wytwarzanego sposobem według wynalazku są objęte wynalazkiem.

Pochodne i ,2-^^.0010^ o wzorze ogólnym i można wytwarzać znanymi sposobami lub ich odpowiednimi kombinacjami, na przykład sposobem przedstawionym na Schemacie i. W tych schematach reakcji Ri, R3, r4, r5, ró i n mają wyżej podane znaczenie, Rós oznacza taką samą podstawioną lub nindodstawioną grupę zawierającą azot jak podano w definicji

Ró, z tym ograniczeniem, że grupa heterocykliczna ma wolną wartościowość przy atomie węgla tworzącym pierścień heterocykliczny, a m oznacza liczbę całkowitą i-6.

Jako sole związków o wzorze ogólnym ii, iO i ia można wymienić takie same sole jak sole związków o wzorze ogólnym i.

166 611

W procesie przedstawionym na Schemacie 1, związek o wzorze ogólnym 10 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze ogólnym 11 lub jego solą lub ze związkiem o wzorze 12 lub jego solą w obecności lub przy braku zasady otrzymując związek o wzorze ogólnym la lub jego sól.

Rozpuszczalnik, który można stosować w reakcji może być dowolnym rozpuszczalnikiem, jeżeli nie wywiera on niekorzystnego wpływu na reakcję. Jako odpowiednie rozpuszczalniki można wymienić na przykład aromatyczne węglowodory, takie jak benzen, toluen, ksylen i podobne, sulfotlenki, takie jak dimetylosulfotlenek i podobne, amidy, takie jak N,N-dimetyloformamid i podobne i etery, takie jak tetrahydrofuran, dioksan i podobne. Te rozpuszczalniki mogą być stosowane same lub w mieszaninie po dwa lub więcej. Możliwe jest również użycie związku o wzorze 11 lub 12 jako rozpuszczalnika.

Jako zasadę, którą można ewentualnie stosować można wymienić na przykład wodorek sodu, metaliczny sól i t-butanolan potasu.

W reakcji związek o wzorze ogólnym 11 lub jego sól albo związek o wzorze 12 lub jego sól stosuje się w ilości 1-100 moli, korzystnie 1-10 moli na mol związku o wzorze ogólnym 10.

Zasadę jako składnik ewentualny stosuje się w ilości 0,01-1,2 moli na mol związku o wzorze 10.

Reakcję można zwykle prowadzić w temperaturze 20-150°C, korzystnie 70-90°C w czasie 1 minuta - 24 godziny, korzystnie 5 minut do 5 godzin.

W przedstawionych powyżej procesach wytwarzania reagenty lub zasadę można również stosować jako rozpuszczalnik w zależności od charakteru reagentów lub zasady.

W przedstawionych powyżej procesach wytwarzania, gdy związki o wzorze 10,11,12 i 1a mają izomery, na przykład izomery optyczne, izomery geometryczne, tautomery, mogą być stosowane w postaci izomerów. Dalej związki mogą być stosowane w postaci hydratu, solwatu lub w dowolnej postaci krystalicznej.

Gdy związki o wzorach ogólnych 10,11, 12 i 1 a mają grupę hydroksylową, grupę aminową lub grupę karboksylową, możliwe jest uprzednie zabezpieczenie tych grup konwencjonalnymi grupami zabezpieczającymi i usuwanie po reakcji grup zabezpieczających, jeżeli jest to konieczne, zgodnie z metodą znaną jako taka.

Otrzymane związki można poddawać konwencjonalnym procesom wyodrębniania i oczyszczania, takim jak chromatografia kolumnowa, krystalizacja, destylacja, ekstrakcja i podobne.

Pochodne 1 ^--eanodiolu o wzorze ogólnym 1 lub ich sole można przekształcać w inne pochodne 1,2-eeanodiolu o wzorze ogólnym 1 lub ich sole poddając pierwszy związek odpowiedniej kombinacji znanych reakcji, takich jak reakcja utleniania, reakcja redukcji, reakcja addycji, reakcja acylowania, reakcja alkilowania, reakcja sulfonylowania, reakcja deacylowania, reakcja podstawienia, reakcja odwodnienia, reakcja hydrolizy i podobne.

Związek o wzorze ogólnym 10 stanowiący substrat w procesie wytwarzania związków według wynalazku, można wytwarzać w znany sposób, na przykład w sposób opisany w JACS, tom 87, str. 1353 (1965) i w sposób opisany w Shin Jikken Kagaku Koza, tom 14, str. 579 (1977), Maruzen.

Związek wytwarzany sposobem według wynalazku, gdy stosowany jest jako lek, może być odpowiednio zmieszany z zarobkami, takimi jak napełniacze, nośniki, rozcieńczalnik i podobne i może być kształtowany w tabletki, kapsułki, proszki, granulki, drobne granulki, pigułki, zawiesiny, emulsje, ciecze, syropy, płyny do iniekcji i inne, zgodnie z konwencjonalnymi sposobami. Te leki można podawać doustnie lub pozajelitowo. Sposób podawania, dawkę i liczbę stosowanych dawek można odpowiednio zmieniać w zależności od wieku, wagi i stanu pacjenta. W przypadku podawania doustnego zwykle stosuje się dziennie 0,01-500 mg związku aktywnego dla dorosłego pacjenta w jednej do kilku porcji.

Następnie opisane jest działanie farmakologiczne reprezentatywnych związków wytwarzanych sposobem według wynalazku. Numery badanych związków podane w następujących testach farmakologicznych odnoszą się do numerów związków podanych w przykładach wykonania.

1. Wpływ badanego związku na niedotlenienie krwi

Badany związek rozpuszczony w fizjologicznej solance (100 mg/kg) podawano doustnie samicom myszy ddY (5-6 tygodniowe, każda grupa obejmowała 10 myszy). Po upływie 1 godziny (30 minut) od podania, każdą mysz umieszczono w szklanej komorze o pojemności 300 ml i mieszaninę gazu zawierającą 4% tlenu i 96% azotu przepuszczono przez komorę z szybkością 5 litrów/minutę. Mierzono czas od rozpoczęcia przepuszczania gazu do śmierci każdej myszy. Grupom myszy kontrolnych podawano doustnie tylko sól fizjologiczną.

166 611

Wpływ badanych związków na niedotlenienie krwi obliczono z następującego wzoru:

średni czas przeżycia myszy z grupy badanej średni czas przeżycia myszy z grupy kontrolnej

X 100 (%)

Wyniki przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Związek nr	Wpływ na niedotlenienie krwi (%)	Związek nr	Wpływ na niedotlenienie krwi (%)
1	2	1	2
1	155	168	176*
2	119	169	132
3	245*	175	153*
9	113	176	144*
14	184*	180	197
15	194*	183	157*
16	116	184	222*
19	168*	185	183*
23	241*	186	183*
27	201*	187	144
33	224*	188	123
34	221	189	177
36	139	190	246
37	148	191	150
42	194	195	177
46	150*	196	149
47	165*	197	123
48	160	198	150
49	151	202	159
54	137	205	128
55	207	206	124
56	182	209	145*
58	133	210	186*
61	184*	211	190*
62	127	221	150
67	247*	222	185*
71	147	229	198
83	177*	232	160*
84	175*	233	183
86	130*	239	157*
87	179	244	221*
89	156*	245	154*
92	169	252	212*
95	164	257	217*
96	176*	259	160*
97	138*	262	242’
98	164*	264	230*
100	171*	266	246*
102	140’	268	224’
104	160*	269	309’
119	175*	270	144*
120	162*	271	131’
121	149*	272	163’
122	142*	274	157’
123	140*	275	160’
125	172*	276	268*
126	172*	277	185’
129	158*	282	189’
131	167*	283	211’
132	133*	287	137*
134	201’	299	165
137	163*	305	176*
139	162*	307	164*
151	182	318	177*
152	180	319	176*
153	185	312	136*

i66 6ii

2. Wjpływ badanego związku na utratę pamięci (i) Utrata pamięci wywołana wstrząsem elektrodrgawkowym (ESC)

Badany związek rozpuszczony w soli fizjologicznej podawano samcom myszy ddY (myszy 5-6 tygodniowe, każda grupa obejmuje i0 myszy). Próbę nabywania w pasywnym unikaniu zadania przeprowadzono po jednej godzinie od podania. Każdą mysz umieszczono w jasnej przestrzeni dwuprzestrzeniowego aparatu do unikania pasywnego typu etapowego (MPA-i0OM produkcji Muromachi Kikai). Gdy myszy wchodziły do przestrzeni ciemnej, opadające drzwi do ciemnej przestrzeni były zamykane. Po 0,5 sekundzie zadawny był wstrząs stopom (i,6 mA, 2 sekundy). Bezpośrednio potem myszom stosowano ECS (25 mA, 0,5 sekundy) przez obydwoje oczu. Po 24 godzinach w próbie zapamiętywania myszy znowu umieszczono w jasnej przestrzeni i mierzono czas utajenia odpowiedzi na bodziec przy wejściu do ciemnej przestrzeni. Jeżeli mysz unikała dłużej niż 300 sekund, oznaczano górną wartość 300 sekund.

Grupie myszy kontrolnych, którym podawano dootrzewnowo tylko sól fizjologiczną, również w taki sam sposób mierzono czas utajenia odpowiedzi.

Działanie przeciw utracie pamięci przyjęto jako środkową czasów utajenia odpowiedzi i0 myszy i wyrażono następującymi symbolami:

— 0- 60 sekund + 6i-100 sekknd + + 101--50 sekund + + + 151--00 sekund

Wyniki przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

Związek nr	Dawka mg/kg	Wpływ na utratę pamięci
2	3	+
3	3	+ + +
8	3	+
i5	3	+ + +
i9	3	+
23	i0	+
29	3	+
44	i0	+ +
48	3	+ +
52	3	+
53	3	+ + +
58	i0	+ +
6i	3	+ +
67	3	+ +
70	3	+ +
76	3	+ +
78	3	+ +
ii5	3	+ +

Związek nr	Dawka mg/kg	Wpływ na utratę pamięci
i58	3	+ +
i64	3	+ +
i77	3	+ + +
i 87	i0	+
i88	3	+
i94	i0	+ +
i96	3	+ +
i 98	i0	+
202	3	+ +
2ii	3	+ + +
247	3	+ +
248	3	+
25i	i0	+ +
29i	3	+
292	3	+ +
333	3	+ +
399	3

166 611 (2) Wpływ badanego związku na utratę pamięci wywianą cykloheksimidem

Jak donosi Yamazaki i in. (Drugs, Mind and Action, tom 3, sir. 127-136 (1983)), cykkhieksimid koliduje z odzyskiwaniem pamięci u myszy. Stąd przeprowadzono następujący test.

Test przeprowadzono zgodnie z metodą opisaną w Drugs, Mind and Achon, tom. 3, str. 127-136 (1983) i Folis Pharmacalaęica Japomca, tom 89, sir. 243-252 (1987).

Jako aparat do badania stosowano zmniejszane stopniowo pudełko treningowe do biernego unikania. Było to czarne pudełko z żywicy akrylowej o wymiarach 22 cm X 22 cm X 21 cm (wysokość), którego część podłogi miała kratę ze stali nierdzewnej i które miało w jednym rogu kraty podłogowej platformę o wymiarach 7 cm X 7 cm X 2 cm (wysokość).

CFklaheksimid rozpuszczono w soli fizjologicznej i wstrzykiwano podskórnie w dawce 120 mg/kg samcom myszy ddY w wieku 5-6 tygodni. Każda grupa obejmowała 10 myszy. W próbie nabywania, po 15 minutach od podania, każdą mysz umieszczono na platformie w powyższym aparacie do badania. Skoro tylko mysz zmoczyła platformę, doprowadzono prąd 2 mA przez 2 sekundy, bezpośrednio po którym mysz powróciła do klatki. Test zapamiętania przeprowadzono 24 godziny po próbie nabywania pamięci. Każdej myszy, którą traktowano cykloheksimidem podano doustnie badany związek rozpuszczony w soli fizjologicznej. Po 30 minutach od podania myszy ponownie umieszczono na platformie i mierzono czas utajenia odpowiedzi myszy na zmoczenie. Jeżeli mysz unikała odpowiedzi dłużej niż 300 sekund, oznaczono górną wartość 300 sekund.

Grupę myszy kontrolnych, którym podawano tylko sól fizjologiczną doustnie, również poddano pomiarowi czasu utajenia odpowiedzi w taki sam sposób.

Działanie przeciw utracie pamięci przyjęto jako środkową czasów utajenia odpowiedzi 10 myszy i wyrażono za pomocą następujących symboli:

— 0- 60 sekund + 61-100 seekud + + rsekun + + + 1151-00 rsekud

Wyniki przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Związek nr	Dawka mg/kg	Wpływ na utratę pamięci	Związek nr	Dawka mg/kg	Wpływ na utratę pamięci
1	2	3	1	2	3
1	3	+ +	166	3	+ + +
7	10	+	169	10	+ +
9	W	+	184	3	+
14	3	+ + +	185	10	+ +
15	3	+ + +	186	10	+
16	10	+	187	3	+ +
25	3	+	188	W	+ +
28	10	+	189	3	+
42	3	+	191	10	+ +
48	3	+ +	192	3	+
49	3	+ +	193	3	+
54	3	+ +	194	3	+ + +
56	3	+	197	3	+
60	3	+ + +	199	3	+
65	3	+ +	200	3	+ +
82	3	+ +	201	3	+ +
83	3	+	203	3	+ +
84	10	+ +	204	10	+ +
100	3	+ +	205	3	+ +
110	10	+ +	207	3	+ +
112	3	+ + -	210	3	+ + +
113	3	+ +	211	30	+ + +
115	3	+ + +	216	3	+
147	3	+ + +	230	10	+
151	3	+ + +	244	10	+
153	3	+ +	249	3	+ +

166 611

1	2	3	I 2	3
252		3	+ +		3(04	3
256		10			306	3	+ + +
257		10	+ +		329	3	+
265		3	b		330	10	+
266		3	b		333	30	+
270		3	+ +		346	3	+ +
271		W	+		347	3	+
272		3	+		348	3	+ +
273		3	+		349	3	+
275		10	+ +		353	3	+
278		3	+		355	3	+ + +
283		10	+ +		356	3	+
285		10	+		kontrolny	-	-
297		10	+

3. Działanie hamujące dla acetylochoiinoesterazy

Test przeprowadzono zgodnie z metodą Ellmana i in., Biochem. Pharmacol., tom 7, str. 88-95 (1961).

Acetylocholinę (jako podłoże) dodano do roztworu buforu fosforanowego zawierającego kwas 5,5'-ditiobis-(2-mtrobenzoesowy) (DTNB), badany związek i homogenizat mózgu myszy (jako źródło acetylochoiinoesterazy). Otrzymaną mieszaninę inkubowano i zmierzono fotometry— cznie ilość uzyskanego kwasu 5-tio-2-mtrobenzoesowego przy 412 nm.

Działanie hamujące dla acetylocholinoesterazy badanego związku wyrażono przez % hamowanie, gdy końcowe stężenie badanego związku było 10 pg/ml.

Wyniki przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Związek nr	% hamowania	Związek nr	% hamowania
1	2	1	2
6	13	178	76 _
30	22	187	30
34	26	189	25
37	45	192	59
38	36	196	44
40	26	198	22
47	38	200	31
48	51	205	30
54	83	206	26
55	22	251	30
58	45	254	20
60	71	261	45
61	89	268	21
62	78	273	61
65	62	274	67
67	90	287	59
70	91	297	24
71	87	324	74
72	92	325	36
73	89	326	43
78	90	334	38
83	93	346	42
86	50	348	26
89	44	360	30
90	52	365	23
97	38	374	47
103	36	394	83
113	45	398	43
170	38

166 611

4. Ostra toksyczność

Badany związek rozpuszczony w soli fizjologicznej podawano dożylnie grupie myszy (samcom) ddY (w wieku 5-6 tygodni) w celu zbadania ostrej toksyczności badanego związku.

W wyniku próby, badane związki nr 12, 3,6, 8 9 15,16, 25, 30,33, 34, 38,40,42,44,46, 52, 53, 54, 65, 67, 70, 71,112,119, 120,126,1^2^, 147, 151, 158, 164, 166, 170, 178, 184, 185,186,188, 194, 196, 199,210,215, 229,233,244,245,247,248,251,257,259,269,285,291,292,304,314,341, 356, 357, 363, 365, 373 i 378 nie dały żadnych przypadków śmiertelnych przy dawce 50 mg/kg.

Jasno widać z wyników powyższego testu, że związek wytwarzany sposobem według wynalazku ma doskonałe działanie przeciw niedotlenieniu krwi, przeciw utracie pamięci i działanie hamujące dla acetylocholinoesterazy, a przy tym niską toksyczność.

Na podstawie powyższych wyników jasno widać, że środek poprawiający działanie mózgu wytwarzany sposobem według wynalazku nadaje się do leczenia porażeń naczyń mózgowych, otępienia starczego, otępienia Alzheimera, następstw niedokrwiennej encefalopatii i udaru mózgowego.

Przedmiot wynalazku jest zilustrowany w przykładach wykonania, które nie ograniczają jego zakresu. W przykładach stosunki mieszanin eluentów zawsze są objętościowe i nośnik w kolumnie chromatograficznej stanowi żel krzemionkowy (Kieselgel 60,7734) wytwarzany przez Merck Co.

Skróty stosowane w przykładach mają następujące znaczenia: Me-metyl, Et-etyl, i-Prizopropyl, t-Bu - t-butyl, Ac - acetyl, Ph - fenyl, DPM - difenylometyl, Bz - benzyl, Tr - trityl, IPA alkohol izopropylowy, IPE - eter izopropylowy, PTS - kwas p-toluenosulfonowy.

W następujących zdaniach i tablicach substancje w nawiasach odnoszą się do rozpuszczalników stosowanych w krystalizacji.

Przykład I. (1) Mieszaninę 10,8g /L/-dibenzoilocystyny, 1,6g borowodorku litu, 2,4g t-butanolu i 180 ml tetrahydrofuranu ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez godzinę, a następnie ochłodzono do -60°C. Do mieszaniny dodano 6,1 g bromku 4-benzyloksyfenacylowego. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w tej samej temperaturze i dalej przez 3 godziny w temperaturze -40 do -30°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 100 ml i 200 ml eteru etylowego. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą, nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i suszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent toluen i otrzymano 2,8 g /S/-1-/4-benrfloksyenylo/-2-bromoetanolu.

(2) 2,8 g /S/-1-/4-brnzyloksyffnylo/-2-brrmoetanoίu rozpuszczono w mieszaninie rozpuszczalników 20 ml metanolu i 10 ml tetrahydrofuranu. Do tego roztworu dodano roztwór 0,8 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 4 ml wody, chłodząc lodem. Mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze i dalsze 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 50 ml eteru etylowego i 50 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 25 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,4g /S/-2-/4-benzyIoksyyfnylo/oksiranu, o temperaturze topnienia 50--61°C i skręcalności optycznej [α]ο²⁵ = +5,2° (c = 2, CHCls).

W taki sam sposób otrzymano następujące związki.

/S/^/metylofenylo/oksiran, [q:]d²⁵ = + 15,7° (c = 2, CHCle) /S/-2-/4-fenokssyenyIo/oksiran, [u]d²⁵ ~ 12,5° (c = 4, CHCle).

Przykład II. (1) Roztwór 23g / + /-diizopinokamfenylochloroboranu rozpuszczonego w 30 ml tetrahydrofuranu ochłodzono do -25°C. Dodano do niego 12 g bromku 4-benzyloksyfenacylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano 4 godziny w temperaturze -20 do -15°C. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 150 ml eteru etylowego i 100 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku soli w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako tlutyt mieszaninę heksandoluen 1:2. Otrzymano 6,8 g /R/-1-/4-benzyloksyftyylo/-2-bromottanolu.

166 611 (2) 6,0 g /R/-1-/4-benazFo ksyleny lo/-2-bbomoeeanolf rozpuszczono w mieszaninie 50 ml metanolu 125 ml tetrahydraffranu- Dodano do niego roztwór 1,5 g kadcratleaku potasu rozpuszczonego w 5 ml wody, chłodząc lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 5 minut w tej samej temperaturze i dalej przez 10 minut w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 100 ml eteru etylowego i 100 ml wody z lodem. Warstwę organiczną addzielaaa. Warstwę wodną ekstrahowano 50 ml eteru etylowego. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą, nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu po kolei i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 3,7 g /R./-2-/4^benzyloksyfenFla/oksiranu, o temperaturze tapnienia 58-67°C i skręcalności optycznej [<x]d25 = -14,4° (C = 2, CHCU).

W taki sam sposób otrzymano następujące związki:

/R/-2-/0-metylofenylo/okslran, [o^ = -18,6° (C = 2, CHCI3), /R/-2l/4~fenoksFίenFlo/oksiran, [ojt^ = -11,3° (C = 2, CHCI3).

Przykład III. 3,4 g t-butanolanu potasu dodano do 31 ml 2-/N,N-dimetyloamina/'etnnolf. Otrzymaną mieszaninę ogrzano do 80°C. Dodano do niej po kropli 7,7 g /2·^-/:^ orofenylo/oksiranu przez 40 minut. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 200 ml wody z lodem i 200 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono. Do warstwy organicznej dodano 50 ml wody. Mieszanię doprowadzono do pH 1 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i zmieszano z 100 ml chlarafarmfUzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 11 za pomocą 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielona, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent mieszaninę chloroformu i etanolu w stosunku 5:1. Uzyskany produkt olejowy rozpuszczono w 25 ml acetonu. Gazowy chlorowodór wdmuchiwano do roztworu. Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto acetonem i wysuszono otrzymując 3,1 g chlorowodorku 2-/2-/N,N<Umetyloam1aa/etaksF/l1l/0-1'luoroffnylo/etanolf (związek nr 1) o temperaturze topnienia 164-165°C (EtOH).

W taki sam sposób otrzymano związki pokazane w tabeli 5. W tabeli 5 R, R, R, R R4 R8 , n_a i nb każde pokazują podstawniki lub liczby całkowite stosowane w związkach o wzorze ogólnym ^03.

Tabela 5 Związki o wzorze 103

Związek nr	R	R2 R3 R4	R4b	R6	na na sól addycyjna	temp. topnYC
1	2	3	; 4 5	6	7	8	9 10	U
2	wzór 13	H	H H	H	wzór 14	1	1 HC1	184-185 (EtOH)
3xa	wzór 13 (paetnć R)	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	17^,5-175 (Me2CO-EtOH)
4xb	wzór 13 (postać S)	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	174,5-175 (Me2CO-EtOH)
5	wzór 13	H	H H	H	wzór 15	1	1 HCl	olej
6	wzór 13	H	H H	H	wzór 7	1	1 HCl	173-174 (EtOH-EtaO)
7	wzór 13	H	H H	H	wzór 8	1	1 HCl	1^,5-164,5 (EtOH-Et2O)
8	wzór 13	H	H H	H	wzór 9	1	1 HCl	153^^,5 (EtOH-Et2O)
9	wzór 13	H	H H	H	wzór 16	1	1 -	olej
10	wzór 13	H	H H	H	wzór 17	1	1 -	olej
11	wzór 13	H	H H	H	wzór 18	1	1 -	olej
12	wzór 13	H	H H	H	wzór 14	2	1 -	olej
13	wzór 13	H	H H	H	wzór 14	3	3 HCl	bezpostaciowy
14	wzór 19	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	198-19 (EtOH)
15	wzór 20	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	165-166 (IPA)
16	wzór 21	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	18-,5-180 (EtOH)
17	wzór 22	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	201,5-203 (IPA)
18	wzór 23	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	194,5-1^,5 (EtOH)
19	wzór 24	H	H H	H	wzór 14	1	1 HCl	251-252 (EtOH)
20	wzór 20	H	H H	H	wzór 9	1	1 HCl	t41-t40 (EtaO)
21	wzór 20	H	H H	H	wzór 8	1	1 HCl	1^,5-1^7,5 (EtOH-Et2O)

166 611

1 2	3	4	5	6	7
22	wzór 20	H	H	H	H	wzór 17
23	wzór 20	H	H	H	H	wzór 14
24	wzór 20	H	H	H	H	wzór 14
25	wzór 20	H	H	H	H	wzór 16
26	wzór 25	H	H	H	H	wzór 14
27	wzór 26	H	H	H	H	wzór 14
28	wzór 20	H	H	Me	H	wzór 14
29	wzór 20	H	H	H	Me	wzór 14
30	wzór 13	H	MeH	H	wzór 14
31	wzór 27	H	H	H	H	wzór 14
32	wzór 28	H	H	H	H	wzór 14
33	wzór 29	H	H	H	H	wzór 14
34	wzór 30	H	H	H	H	wzór 14
35	wzór 31	H	H	H	H	wzór 14
36	wzór 28	H	H	H	H	wzór 8
37	wzór 30	H	H	H	H	wzór 8
38	wzór 32	H	H	H	H	wzór 14
39	wzór 33	H	H	H	H	wzór 14
40	wzór 34	H	H	H	H	wzór 14
41	wzór 35	H	H	H	H	wzór 14
42	wzór 36	H	H	H	H	wzór 14
43	wzór 37	H	H	H	H	wzór 14
44	wzór 38	H	H	H	H	wzór 14
45	wzór 39	H	H	H	H	wzór 14
46	wzór 40	H	H	H	H	wzór 14
47	wzór 41	H	H	H	H	wzór 14
48	wzór 42	H	H	H	H	wzór 14
49	wzór 43	H	H	H	H	wzór 14
50	wzór 44	H	H	H	H	wzór 14
51	wzór 45	H	H	H	H	wzór 14
52	wzór 46	H	H	H	H	wzór 14
53	wzór 47	H	H	H	H	wzór 14
54	wzór 48	H	H	H	H	wzór 14
55	wzór 49	H	H	H	H	wzór 14
56	wzór 50	H	H	H	H	wzór 14
57	wzór 51	H	H	H	H	wzór 14
58	wzór 52	H	H	H	H	wzór 14
59	wzór 53	H	H	H	H	wzór 14
60	wzór 13	H	H	H	H	wzór 54
61	wzór 19	H	H	H	H	wzór 54
62	wzór 32	H	H	H	H	wzór 54
63	wzór 32	H	H	H	H	wzór 8
64	wzór 32	H	H	H	H	wzór 9
65	wzór 55	H	H	H	H	wzór 14
66	wzór 56	H	H	H	H	wzór 14
67	wzór 57	H	H	H	H	wzór 14
68	wzór 58	H	H	H	H	wzór 14
69	wzór 59	H	H	H	H	wzór 14
70	wzór 60	H	H	H	H	wzór 14
71	wzór 61	H	H	H	H	wzór 14
72	wzór 62-	H	H	H	H	wzór 14
73	wzór 63	H	H	H	H	wzór 14
74	wzór 64	H	H	H	H	wzór 14
75	wzór 48	H	H	H	H	wzór 14
76	wzór 48	H	H	H	H	wzór 8
77	wzór 48	H	H	H	H	wzór 9
78	wzór 48	H	H	H	H	wzór 54
79	wzór 65	H	H	H	H	wzór 14
80	wzór 42	H	H	H	H	wzór 14
81	wzór 66	H	H	H	H	wzór 14
82xc	wzór 67	H	H	H	H	wzór 14
83	wzór 68	H	H	H	H	wzór 14
84	wzór 69	H	H	H	H	wzór 14
85	wzór 70	H	H	H	H	wzór 14
86	wzór 71	H	H	H	H	wzór 14
87	wzór 72	H	H	H	H	wzór 14

8	9	10	11
1	1	-	olej
2	2		olej
1	2	-	olej
1	1	-	olej
1	1	HCl	184-185 (EtOH)
1	1	HCl	158-159 (IPA)
1	1	-	olej
1	1	-	olej
1	1	HCl	190-191 (MeOH-EtzO)
1	1	HCl	203-204 (EtOH)
1	1	HCl	170-171 (MeaCO)
1	1	HCl	188,5-190 (MeOH-EtzO)
1	1	HCl	156,5-157,5 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	184-184,5 (EtOH)
1	1	HCl	131-132 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	178,5-179,5 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	171-172 (EtOH)
1	1	HCl	182-182,5 (EtOH)
1	1	HCl	228-229,5 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	193,5-194,5 (EtOH)
1	1	HCl	168,5-169,5 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	146-147 (EtOH)
1	1	HCl	171-173 (EtOH)
1	1	PTS	140-141 (EtOH)
1	1	HCl	179,5-181,5 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	169-171 (EtOH)
1	1	HCl	186-186,5 (EtOH)
1	1	HCl	188-188,5 (EtOH)
1	1	HCl	199-199,5 (MeOH-EtOH)
1	1	-	olej
1	1	HCl	149,5-151 (MezCO)
1	1	HCl	140-141 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	174,5-176,5 (MeOH)
1	1	HCl	229-231 (MeOH)
1	1	HCl	217,5-218,5 (EtOH)
1	1	HCl	138-140 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	153-154 (EtOH)
1	1	HCl	179-181 (EtOH)
1	1	-	olej
1	1	-	olej
1	1	-	50-52
1	I	HCl	160-161 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	151-152,5 (EtOH-EtzO)
1	1	HCl	223-225 (EtOH-IPA)
1	1	HCl	215-216 (MeOH-EtOH)
1	1	HCl	180,5-181,5 (MeCN)
1	1	HCl	168,5-169,5 (IPA)
1	1	HCl	177,5-178,5 (MeCN)
1	1	HCl	194,5-195 (MeCN)
1	1	HCl	162-162,5 (IPA)
1	1	HCl	171-172 (IPA)
1	1	HCl	162-162,5 (IPA)
1	1	HCl	147,5-148,5 (MezCO-EtjO)
2	1	-	olej
1	1	HCl	160-160,5 (IPA)
1	1	HCl	192,5-193 (MeOH)
1	1	-	olej
1	1	HCl	124-125 (MeOH)
2	1	-	121,5-123 (AcOEt-EtzO)
1	1	-	olej
1	1	HCl	179-181 (EtOH)
1	1	HCl	189,5-190 (IPA)
1	1	2HC1	157-158 (EtOH)
1	1	HCl	161-162,5 (IPA)
1	1	2HC1	157,5-159,5 (EtOH)
1	1	HCl	172-173 (IPA)

166 611

1	2	3	4	5	6	7	8	9	10	11
88	wzór 42	H	H	H	H	wzór 15	1	1	-	olej
89	wzór 73	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	222,5-223,5 (EtOH)
90	wzór 20	H	H	H	H	wzór 15	1	1	-	olej
91	wzór 74	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	204,5-205 (EtOH-Me2O)
92	wzór 75	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	168,5-169 (EtOH-AcOEt)
93	wzór 76	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	193-1<94 (EtO^-A^^Et)
94	wzór 77	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	154,5-156 (MeCN)
95	wzór 78	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	168,5-169,5 (EtOH-AcOEt)
96	wzór 79	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	197-198 (IPA-AcOEt)
97	wzór 80	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	176-178 (EtOH)
98	wzór 81	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	140,5-142 (IPA)
99	wzór 82	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	181,5-182,5 (EtOH)
110)	wzór 42	H	H	H	H	wzór 9	1	1	HCl	170-170,5 (EtOH-Me2O)
101	wzór 83	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	199-199,5 (EtOH)
102“	wzór 13	H	H	H	H	-nh2	1	1	1/2kwasu fumarowego	181-182,5
103“	wzór 42 (postać R)	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	194-194,5 (EtOH^-MejCO)
104*'	wzór 20 (postać R)	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	164-1165 (EtOH-Me2CO)
105X9	wzór 48 (postać R)	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	193-194 (MeCN)
106“	wzór 20	H	H	H	H	wzór 84	1	1	1/2 kwasu 1,5naftalenodisul fonowego	bezpostaciowy
107”	wzór 42 (postać S)	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	195-196 (EtOH-MejCO)
108”	wzór 20 (postać S)	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	163-164,5 (EtOH-Me2CO)
1(09*	wzór 48 (postać S)	H	H	H	H	wzór 14	1	1	HCl	187,5-188,5 (MeOH)
110“	wzór 42	H	H	H	H	wzór 84	1	1	1/2 kwasu 1,5naftalenodiisul fonowego	168-170 (rozkład)
111 112	wzór 85 wzór 86	H	H	H	H	wzór 14	1	1	-	olej 171-173 ^OH-Etto)

Uwagi xa skręcalność optyczna -43,3° (27°C, C = 3, EtOH) xb skręcalność optyczna +43,3° (24°C, C = 3, EtOH) xc otrzymany przez traktowanie związku nr 81 kwasem p-totoenosulfonowym xd stosowano grupę tritylową jako grupę zabezpieczającą grupę aminową xe skręcalność optyczna -38,9° (28°C, C = 1, MeOH) xf skręcalność optyczna -45,8° (25°C, C = 3, MeOH) xg skręcalność optyczna -38,5° (25°C, C = +5, EtOH) xh otrzymany przez reakcję 1 mola postaci dimetyloaminowej z 0,5 mola 1,5-enatalencodsulfonlanu dimetylowego xi skręcalność optyczna + 37,3° (23°C, C= 1,5, MeOH) xj skręcalność optyczna + 40,2° (23°C, C= 1,5, MeOH) xk skręcalność optyczna +28,4° (23°C, C= 15, EtOH).

Przykład IV. Mieszaninę 5,0g 1 -benzyloe^-yyroksypipetydyny, t-butanolanu potasu i 4 ml dimetylosulfotlenku ogrzano do 80°C. Do tego wkroplono przez 40 minut 2,10 g tlenku styrenu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 3 godziny w tej samej temperaturze, następnie dodano ją do mieszaniny 100 ml wody z lodem i 80 ml octanu etylu. Mieszaninę doprowadzono do pH 11,5 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę organiczną zebrano, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową (eluent: chloroform/etanol 10/1). Pozostały oleisty produkt rozpuszczono w 8 ml etanolu. Do roztworu dodano 1ml 6 N suchego HCl-etanolu i 20 ml eteru etylowego. Mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy odsączono, przemyto mieszaninę 2 ml etanolu i 2 ml eteru etylowego i wysuszono otrzymując 930 mg chlorowodorku 2-/1-benzyloplpeΓydyn-4-yloksy/e1-fenyloetanolu (związek nr 113) o temperaturze topnienia 193-195°C.

W taki sam sposób otrzymano związki przedstawione w tabeli 6.

166 6ii

Tabela 6

Związki o wzorze 87

Związek nr Ri	R2 R3 r4	R6	n	sól addycyjna	temp topnienia^
114	wzór 20	H	H	-	wzór	54	0	HCl	180-181,5 (IPA)
115	wzór 20	H	H	-	wzór	88	0	HCl	202-204
116	wzór 13	H	H	-	wzór	89	0	-	119-120
117	wzór 13	H	H	H	wzór	90	1	HCl	153-155 (f^CO-F.tOH)
118	wzor 13	H	H	H	wzór	113	i	HCl	olej
119	wzór 13	H	H	H	wzór	91	i	-	92-95
120	wzór 13	H	H	H	wzór	92	i	HCl	olej
121	wzór 42	H	H	H	wzór	92	i	-	78-81 (AcOEt-IPE)
122	wzór 13	H	H	H	wzór	93	i	HCl	129,5-131,5 (AcOEt-IPE)
123	wzór 13	H	H	H	wzór	94	i	HCl	157,5-159,5
i 24	wzór 13	H	H	H	wzór	95	i	HCl	137-138,5 (Me2CO)
125	wzór 20	H	H	H	wzór	92	i	HCl	olej
126	wzór 28	H	H	H	wzór	92	i	HCl	olej
127	wzór 13	H	H	H	wzór	96	i	HCl	olej
128	wzór 13	H	H	H	wzór	89	i	HCl	olej
i29’i	wzór 13 (forma S)	H	H	H	wzór	92	i	-	61-51,5 (EtOH-IPE)
130*2	wzór 13 (forma R)	H	H	H	wzór	92	1	-	61-61,5 (EtOH-IPE)
131	wzór 38	H	H	H	wzór	92	i	-	71,6-72 (EtOH-IPE)
132x3	wzór 13	H	H	H	wzór	97	1	-	118-119,5
i 33*3	wzór 13	H	H	H	wzór	98	1	HCl	147,5-149 (IPA-AcOEt)
134χ3	wzór 13 (forma 1R)	H	H	H	wzór	99	i	HCl	olej
135*3	wzór 13	H	H	H	wzór 100	1	HCl	104,5-106,5 (IPA-AcOEt)
136*3	wzór 13	H	H	H	wzór 101	1	HCl	220-221 (EtOH-AcOEt)
137*3	wzór 42	H	H	H	wzór	97	1	-	154-156 (IPA-AcOEt)
138*4	wzór 13	H	H	H	wzór 102	i	2HC1	241-24 (rozkład)
139	wzór 47	H	H	H	wzór	92	i	-	53,5-54,5 (Et2O)
140	wzór 13	H	H	H	wzór	92	3	-	olej
141	wzór 48	H	H	H	wzór	92	i	-	84.5-85,5 (EtOH-IPE)
142	wzór 21	H	H	H	wzór	92	i	-	65,5-66,5 (EtOH-IPE)
143	wzór 32	H	H	H	wzór	92	i	-	68-69 (EtOH-IPE)

Uwagi xl skręcalność optyczna + 23,3° (25°C, C= i, MeOH) x2 skręcalność optyczna -22,5° (25°C, C = i, MeOH) x3 reakcję prowadzono stosując grupę tritylową jako grupę zabezpieczając grupę aminową x4 reakcję prowadzono stosując grupę formylową jako grupę zabezpieczającą grupę aminową

PrzykladV. (i) Mieszaninę 4,30g 4-benzylo-2-hydrr0semetylomorfollny. 930mg t-butanolanu potasu i 4 ml dimetylosulfotlenku ogrzano do 80°C. Do tego wkroplono 2,50 g tlenku styrenu przez 20 minut. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 2 godziny w tej samej temperaturze. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 30 ml eteru etylowego i 30 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono i zmieszano z 10 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 2,0 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i mieszano z 30 ml eteru etylowego. Mieszaninę doprowadzono do pH ii za pomocą 2 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent toluen/octan etylu w stosunku 1/1. Otrzymano 2,00 g oleistego i-fenylo-2--/4--bknzlomorfoiin-2ylo/metoksy^tanolu (związek nr i44).

W taki sam sposób otrzymano związki przedstawione w tabeli 7. Związki te przedstawione są wzorem 87, w którym Ri, R², r3, r4, r6 i n mają znaczenie podane w tabeli 7.

Tabela 7 Związki o wzorze 87

Związek nr R’	R2	R3	R4	R6	n sól addycyjna	temp topkIykla°C
145	wzór 20	H	H	H	wzór ’04	1 -	olej
146	wzór 28	H	H	H	wzór 104	1 -	olej
147	wzór 48	H	H	H	wzór 104	’ -	olej
148	wzór 42	H	H	H	wzór 105	1 -	olej
149	wzór 37	H	H	H	wzór’05	1 -	olej
150	wzór 32	H	H	H	wzór 105	1 -	olej

(2) Mieszaninę 1,00 g l-fenylo-2-[o4-benzylomorfolior2-ylo/metoksytetayoeu, 5Cu mg 5% palladu na węglu i 10 ml metanolu poddano uwodornieniu przez 4 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reakcji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/metanol w stosunku 10/1. Otrzymano 450 mg oleistego produktu. Produkt oleisty rozpuszczono w 2,5 ml izopropanolu. Roztwór zmieszano z 220 mg kwasu fumarowego. Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto 2 ml izopropanolu i wysuszono otrzymując 460 mg 1/2 fumaranu 1-fenylo-2--/morfolin---elo/metoksyjetanolu (związek nr 15’) o temperaturze topnienia 146--47°C (EtOH).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze ogólnym 87, w którym R¹, r2, R³, r4, R⁶ i n każdy mają znaczenie przedstawione w tabeli 8.

Tabela 8 Związki o wzorze 87

Związek nrR’ r2 r3 r4 r6 n sól addycyjna temp. topmyma°C

152	wzór 20	H	H	H	wzór 106	1 1/2 kwasu fumarowego 155-156 (EtOH)
153	wzór 28	H	H	H	wzór ’06	’ HCl bezpostaciowy
’54	wzór 48	H	H	H	wzór 106	1 1/2 kwasu fumarowego 142-142,5 (EtCH-M-CO)

(3) 7g l-/3-me3oksyfeny-oyle--/y---itylymorfolior2-y1o/metoksy]etayo-u nozpuozczono on 35 ml acetonu. Do roztworu dodano 2,6 ml 5,9 N suchego roztworu chlorowodoru - etanolu przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym oiś2ie2iym. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 50 ml wody i 30 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i przemyto octanem etylu. Do niego dodano 50 ml chloroformu. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 11 za pomocą 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/metanol w stosunku 5/1. Otrzymano 1g oleistego produktu. Oleisty produkt rozpuszczono w 3 ml izopropanolu. Do niego dodano 430 mg kwasu fumarowego. Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej otrzymane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 800 mg 1/2 fumaranu 1-/3-metoksyfe2ylo/---[/moΓfoi1n-2elo/metoksy]etanolu (związek nr 155) o temperaturze topnienia 122-123,5°C (EtOH).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze ogólnym 87 przedstawione w tabeli 9.

Tabela 9 Związki o wzorze 87

Związek nr R’	R2	R3	R4	R6	n sól addycyjna	temp. top2ly2la°C
156	wzór 42	H	H	H	wzór’06	1 1/2 kwsu fumarowego	147-148,5 (EtOH)
157	wzór 32	H	H	H	wzór 106	1 1/2 kasu fumarowego	126-127 (IPA)

166 611

PrzykładVI. Mieszaninę 2,0 g chlarokadorkf 1-/4-bεnzFloksyfenylo/-2-[2-/N,N-dimetyloam1na/etoksF]etaaolu. 500 mg 10% palladu na węglu i 10 ml metanolu poddawano uwodornieniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reakcji pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,4 g chlorowodorku 1-/4-hydraksyfenylo/-2-[2-/N.Nd1rnetFlaamino/etoksy]etanolf (związek nr 158) o temperaturze tapnienin 169,5-170,5°C (EtOH).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 87 pokazane w tabeli 10.

Tabela 1 Związki o wzorze 87

Związek	nr R1	R2	R3	r4	R6	n	sól addycyjna	temp. topnYC
159	wzór 107	H	H	H	wzór 14	2	HCl	150-152 (EtOH)
160	wzór 107	Ac H	H	wzór 14	2	HCl	bezpostaciowy
161	wzór 108	H	H	H	wzór 14	2	-	olej
162	wzór 13	H	H	H	wzór 109	2	HCl	145-147
163	wzór 13	H	H	H	wzór 110	2	2HC1	204,5^206,5 (MeOH)
164	wzór 20	H	H	H	wzór 111	2	-	olej
165	wzór 112	H	H	H	wzór 14	2	HCl

Przykład VII. 0,65ml pirydyny i 0,99ml bezwodnika octowego dodano do 1g 1-/3metFlofenylo/-2-[2-/morfalin-4-ylo/etaksy]-eeanolu. Mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Do pozostałości dodano 20 ml octanu etylu i 10 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 10 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną addzielana, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chlorafarm/etanol w stosunku 30/1 otrzymując 1g oleistego 1-aceeoksF-1-/3-meeylofenFlo/-2-[2-/morfalin4-ylo/etoksF]etanu (związek nr 166).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze ogólnym 87, pokazane w tabeli 11.

Tabela 11 Związki o wzorze 87

Związek nr R1	R2 R3 R4	Re	n	sól addycyjna	temp. topnienia^
167	wzór 20	AcH	H	wzór	16	2	-	olej
168	wzór 20	AcH	H	wzór	14	2	-	olej
169xd	wzór 13	H H	H	wzór 114	2	-	olej
170xe	wzór 115	H H	H	wzór	14	2	HCl	174,5-176,5 (EtOH)
171	wzór 41	AcH	H	wzór	14	2	HCl	169,5-170,5 (EtOH)
172	wzór 42	Ac H	H	wzór	14	2	HCl	(MezCO)
173	wzór 116	Ac H	H	wzór	14	2	HCl	olej
174	wzór 48	AcH	H	wzór	14	2	HCl	olej
175	wzór 50	Ac H	H	wzór	14	2	-	144,5-146,5 (EtOH-Et2O)
176	wzór 13	AcH	H	wzór	92	1	HCl	olej

Uwaga xd wskazany związek otrzymano przez reakcję związku 162 z bezwodnikiem octowym xe wskazany związek otrzymano przez reakcję związku 165 z chlorkiem beazenaeulfanylu w pirydynie

Przykład VIII. 50ml mieszaniny chloroformu i wody w stosunku 1:1 dodano do 3,3^ chlorowodorku 1-acetoksyl 1-/3-hydroks;yenylo/-2-12-/^/I,N-dimeeyloomino/etakey]ettanu. Do mieszaniny dodano 750 mg węglanu sodu przy chłodzeniu lodem. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość zmieszano z 20 ml benzenu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 60°C. Do otrzymanego roztworu w^aplano przez 10 minut roztwór 870 mg izocyjanianu etylu rozpuszczonego w 5 ml benzenu. Mieszaninę mieszano prze 40 minut w tej samej temperaturze. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1 otrzymując oleisty produkt. Oleisty produkt

166 611 rozpuszczono w 10 ml etanolu. Gazowy chlorowodór wdmuchiwano do roztworu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,90 g chlorowodorku 1acetoksy-1 -[3-/N-etyIokarbaInoiloksy/fenylo]-2-[2-/^ί,N-dimetyIoamino/etoksy]etanu (związek nr 177) o temperaturze topnienia 111,5-113,5°C (MeaCO).

W taki sam sposób otrzymano oleisty chlorowodorek 1-acetoksy-1-[3-/3-c01orofenylokaubamol1oksy/tyny1o]-2-[2-N,N-dimetyIoamlno/et5ksy]etanu (związek nr 178).

Przykład IX. Mieszaninę 500mg 2-[/imidazol-4-ilo/metoksy]-1-fetyyIoetanolu, 1,1 ml pirydyny, 1,1 ml metyloaminy i 1,1 ml bezwodnika octowego mieszano przez godzinę w temperaturze 100°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano 1,1 ml jodku metylu i 5 ml acetonitrylu. Mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 4 ml etanolu i 6,8 ml 5% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 30 ml chloroformu i 20 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany oleisty produkt oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1. Do otrzymanych białych kryształów dodano eter izopropylowy i otrzymaną mieszaninę przefiltrowano otrzymując 450mg 2-[/1-metyIoimidazol-5-ilo/metoksy]-1fenyloetanolu (związek nr 179) o temperaturze topnienia 102-105°C.

W taki sam sposób otrzymano następujący związek: 1-/4-benzyIoksyfenyl5/-2-[/1-metyl5imidazol-5-iio/metoksy] etanol (związek nr 180) o temperaturze topnienia 148,5-150,5°C (IPA-AcOEt).

Przykład X. 1,23g N,N'-dicyklohek.syyokaabodiimidu dodano przy chłodzeniu lodem do roztworu 1,08 g 2-/2-aminottoksy/-1-tenyIoetanolu, 730 mg kwasu nikotynowego, 810 mg 1hydroksybenzotriazolu i 0,83 ml trietyloaminy rozpuszczonego w 5 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut i dalej w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 11 ml octanu etylu. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano 5 ml wody i mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano 5 ml wody. Ekstrakt połączono z oddzieloną uprzednio warstwą wodną. Połączone warstwy wodne zmieszano w 20 ml chloroformu i doprowadzono do pH 10 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylacją pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform /etanol w stosunku 15/1. Otrzymano 4W)mg oleistego 2-/2-nikotynoiloamlyontoksy/-lfenyloetanolu (związek nr 181), IR (czysty) cm^_1 :vc = o 1635.

PrzykładXI.(1)5g/S/-4-benzylo-2-aGetoksymetyIomoIfoliny rozpuszczono w 10 ml etanolu. Do roztworu dodano roztwór 1 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w 5 mi wody, przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do 50 ml wody z lodem i ekstrahowano 50 ml chloroformu. Warstwę organiczną przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 30/1. Otrzymano 3,6 g oleistej /S/--^1^10-2hydroksymetyIomorfoliyy.

(2) 3,5 g /S/-4-benzbto-2-hydrokyymetyIamoIfoliny rotyuszczono w5 ml 5tanolu. Do roztworu dodano 5 ml 5,9 N suchego roztworu kwas solny-^et^i^ol, przy chłodzeniu lodem. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 10 minut w tej samej temperaturze. Do niej dodano mieszaninę 500 mg 5% palladu na węglu i 10 ml metanolu. Otrzymaną mieszaninę poddawano uwodornieniu przez 3 godziny w temperaturze 40°C. Po zakończeniu reakcji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty oleisty produkt. Do oleistego produktu dodano 20 ml suchego chlorku metylenu i 4,7 ml trietyloaminy.

166 611

Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do niej wkroplono roztwór 4,7 g chlorku tritylu rozpuszczonego w 10 ml chlorku metylenu w czasie 20 minut, przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny i dodano do 50 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono i dodano do niej 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 12 za pomocą 1 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żółty oleisty produkt. Oleisty produkt zmieszano z 10 ml eteru izopropylowego. Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację otrzymując 2,7 g /S/-4-tritylo-2-hydrnksymetylomorfoliny o temperaturze topnienia 142,0-142,5°C (AcOEt-lPE) i skręcalności optycznej [α]ο²⁷ — -10,9° (c = 1, CHCle).

Formę (2R) mającą następujące własności otrzymano w taki sam sposób: temperatura topnienia 142,0-142,5°C (AcOEt-IPE), skręcalność optyczna [ajD^ = + 10,9°C (C = 1, CHCb).

(3) Powtórzono proces opisano w punkcie (1) przykładu V, z tą różnicą, że tlenek styrenu i 4-benzylo-h-hydrrksymettlomorfollnę zastąpiono /S/-2-fenylooksiranem i ksymetylomorfoliną otrzymując oleisty /1S,2'S/-1-fenylo-2-h4-tritylomorfolm-2-hlo/metoksy/etanol (związek nr 182).

(4) W 20 ml acetonu rozpuszczono /1S,2'S/-1-fenyIo-h-h4-tritylomorfblin-2-hlo/metoksy/etanol. Do roztworu dodano przy chłodzeniu lodem 7 ml roztworu 5,9 N suchego roztworu kwas solny-etanol. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze pokojowej, do zajścia reakcji. Po zakończeniu reakcji, rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość dodano do mieszaniny 30 ml wody z lodem i 30 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i przemyto 30 ml octanu etylu, po czym dodano 50 ml chloroformu. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 11 za pomocą 2 N roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,9 g żółtego oleistego produktu. Oleisty produkt rozpuszczono w 10 ml etanolu. Do roztworu dodano 720 mg kwasu szczawiowego. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do otrzymania roztworu. Roztwór pozostawiono do odstania przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 1,8 g szczawianu /1S,2'S/-1-fenylo-2-[/moΓfclin-2-ylo/metoksy]-htanolu (związek nr 183) o temperaturze topnienia 130-132°C (EtOH) i skręcalności optycznej [<z]d²⁴ = +19,9° (C=1, CHCla).

W taki sam sposób otrzymano następujące związki: Maleinian/1R,2'S/h1-fenylc-2-[/morfolin--ylo/mttoksy]-etanolu (związek nr 184) o temperaturze topnienia 136-136,5°C (EtOH) i skręcalności optycznej [α^⁵ = -21,7°C (C = 1, CH 3OH), maleinian /1S,-'R/h1-fenylOh2--/mcrfoiin--h ylo/metoksyltanolu (związek nr 185) o temperaturze topnienia 136-136,5°C (EtOH) i skręcalności optycznej [α^⁵ = +22,2° (C= 1, CH 3OH), szczawian /1R,-'R/-1-fenylCh2-[/morfclin-2-ylo/metoksyjetanolu (związek nr 186) o temperaturze topnienia 131-132,5°C (EtOH) i skręcalności optycznej [α^ = -20,4° (C= 1, CH3OH).

Przykład XII. Mieszaninę 13,2g t-butanolanu potasu i 47,2ml --/N,Nhdimetylcamino/etanolu ogrzano do 80°C. Wkroplono do niej 40,0 g 2-/1-nafty to/oksiranu w czasie 3,5 godziny. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 1,5 godziny w temperaturze 80-85°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 100 ml wody z lodem. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 11,5 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio przemytą wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość poddano destylacji otrzymując frakcję o temperaturze wrzenia 152163°C/0,78-1,17 · 10~¹ kPa. Oleisty produkt rozpuszczono w 20Oml acetonu. Do roztworu wdmuchiwano gazowy chlorowodór przy chłodzeniu lodem. Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto acetonem i wysuszono otrzymując 22,7 g chlorowodorku --[2-hN,N-dimetyloamino/ttoksy]-1-/1-naftylo/-etanclu (związek nr 187) o temperaturze topnienia 196-197°C (EtOH).

W taki sam sposób wytwarzano związki o wzorze 103 pokazane w tabeli 12.

166 611

Tabela 12 Związki o wzorze 103

Związek nr	R1	R2 R3R4R4bR6	na nb	sól addycyjna	temp topnienia^
188	wzór 117	H H H H wzór 14	1 1	HCl	193-194 (EtOH)
189	wzór 118	H H H H wzór 14	1 1	HCl	149-150 (MezCOUEOH)
190	wzór 119	H H H H wzór 14	1 1	HCl	178-179 (Me2CO-EtOH)
191	wzór 120	H H H H wzór 14	1 1	HCl	184-185 (Me2CO-1tOH)
192*	wzór 121	H H H H wzór 14	2 1	-	olej
193,	wzór 121	H H H H wzór 14	2 2	-	olej
194	wzór 122	H H H H wzór 14	1 1	HCl	213-214 (IPA)
195	wzór 123	H H H H wzór 14	1 1	HCl	205-205,5 (MeOH-EtOH)
196	wzór 121	H H H H wzór 8	1 1	HCl	174-174,5 (EtOH-Et2O)
197	wzór 124	H H H H wzór 8	1 1	HCl	^56,5-158 (EtOH-Et2O)
198	wzór 125	H H H H wzór 14	1 1	HCl	^57-158 (IPA)
199*	wzór 121	H H H H wzór 16	1 1	-	olej
200‘	wzór 121	H H H H wzór 126	1 1	-	olej
201*	wzór 121	H H H H wzór 127	1 1	-	olej
202	wzór 121	H H H H wzór 15	1 1	HCl	155,5-157 (IPA)
203	wzór 128	H H H H wzór 14	1 1	HCl	(IPA)
204	wzór 129	H H H H wzór 14	1 1	HCl	^^3,5-^^6,5 (EtOH)
205	wzór 130	H H H H wzór 14	1 1	HCl	166,6-168 (IPA)
206	wzór 131	H H H H wzór 14	1 1	HCl	161l160 (EtOH)
207	wzór 124	H H H H wzór 15	1 1	HCl	100,5-101,5 (IPA-AcOEt)
208	wzór 121	H MeH H wzór 14	1 1	HCl	186,5-188 (EtOH-Me2CO)
209	wzór 121	H H MeH wzór 14	1 1	kwas fumarowy	197-198,5 (EtOH-AcOEt)
210	wzór 124	H H H H wzór 14	1 1	HCl	199,5-201 (IPA-AcOEt)
211	wzór 132	H H H H wzór 14	1 1	HCl	198-199,5 (IPA)
212	wzór 133	H H H H wzór 14	1 1	HCl	157-159 (IPA)

Uwaga x- tych związków nie poddawano etapowi przekształcania w chlorowodorek.

Przykład XIII. (1) Mieszaninę 6,0g 2-hydroksymeeylo--4lrityjomorfolinF, 1,0g t-butanolanu potasu i 6 ml dimetylosulfotlenku ogrzano do 80°C. W^aplano do niej przez 2 godziny w temperaturze 80-85°C roztwór 2,8 g 2-/2-naifylo/aksiranf rozpuszczonego w 6 ml dimetylasulfatlenku. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 60 ml wody z lodem i 60 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 9,0 g oleistego 1-/2-nafylo/-2-[/4-tritylamorfolin-2-ylo/metaksy]etanolu (związek nr 213).

W taki sam sposób otrzymano oleisty 1-/1-naftylo/-2-[/4-ritylomarfoiin-2-Flo/metoksy]etanol (związek nr 214).

(2) W 50 ml acetonu rozpuszczono 9,0 g 1-/2-naftylo/-2-1//4-ritylo morfo lin-2-yla/me to ksy]etanolu. Do roztworu dodano 3,5 ml 5,9 N suchego roztworu chlarawodhrletanal przy chłodzeniu lodem. Mieszaninę miesznna przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszanFm ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 50 ml wody i 30 ml octanu etylu. Warstwę wodną oddzielono i przemyto 30 ml octanu etylu. Dodano do niej 50 ml octanu etylu. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH

10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/metanol w stosunku 5/1. Otrzymano 1,2 g oleistego produktu, który rozpuszczono w 5 ml izoprop^^u. Do roztworu dodano 0,5 g kwasu fumarowego. Mieszaninę ogrzano do uzyskania roztworu. Roztwór pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację otrzymując 0,9 g 1-/2-naftFla/-2-[/moΓfoii--2-Flo/metaksy]etanalu w postaci 1/2 fumaranu (związek nr 215) o temperaturze topnienia (EtOH).

W taki sam sposób otrzymano bezpostaciowy chlorowodorek 1-/1-naftFlo/-2-[marfoiin-2Flo/metaksF]etanolf (związek nr 216).

166 611

Przykład XIV. Mieszaninę 3,5g t-butanolanu potasu, 9,4g N-tΓityloetanoloaml2e i 50ml dimetelesulfetle2ku ogrzano do 85°C. Dodano do niej 5,3g --/’-nafty-o/oksira2u. Uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 100 ml octanu etylu i 150 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 50 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym oiśnieni-m. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 80 ml 50% roztworu wodnego kwasu mrówkowego i 40 ml t-trahedrefuranu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50-60°C przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmnieJsze2em ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 60 ml octanu etylu i 60 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono. Warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy porcjami po 15 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 1)0 ml chloroformu i otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczlmk usunięto przez destylację pod zmniejsze2em ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 10 ml eteru dilzeprepelewege. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 1,8 g 2-/2-yminoetoksy/-1-/’naftylo/etanolu (związek nr 217) o temperaturze topnienia 89,5-92°C (CHCk-E^O).

Przykład XV. 7ml wody i 7ml dioksanu dodano do 0,7g 2-/2-yminoetoksy/-’-/’2aftelo/etanolu otrzymując roztwór. Do roztworu dodano 0,32 g węglanu potasu. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 50°C i dodano do niej 0,35 g 2-yhloropirymidene. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny, po czym do mieszaniny dodano 0,32 g węglanu potasu i 0,35 g --yhloropiremlde2r. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 gedzi2e- Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 20 ml - octanu etylu i 20 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 10 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przetwarzano dalej dodając do nich 15 ml wody i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono, a warstwę organiczną ekstrahowano ’0 ml wody. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 50 ml chlorku metylenu i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym oiśniyniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako elum układ chleΓeform/ytanel w stosunku 20/1, otrzymując oleisty produkt. Do oleistego produktu dodano 4 ml etanolu i 0,21 g kwasu maleinowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 2 ml eteru e tyłowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano- przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,53 g maleimanu 1 -/1 -natylo/-2--2--/pίΓymide2-2-y-oe-ymlno-oet)kty-eetnolu (związek nr 218) o temperaturze topnienia 101,5-103°C (EtOH-AcGEt).

Przykład XVI. 0,62 g N,N'-dicy k lohe ksy lokarbooiiimidu dodano do mieszaniny 0,7 g 2-/2amlnoytokse/-1-/1-naffy-o/ytanolu, 0,37 g kwasu niketenowygo, 0,4’ g ’-yyerretseby2o-riazoIu, 0,42 ml tri-teleamine i 4 ml t^^i^^hydrofuranu, przy chłodzeniu lodem. Uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut i dalej w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 6 ml octanu etylu. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Do przesączu dodano ’5 ml octanu etylu i 20 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 2 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono, a warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy porcjami po ’0 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 30 ml chloroformu i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez

166 611 destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową, stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1 i otrzymano oleisty produkt. Oleisty produkt rozpuszczono w 7 ml acetonu. Do roztworu dodano 0,43 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru-etanolu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 3 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,67 g chlorowodorku l-/l-yafty1o/-2-[2-/nikotynoil5amino/e:1okyy]etanolu (związek nr 219) o temperaturze topnienia 162,5-163,5°C (EtOH-AcOEt).

Przykład XVII. Powtórzono proces opisany w punkcie (1) przykładu XIII z tą różnicą, że 2-//^’^naafyyf^/^zoksiran i 2-hydroksymetyl5-^trityk>morfollnę zastąpiono 1-/1-naffyIo/oksirantm i 1,4-diformyl5-2-pipctuzynyIometanoltm otrzymując oleisty 2-[/1,4-diformylopiperazyn-2-ylo/metoksy]-1-/1-naftylo/-etanol (związek nr 220).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 87a pokazane w tabeli 13.

Tabela 13 Związki o wzorze 87a

Związek nr	R1	R2 R3 R4	R6	n	temp topn °C
221	wzór 121	H H H	wzór 90	1	98-1(00 (AcOEt)
222	wzór 120	H H H	wzór 92	1	83-85 (AcOEt-IPE)
223	wzór 132	H H H	wzór 92	1	72-73,5 (AcOEt-IPE)

Przykład XVIII. W 1,5ml metanolu rozpuszczono 250ml 2-[/1,4-dif5rmylllpipeΓazγn-2ylo/aletoksy]-1-/1-naftylo/etayolo. Do roztworu dodano 1,5 ml 5N roztworu suchego chlorowod5uo-etan5lo i mieszaninę pozostawiono do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto etanolem i wysuszono otrzymując 180 mg dichl5rowodouku 1-/1-naftylo/-2-[/plctuazyy-2-yIo/mttoksy]-etanolu (związek 224) o temperaturze topnienia 199-201°C (z rozkładem).

Przykład XIX. Związek otrzymany w taki sam sposób jak opisano w punkcie (1) przykładu XIII, poddano reakcji z gazowym chlorowodorem w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu chlorowodorku w przykładzie XVI otrzymując związki o wzorze 87a pokazane w tabeli 14.

Tabela 14 Związki o wzorze 87a

Związek nr	R1	R2 R3 R4	R6	n	sól addycyjna temp. topn/C
225	wzór 121	H H H	wzór 90	1	HCl	162-164 (EtOH-Et2O)
226	wzór 121	H H H	wzór 96	1	HCl	143-146
227	wzór 121	H H H	wzór 89	0	HCl	151,5-154 (EtOH-Et2O)
228	wzór 121	H H H	wzór 92	1	HCl	154-156 (EtOH-lPA)

Przykład XX. W tak sam sposób, jak opisano w punkcie (1) i (2) przykładu XIII otrzymano związki o wzorze 87a pokazane w tabeli 15.

Tabela 15 Związki o wzorze 87a

Związek nr	R1	R2 r3	R4	Rs	n	sól addycyjna	temp. topn^C
229	wzór 121	H	H	H	wzór 134	1	-	olej
230	wzór 121	H	H	H	wzór 134	1	1/2 kwasu fumarowego	167,5-170 (EtOH)
231	wzór 120	H	H	H	wzór 134	1	-	122-123 (MezCO-AcOEt)
232	wzór 122	H	H	H	wzór 134	1	-	138-139 (Me2CO-AcOEt)

Przykład XXI. 2-/imldazσl-5-ll5/mtt5ksy-1-/1-naffyjo/etanol poddano reakcji z jodkiem metylu otrzymując oleisty 2-/1-metyIolmidaz5l-5-iio/metoksy-1-/1-naftylo/ttanol (związek nr 233).

166 611

Przykład XXII. W 12 ml pirydyny zawieszono 3,0 g 1-/6-btnzyloksy-2-naftyi/e-e-[2/N,N-dimetyloamino/etoksy]etanolu. Do zawiesiny dodano 1,6 ml bezwodnika octowego. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Po zakończeniu reakcji rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 60 ml octanu etylu i 60 ml wody. Mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 30 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 30 ml acetonu. Do roztworu dodano

1.5 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru i etanolu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując

2.6 g chlorowodorku 1-acetoksy-1-/6-benzyloksy-2-eaffylo/-2-e2-/^l,N--imetyloamino/etokly]etanu (związek nr 234) o temperaturze topnienia 157-158°C (MeCN).

Przykład XXIII. Mieszaninę 2,0 g chlorowodorku 1-acetodsy-1-/6-benzγloksye2-nal'tylo/2-e2-eN,N-eimetyloamino/etoksy]etanu, 0,5 g 5% palladu na węglu i 40 ml etanolu poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reakcji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano aceton. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,76 g chlorowodorku Uacetoksy-1-/6ehydrc>ksy-2-naftyloe-2-22-/N,Ndimetyloamino/etoksy^tanu (związek nr 235) o temperaturze topnienia 150,5-151,5°C (EtOH).

Przykład XXIV. Mieszaninę 360 mg chlorowodorku 1-acetoksy-1-/6-hydroksy-2-nafty!o/2-e2-eN,^i-eimetyloamlno/etoksy]etanu, 10 ml wody i 15 ml chloroformu doprowadzono do pH 9 za pomocą nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano dwa razy porcjami po 10 ml chloroformu. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w 6 ml benzenu. Do roztworu dodano 0,12 ml izocyjanianu etylu. Uzyskaną mieszaninę mieszano przez 4 godziny w temperaturze 80°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 20/1 i otrzymano oleisty produkt. Oleisty produkt traktowano w taki sam sposób, jak opisano w przykładzie XVI otrzymując 150 mg bezpostaciowego chlorowodorku l-acetoksy-[2-/N,N-dimetyloamino/-etoksy]etanu (związek nr 236).

Przykład XXV. 2--2--Ν,N-eimetyloamino/etoksy]-1 -/8-nitro-1 -naftylo/-etanol otrzymano w taki sam sposób jak opisano w punkcie (1) i (2) przykładu XIII. Związek poddano reakcji z kwasem szczawiowym w taki sam sposób jak opisano w punkcie (2) przykładu XIII otrzymując szczawian 2-e2-//ί,N--imetaloamino/etoksy]-1-/8-nitro-1-naffylo/etanolu (związek nr 237) o temperaturze topnienia 150-158,5°C.

Przykład XXVI. Mieszaninę 150mg szczawianu 2--2--N,N--imetyloamino/etoksy]-l-/8nitro-1-naffylo/etanolu, 150 mg 5% palladu na węglu i 3 ml metanolu poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej przez 30 minut pod ciśnieniem atmosferycznym. Po zakończeniu reakcji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Przesącz poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem, aby usunąć rozpuszczalnik. Otrzymaną pozostałość dodano do mieszniny 30 ml wody z lodem i 30 ml chloroformu. Mieszaninę doprowadzono do pH 11 za pomocą 2N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu kolejno i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem Otrzymaną pozostałość rozpuszczono w 1 ml etanolu. Do roztworu dodano 0,2 ml 5,9 N roztworu suchego chlorowodometanolu. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 110 mg dichlorowodorku 1-/8-amino-1-naftylo/-2-e2-eN,N--imetyloamino/etoksy]etanolu (związek nr 238) o temperaturze topnienia 195-198°C (z rozkładem) (AcOT-EtOH).

166 611

Przykład XXVII. Trietyloaminę dodano do chlorowodorku 1-/8-amino-1-neftyloh-2-[2/N,^hdimetyloaminc/etoksy]etanclu. Otrzymaną mieszaninę poddano reakcji z chlorkiem metanosufonylu otrzymując oleisty chlorowodorek 2--2-hN,N-hrmetyloamino/-etoksy]-1-/8-metyloyulfonyloamlnc-1-naftylo/etanolu (związek nr 239).

Przykład XXVIII. 13 ml etanolu dodano do 1,3 g ^chlorowodorku 1-/4-N-himetyloamino/1-naftylo/-2-[2-/N,N-hrmettloamino/ttoksy]etanolu. Uzyskaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodano mieszaninę 20 ml octanu etylu i 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 10 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,3g oleistego 1-etoksy-1-[2-hN,N-hrmetyloamino/-1naftylo]-2-[2-hί,N-himetyloaminc/etoksy]-etanu (związek nr 240).

Przykład XXIX. W taki sam sposób jak opisano w przykładzie XVI otrzymano chlorowodorek 1-[/1-hydrokyy/indan-5-ylc]-h-[2--hί,N-dimetyloomino/etoksy]etanolu (związek nr 241) o temperaturze topnienia 150-152°C (IPA).

Przykład XXX. 2-[2-hN,N-hrmetyloaminc/etoksy]-1-/1-naftylo/etancl w postaci chlorowodorku poddano reakcji z bezwodnikiem, octowym w pirydynie w obecności trietyloaminy otrzymując 1-acetoksy-h--2-/N,N-himetyloamino/etoksy]-1-/1-naftylc/-etan (związek nr 242).

Przykład XXXI. Związek otrzymany z 2-[2-/6-metylooaftyloCoksiranu w taki sam sposób jak opisano w punkcie (1) przykładu XIII, poddano reakcji z gazowym chlorowodorem w taki sam sposób jak przy wytwarzaniu chlorowodorku w przykładzie XVI, otrzymując oleisty 2-[2-/Nmetylc-2,3-hrhydropirydyn-6H-ylc/-mttoksy]-1-[2-h<6metylooaftylo]etanol (związek nr 243).

Przykład XXXII. 1,7g t-butanolanu potasu dodano do 31 ml 2-/N,N-dimetylcamlnc/etanolu. Otrzymaną mieszaninę ogrzano do 80°C. Do roztworu wkraplano przez 1,5 godziny w temperaturze 80-85°C roztwór 5,2 g 2-/benzo2b]tiofen-5-yloOoksiranu rozpuszczonego w 8 ml dimetyloyulfctlenku. Uzyskaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono i dodano do mieszaniny 60 ml octanu etylu i 60 ml wody z lodem. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 30 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Do połączonych warstw organicznych dodano 50 ml wody z lodem i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i dodano do niej 50 ml chloroformu Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany oleisty produkt rozpuszczono w 50 ml acetonu. Do roztworu dodano 4,3 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru-etanolu. Uzyskaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę, a następnie dodano 20 ml eteru etylowego. Uzyskaną mieszaninę dalej mieszano przez godzinę. Otrzymane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 3,3 g chlorowodorku 1-/benzc[b]-tiofen-5-hloC-h-[2-/hί,NHhimetyloarmno/etoksyjetanolu (związek nr 244) o temperaturze topnienia 191,5-192,5°C (EtOH-Me2CO).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 87a pokazane w tabeli 16.

Tabela 16 Związki o wzorze 87a

Związek nr	R1	R2	R3	R4	R8	n	sól addycyjna	temp. topn.°C
245	wzór 135	H	H	H	wzór 14	2	HCl	139-141
246	wzór 136	H	H	H	wzór 14	2	HCl	165,5-166 (EtOH-EtaO)
247	wzór 137	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	143-146 (EtOH)
248	wzór 138	H	H	H	wzór 14	2	HCl	128,5-130 (EtOH)
249	wzór 139	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	185-185,5 (EtOH-IPA)
250	wzór 140	H	H	H	wzór 14	2	HCl	128-130
251	wzór 141	H	H	H	wzór 14	2	kwas fumarowy	136-136,5 (IPA)
252	wzór 142	H	H	H	w7or 14	2	HCl	166,5-167,5 (IPA-AcOEt)
253	wzór 143	H	H	H	wzór 14	2	HCl	168,5-169,5 (IPA)
254	wzór 144	H	H	H	wzór 14	2	HCl	169-170

166 611

’	2	3	4	5	6	7	8	9
255	wzór 145	H	H	H	wzór 14	2 -		olej
256	wzór ’46	H	H	H	wzór 14	2 -		188,5-189 (EtOH-AoOEt)
257	wzór 147	H	H	H	wzór 14	2 -		168-169,5 (IPA-AcOEt)
258	wzór 148	H	H	H	wzór 14	2 -		169-172 (EtOH)
259	wzór 149	H	H	H	wzór 9	2 HCl		166,5-167,5 (EtOU-M-CO)
260	wzór ’50	H	H	H	wzór 14	2 -		olej
26’’	wzór ’5’	H	H	H	wzór 14	2 2HC1		olej
262	wzór 149	H	H	H	wzór 8	2 HCl		167,5-169
263	wzór 152	H	H	H	wzór 14	2 2HC’		olej
264	wzór ’53	H	H	H	wzór 14	2 HCl		207,5-210 (EtOH)
265	wzór ’54	H	H	H	wzór 14	2 HCl		’ 90,5-192 (EtOH-IPA)
266	wzór’55	H	H	H	wzór 14	2 HCl		171-172 (IPA-AcOEt)
267	wzór 149	H	H	H	wzór ’6	2 -		olej
268	wzór 149	H	H	H	wzór 14	3 -		81,5-85
269	wzór 149	H	H	H	wzór 14	4 HCl		105-107 (EtOH-AoOEt)
270		związek o wzorze 156	kwas fumarowy	123-124,5 (EtOH-AoOEt)

Uwaga- *- związek można otrzymać poddając związek 260 konwencJona1neJ reakcji uwedoΓmynla

Przykład XXXIII. Mieszaninę ’ ,6 g 3-ρίΓγ(ήγnoeeanołu, ’ ,7 g t-butanolanu potasu i 23 ml dim-telesulfotle2ku ogrzano do 80°C. Do mieszaniny dodano 2,4 g 2-/benzo[b]furan-5-rlo/oksiranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 85-90°C przez ’5 minut. Mieszaninę reakoy-ną dodano do mieszaniny 50 ml wody z lodem i 50 ml octanu etylu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i dodano do mej 30 ml octanu etylu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH9,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ ohleΓeform/etanel w stosunku 50/1. Otrzymano 0,56g [-/benzo[b]furan-5-y-o/-2-ypirydyn-3-y-omk-okts/e-anolu (związek nr 271) o temperaturze topnienia 85-86°C (IPE-EtOH).

W taki sam sposób otrzymano związki o wzorze 87 pokazane w tabeli 17.

Tabela 17 Związki o wzorze 87

Związek nr	R’	R2 R3 r4	Re	n sól addycyjna	temp topn.°C
272	wzór 149	H H H	wzór 137	1 -	106,5-107,5 (AoOEt-IPE)
273	wzór 148	H H H	wzór 137	’ HCl	olej
274	wzór 149	H H H	wzór 54	2 -	olej
275	wzór 149	H H H	wzór 106	1 -	121,5-125 (AcOEt)
276	wzór 149	H H H	wzór 9^	1 -	127-129,5 (EtOH-IPE)
277	wzór 149	H H H	wzór 113	’ -	95,5-98 (AcOEt)
278	wzór 149	H H H	wzór 89	0 HCl	181-185 (EtOH-AcOEt)

Przykład XXXIV. (1) Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXIII, z tą różnicą, że 2-/b-nze[b]fuΓan-5-y-o/-oksiran i 3-pmydynometanol zastąpiono 2-/benze[b]t-o-en-5-ele/oksiranem i 1 ,Z-diformelo-2-yίρe-azynometanolym kolejno, otrzymując oleisty 1-/benzo[b]tiofen5-yle/-2-[1,Z-diiΌΠkek-plperazy2.-2-ylo/m-tokse]etanol (związek nr 279).

(2) W ’,5 ml metanolu rozpuszczono 270ml 1-/b-2ze-[b]tiofen-5-y-o/-2--/1,Z-diformylepip-razy2-2--eo/m-tokse]e-anolu. Do roztworu dodano ’,5 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru w etanolu. Otrzymaną mieszaninę pozestawiene do odstania w temperaturze pokojowej przez noc. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację, przemyto etanolem i wysuszono otrzymując 150 mg dichlorowodorku 1-/b-2zo[b]tiofen-5-y-o/-2--/pίperarrn-y-y-oemeeoksy]eeanolu (związek nr 280) o temperaturze topnienia 216-218°C (z rozkładem).

Przykład XXXV . (1) Mieszaninę ’0g 2-/N-trityloami2o/-tanolu- 3,7g t-butanolanu potasu i 30 ml dim-telosulfetl-nku ogrzano do 85°C. Do mieszaniny dodano roztwór 5,8 g 2/benzo[b]-tiefen-5-y-o/oksiranu rozpuszczonego w 10 ml dimetelosulfotlenku. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 5 minut. Mieszaninę reakcyjną dodano do ióó 6ii mieszaniny 150 ml wody z lodem i i 00 ml octanu etylu. Warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną ekstrahowano 30 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 70 ml 50% wodnego roztworu kwasu mrówkowego i 30 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze 50-6()^cC przez godzinę. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 50 ml octanu etylu i 30 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pHO za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono, a warstwę organiczną ekstrahowano dwa razy porcjami po i0 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Połączone warstwy wodne przetwarzano dalej dodając do nich 50 ml chlorku metylenu i doprowadzając otrzymaną mieszaninę do pH i0,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylacją pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1,0 g 1-/denzo[b]tioferd5-i2o/-d-d2-aminnoioksyyeianolu(związek nr 081) o temperaturze topnienia 87-90,5°C (EtOH-IPE).

(0) i,i g 1-/bnnóo[d]tiofnn-5--2o/-2-d2-dmmooioOsyyeianolu rozpuszczono w 10ml etanolu. Do roztworu dodano 090 mg kwasu fumarowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 7 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując i ,0 g 1/0 fumaranu 1-/benzo[b]tiofen-5iylo/-0-/0-aminoetoksy/etanolu (związek nr 080) o temperaturze topnienia 004,5-205,5°C (MeOH-EtOH).

Przykład XXXVI. Powtórzono proces opisany w przykładzie XXXV z tą różnicą, że 0--/N-irityloamino/etαnol zastąpiono /1-irityloimidazol-i^ilo/metanolem, otrzymując i-dbenzo[b']tiofen-5-dlo0-d-[dimlddzohlo/mntoks2]ntαnol (związek nr 083) o temperaturze topnienia 108129°C (AcOEt).

W powyzszej nazwie otrzymanego związku stosowano określenie “/imidazolilo/metoksy, ponieważ nie jest jasne, z którymi atomami węgla w pozycji 4 ΐ-5-grupy imidazolilowej wiąże się atom węgla grupy metoksylowej.

Przykład XXXVII. 0,46g 1-/bnnzo[b]tiofen-5-dlo/-d-d/odminooioksyyeianolu rozpuszczono w mieszaninie 5 ml wody i 5 ml dioksanu. Do roztworu dodano 0,01 g węglanu sodu. Otrzymaną mieszaninę ogrzano do 50°C, po czym dodano do niej 0,00 g 0-dCtoroptr2mid2n2. Otrzymaną mieszaninę ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do mieszaniny 30 ml wody z lodem i 30 ml octanu etylu.Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano i0 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Do połączonych warstw organicznych dodano 00 ml wody i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono a warstwę organiczną ekstrahowano i0 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 50 ml chlorku metylenu i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. -Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 00/i. Otrzymano oleisty produkt, do którego dodano 0 ml etanolu i 70 mg kwasu maleinowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 0 ml eteru etylowego. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,08 g 1/0 mal^^nianu 1-/benzo[b]-tiofen-5-ylo/-2-i[0-0pitymidyn-d-dloOamino]eΐoks2}dianolu (związek nr 084) o temperaturze topnienia 113,4-114,5°C (IPA-AcOEt).

Przykład XXXVIII. 0,39g N,Nddic2kloheksylokasbodiimidu dodano przy chłodzeniu lodem do mieszaniny 0,45 g 1-/bnnzo[d]tiofnn-5-dloO-do/2-aminnoioOss2eianolu, 0,03 g kwasu nikotynowego, 0,06 g 1 --iciItoksyllenzot:ri;s:óols, 0,06 ml trietyloaminy i 3 ml tetrahydrofuranu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w takiej samej temperaturze przez 5 minut i dalej w temperaturze pokojowej przez 0 godziny. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 00 ml wody i 00 ml octanu etylu. Nierozpuszczalne substancje usunięto przez filtrację. Przesącz doprowadzono do pH 1,5 za pomocą 6 N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono, a warstwę organiczną ekstrahowano dwa

166 611 razy porcjami po 5 ml wody. Ekstrakty połączono z uprzednio oddzieloną warstwą wodną. Do połączonych warstw wodnych dodano 30 ml chloroformu i uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10,5 za pomocą węglanu potasu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 10/1. Otrzymany oleisty produkt rozpuszczono w 3 ml etanolu. Do roztworu dodano 0,24 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru w etanolu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 1,5 ml eteru etylowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez godzinę. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 0,31 g chlorowodorku i -,/be^2^o[b]]tk)h^i^-^5^- ylo/-2-122/nikotynoίloamino/ktokeyjktanolu (związek nr 285) o temperaturze topnienia 152-153°C (EtOH-AcOEt).

Przykład XXXIX. (1) Mieszaninę 9,2 g i-/2-1tenylo/l2-[2-/N,N-dimetyloamino/etoksy]etanolu i 18 ml bezwodnika octowego ogrzewano we wrzeniu pod chłodnicą zwrotną przez 10 minut. Mieszaninę reakcyjną wkraplano do mieszaniny 7,8 ml stężonego kwasu azotowego i 27 ml bezwodnika octowego w temperaturze 0°C przez 30 minut. Otrzymaną mieszaninę mieszano w tej samej temperaturze przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną dodano do nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, doprowadzając otrzymaną mieszaninę do pH 7 za pomocą 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10 za pomocą 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 300 ml chloroformu dodano do niej. Warstwę organiczną oddzielono i dodano do niej 300 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH2 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną odzielono i dodano do niej 300 ml chloroformu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 10 za pomocą 40% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 10,4g oleistego 1-/5-nitro-2-1rienylo/-1-acetoksy---12-/N,N-dlmetyloamino/etoksy]etanu (związek nr 286).

(2) W 10ml metanolu rozprszczonc 3no mg l-/5-nitro-2ttieny1ok-l-a/-iokskt2-ey-/N,Ndimetyloamino/etoksyjetanu. Do roztworu dodano 1,27 ml 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez godzinę. Do mieszaniny reakcyjnej dodano 40 ml chloroformu i 40 ml wody. Warstwę organiczną oddzielono i dodano do niej 30 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH2 za pomocą 6N kwasu solnego. Warstwę wodną oddzielono i dodano do niej 30 ml chloroformu. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 11 za pomocą 10% wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Warstwę organiczną oddzielono, przemyto wodą i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 3 ml metanolu i 1 ml 5 N roztworu suchego chlorowodoru w etanolu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 5 ml etanolu. Uzyskane kryształy zebrano przez filtrację i wysuszono otrzymując 170 mg i-ZS-nitro^-ienylo/^[2-/N ,N-ciίmety loamino/ktoksy]etanolu- (związek nr 287) o temperaturze topnienia 189-191,5°C (z rozkładem).

Przykład XL. (1) W 10 ml pirydyny rozpuszczono 3,4 g 2-12-/N,N-dimetyloamino/etoksy]1-/8-benzyloksybenzo[b]fuΓan-2--lo0etanolu. Do roztworu dodano 1,8 ml bezwodnika octowego. Otrzymaną mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 17,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do tak otrzymanej pozostałości dodano 40 ml octanu etylu i 40 ml wody. Uzyskaną mieszaninę doprowadzono do pH 7 za pomocą wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną ekstrahowano 20 ml octanu etylu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto wodą i nasyconym wodnym roztworem chlorku sodu w tej kolejności i wysuszono nad bezwodnym siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Tak otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 1/1. Otrzymano 3,25 g oleistego 1-acetokey-i/6-benzyloksybenzo[b]furan-2-ylo/-2-12-/^(,N-dlnmtyloomino/etoksy]etanu (związek nr 288); IR (czysty) cmSc = o = 1740.

166 6— (2) Mieszaninę 3,2 g 1-acetoksF-1-/6-benzyloksybenzo[b]furan~2-ylo/-2-12--N,N--limetylaam1no/etoksF]etanf, 0,6 g 5% palladu na węglu, 0,67 ml stężonego kwasu solnego i 30 ml metanolu poddawano uwodornieniu w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem atmosferycznym przez 1,5 godziaF- Po zakończeniu reakcji, pallad na węglu usunięto przez filtrację. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Do otrzymanej pozostałości dodano 20 ml i 20 ml wody. Otrzymaną mieszaninę doprowadzono do pH 7 za pomocą wodorowęglanu sodu. Warstwę organiczną addzieloaa. a warstwę wodną ekstrahowano 10 ml chloroformu. Ekstrakt połączono z uprzednio oddzieloną warstwą organiczną. Połączone warstwy organiczne przemyto 5 ml wody i wysuszono nad siarczanem magnezu. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/metanol w sta.ifakf 7/1. Otrzymano 1,57g oleistego 1--icetoksyl1-/6hFdroksybenzo[b]luran-2-ylo/-2-12-/N,N--imetyklamino/etoksF]etaaf (związek nr 289); IR (czysty) cm-1: vc = o = 1740.

(3) W 3,5 ml benzenu rozpuszczono 0,65 g llacetakeF-1-/6-hydroksFbeazo[b]furan-2-Flo/-2[2--N,N-dimetyloamiaa/etoksF]etanu. Do roztworu dodano 0,33 ml izocyjanianu etylu. Otrzymaną mieszaninę mieszano przez 30 minut w temperaturze 80°C. Rozpuszczalnik usunięto przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość oczyszczano przez chromatografię kolumnową stosując jako eluent układ chloroform/etanol w stosunku 6/1 otrzymując oleisty produkt. Oleisty produkt traktowano suchym chlorowodorem zgodnie ze zwykłym sposobem, otrzymując 0,58 g oleistego chlorowodorku 1-acetaksy-1-/6-N--tylokarbamoiloksFbenza[b]fuΓan2-ylo/-2-12-/N,N--imetyloamino/etoksF]etanu (związek nr 290) o IR (czysty) cm-: vc = o ⁼ 1730.

Przykład XLI. Związki wykazane w tabeli 18 otrzymano w ten sam sposób, jak pokazano w przykładach I-XL.

Tabela 18 Związki o wzorze 87

Związek nr	R1	R2 R3	R4	R6	n sól addycyjna	temp. topn/C
1		2	3	4	5	6	7	8	9
291	wzór	13	H	H	H	wzór 157	2	-	olej
292	wzór	13	H	H	H	wzór 158	2	-	^ó-BÓ^ (IPA)
293	wzór	13	H	H	H	wzór 127	2	-	olej
294	wzór	13	H	H	H	wzór 159	2	HCl	138-140 (IPA)
295	wzór	13	H	H	H	wzór 160	2	-	olej
296	wzór	13	H	H	H	wzór 186	2	HCl	164,5-166,5
297	wzór	13	H	H	H	wzór 161	2	HCl	169-171 (EtOH)
298	wzór	13	H	H	H	wzór 162	2	2HC1	169-171 (CHzCb-EtOH)
299	wzór	13	H	H	H	wzór 163	2	-	104,5-1^5,5 (EtOH)
300	wzór	13	H	H	H	wzór 164	2	-	olej
301	wzór	13	H	H	H	wzór 84	2	1/2 kwasu 1,5-	208-210 (MeOH^O)

naftaleaadleulfanawega

302	wzór 48	H	H	H	wzór 109	2	HCl	158-158,5 (IPA)
303	wzór 48	H	H	H	wzór 165	2	HCl	170-170,5 (EtOH)
304	wzór 166	H	H	H	wzór 14	2	HCl	180-181 (EtOH-AcOEt)
305	wzór 42	H	H	H	wzór 162	2	2HC1	178-180,5 (MeCN-Et2O)
306	wzór 42	H	H	H	wzór 165	2	HCl	174,5-175 (IPA)
307	wzór 42	H	H	H	wzór 168	2	2HC1	212,5-213 (MeOH)
308	wzór 42	H	H	H	wzór 169	2	-	olej
309	wzór 42	H	H	H	wzór 170	2	2HC1	158,5-160,5 (EtOH)
310	wzór 42	H	H	H	wzór 171	2	-	55-58
311	wzór 20	H	H	H	wzór 172	2	-	olej
312	wzór 20	H	H	H	wzór 173	2	-	olej
313	wzór 20	H	H	H	wzór 174	2	HCl	148,5-149,5 (IPA-AcOEt)
314	wzór 13	H	H	H	wzór 174	2	HCl	173,5-175,5 (EtOH-Me2CO)
315	wzór 13	H	H	H	wzór 175	2	PTS	198-200 (EtOH-AcOEt)
316	wzór 42	H	H	H	wzór 176	2	-	06-08
317	wzór 42	H	H	H	wzór 177	2	-	olej
318	wzór 42	H	H	H	wzór 178	2	HCl	109-141 (IPA-AcOEt)
319	wzór 42	H	H	H	wzór 174	2	HCl	163-164 (EtOH-MeCN)
320	wzór 42	H	H	H	wzór 179	2	-	olej

166 611

1	2	3	4	5	6	7	8	9
321	wzór 13	H	H	H	wzór 180	2	HCl	161-162,5 (IPA-AcOEt)
322	wzór 20	MeH	H	wzór 14	2	HCl	olej
323	wzór 42	MeH	H	wzór 14	2	-	olej
324	wzór 181	H	H	H	wzór 14	?	HCl	194-195 (EtOH)
325	wzór 182	H	H	H	wzór 14	2	HCl	207-208 (EtOH-AcOEt)
326	wzór 183	H	H	H	wzór 14	2	kwas maleinowy	168-170 (rozkład)
327	wzór 181	H	H	H	wzór 14	2	HCl	159,5-160,5 (EtOH-AcOEt)
328	wzór 185	H	H	H	wzór 14	2	HCl	141-142 (EtOH-AcOEt)
329	wzór 121	H	H	H	wzór 165	2	HCl	180-181 (EtOH)
330	wzór 121	H	H	H	wzór 174	2	-	159,5-162
331	wzór 121	H	H	H	wzór 180	2	1/2 kwas maleinowy	184-185 (IPA-AcOEt)
332	wzór 117	H	H	H	wzór 109	2	HCl	170-171 (EtOH)
333	wzór 117	H	H	H	wzór 165	2	HCl	180,5-181,5 (IPA-EtOH)
334	wzór 121	H	H	H	wzór 187	2	2HCI	237-238 (rozkład) (EtOH-H2O)
335	wzór 190	H	H	H	wzór 14	2	HCl	191-191,5 (IPA)
336	wzór 121	H	H	H	wzór 188	2	2HC1	175-176,5 (rozkład) (EtOH)
337	wzór 121	H	H	H	wzór 189	2	2HCI	122-124 (EtOH)
338	wzór 121	H	H	H	wzór 109	3	-	119-120 (AcOEt)
339	wzór 121	H	H	H	wzór 165	3	HCl	139-140,5 (EtOtoAcOEt)
340	wzór 121	H	H	H	wzór 174	3	HCl	111,5-112 (EtOH-AcOEt)
341	wzór 191	H	H	H	wzór 14	2	HCl	186-187 (EtOH-AcOEt)
342	wzór 192	H	H	H	wzór 14	2	HCl	160-161,5 (EtOH-AcOEt)
343	wzór 193	H	H	H	wzór 14	2	HCl	149-150 (EtOH-Mt-CO)
344	wzór 149	H	H	H	wzór 174	2	HCl	196,5-197,5 (EtOH-Mt-CO)
345	wzór 149	H	H	H	wzór 162	2	2HCl	232-234 (MeOH-MeaCO)
346	wzór 149	H	H	H	wzór 194	2	HCl	219,5-220 (EtOH-AcOEt)
347	wzór 149	H	H	H	wzór 126	2	kwas szczawiowy	138-149 (EtOH-AcOEt)
348	wzór 149	H	H	H	wzór 188	2	HCl	170,5-171,5 (EtOH-AcOEt)
349	wzór 149	H	H	H	wzór 175	2	HCl	222,5-223 (EtOH-AcOEt)
350	wzór 195	H	H	H	wzór 14	2	-	olej
351	wzór 196	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	185-186,5 (EtOH-AcOEt)
352	wzór 197	H	H	H	wzór 14	2	-	olej
353	wzór 198	H	H	H	wzór 14	2	-	olej
354	wzór 199	H	H	H	wzór 14	2	HCl	175-176 (EtOH-AcOEt)
355	wzór 200	H	H	H	wzór 14	2	2HCl	olej
356	wzór 201	H	H	H	wzór 14	2	HCl	182,5-183 (EtOH-AcOEt)
357	wzór 147	H	H	H	-NH2	2	1/2 kwas fumarowy	170-173
358	wzór 202	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	116-117 (EtOH-Me-CO)
359	wzór 93	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	179-179,5 (EtOH-AcOEt)
360	wzór 203	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	155-156 (EtOH-AcOEt)
361	wzór 94	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	184-186 (EtOtoAcOEt)
362	wzór 204	H	H	H	wzór 14	2	HCl	196-197 (MeOH)
363	wzór 146	H	H	H	wzór 109	2	HCl	193-193,5 (EtOH-AcOEt)
364	wzór 205	H	H	H	wzór 14	2	HCl	162-163 (IPA)
365	wzór 206	H	H	H	wzór 14	2	HCl	153,5-154 (IPA)
366	wzór 207	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	176-179
367	wzór 147	H	H	H	wzór 15	2	-	olej
368	wzór 208	H	H	H	wzór 14	2	-	olej
369	wzór 146	H	H	H	wzór 174	2	HCl	194,5-195 (EtOH-AcOEt)
370	wzór 149	H	H	H	wzór 109	3	-	109-111 (AcOEt)
371	wzór 149	H	H	H	wzór 174	3	HCl	133,5-134,5 (EtOH-AcOEt)
372	wzór 149	H	H	H	wzór 165	3	HCl	136,5-139,5 (EtOH-AcOEt)
373	wzór 209	H	H	H	wzór 14	2	HCl	193-193,5 (EtOH-AcOEt)
374	wzór 210	H	H	H	wzór 14	2	HCl	171,5-172 (EtOH-AcOEt)
375	wzór 149	H	H	H	wzór 8	3	HCl	137,5-139,5 (EtOH-AcOEt)
376	wzór 149	H	H	H	wzór 15	2	HCl	138,5-139 (EtOH-AcOEt)
377	wzór 209	H	H	H	wzór 165	2	HCl	184-184,5 (EtOH-AcOEt)
378	wzór 147	H	H	H	wzór 14	3	-	68,5- 69,5 (heksan)
379	wzór 149	H	H	H	wzór 167	2	2HCI	250-252,5 (rozkład) ^“011-^0)
380	wzór 149	H	H	H	wzór 189	2	2HC1	155-157 (EtOH)
381	wzór 147	H	H	H	wzór 109	3	-	65- 67,5 (IPA-IPE)
382	wzór 147	H	H	H	wzór 167	2	2HC1	234-:234,5 (MeOH-AcOEt)
383	wzór 147	H	H	H	wzór 109	2	HCl	178-180,5 (IPA-AcOEt)
384	wzór 155	H	H	H	wzór 14	3	-	52- 53 (IPE)
385	wzór 155	H	H	H	wzór 109	3	-	81,5-83 (IPA-IPE)

166 611

1	2	3	4	5	6	7	8	9
386	wzór 155	H	H	H	wzór 109	2	HCl	196-198 (EtOH-AcOEt)
387	wzór 155	H	H	H	wzór 174	2	HCl	190-192,5 (EtOH-AcOEt)
388	wzór 153	H	H	H	wzór 84	2	l/2kwas 1,5yaftaley5disolfoyowy	amorficzny
389	wzór 149	Ac H	H	wzór 14	2	HCl	olej
390	wzór 92	H	H	H	wzór 105	1	-	olej
391	wzór 92	H	H	H	wzór 106	1	1/2 kwas maleinowy	110-117
392	wzór 28	H	H	H	wzór 162	2	2HC1	211-213 (MeOH-EtOH)
393	wzór 211	H	H	H	wzór 109	2	HCl	173-173,5 (EtOH)
394	wzór 212	H	H	H	wzór 14	2	HCl	173,5-174,5 (EtOH)
395	wzór 213	H	H	H	wzór 14	2	-	100-1(00,5 (EtOH-HzO)
396	wzór 121	H	H	H	wzór 162	2	-	olej
397	wzór 121	H	H	H	wzór 162	2	2HCl	230,5-231,5 (MeOH)
398	wzór 121	H	H	H	wzór 214	2	HCl	204,5-205,5 (MeOH)
399	wzór 121	H	H	H	wzór 109	2	HCl	137,5-139 (IPA)
400	wzór 213	H	H	H	wzór 14	2	HCl	220-220,5 (EtOH)
401	wzór 216	H	H	H	wzór 14	2	2HC1	olej
402	wzór 217	H	H	H	wzór 14	2	-	olej
403	wzór 217	Ac H	H	wzór W	2	-	olej
404	wzór 218	Ac H	H	wzór 14	2	-	olej
405	wzór 219	Ac H	H	wzór 14	2	-	olej
406	wzór 219	H	H	H	wzór 14	2	HCl	168-171 (rozkład) (AcOEt-EtOH)
407	wzór 149	H	H	H	wzór 109	2	HCl	201,5-202,5 (EtOH-/Me/2CO)
408	wzór 220	H	H	H	wzór 14	2	HCl	159-160 (IPA-AcOEt)

Przykład XLII. Tabletki, z których każda zawierała 50 mg chlorowodorku l-/4-benzylok.syfeyylo/--2--2-/N,N-dimattΊoaπlino/etoksy]etanolu (związek nr 48) sporządzono z następujących składników według następującej metody:

1. Związek nr 48 50 mg laktoza 20 mg

Kollidon Cl (produkt BASF) 15 mg skrobia kukurydziana 30 mg

AVICEL PH 101 (produkt Asahi Kasei) 50 mg

2. p5liwmylopiuolldon K-90 5 mg lekka krzemionka 3 mg stearynian magnezu 2 mg

Razem 175 mg

Składniki z grupy (1) zagnieciono z wodnym roztworem zawierającym 8% C5liwiyyl5pίrolidonu K-90. Zagnieciony produkt wysuszono w temperaturze 40°C i zmieszano ze składnikami z grupy (2). Otrzymaną mieszaninę ukształtowano w okrągłe tabletki o wadze 175 mg i średnicy 8 mm.

R⁴ > fi

O HOtC -fc-R⁶ / \ Ο I

R-CHCHR³ R⁵ _WZ0R11 lub jego sal

WZÓR 10 ~H0-R^6a

WZOR 12 lub jego sól

R³ R⁴ 1 I I c R -CHCH-O-f-C-b-R^{6 1} l c ⁿ

OH R⁵

WZÓR 1a lub jego sal

SCHEMAT 1

R³ R^{4 1 1} fi

R - CHCH-O-f C-fc-R°

I I

OR² R⁵

WZOR 1 ^N\Z/^{N_f CH}2⁴rR⁹

WZOR 2

- fCjM-e CH^COR¹⁰

WZOR 3 iaaaii

N^? \—OH '-Λ

R¹

WZÓR 4

-N

WZÓR 5

WZÓR 6

WZÓR 7

O

WZÓR 8

N. 0

WZÓR 9

WZÓR 13

Et

N ‘Et

WZÓR 15 i-Pr 'i-Pr

Me

Me

WZÓR 4 •N

WZÓR 1 •N

WZÓR 17

WZÓR 18 t666Π dWZÓR 19

Me-θWZÓR 21

Me oWZÓR 20 ^EtO

WZÓR 22

-^pr-O

WZÓR 23 t-Bu

Me

WZÓR 24 „

Me-^WZÓR 25

Cl óWZÓR 27

Cl //

Me

WZÓR 29

WZÓR 30

Cl α-+^WZÓR 31

WZÓR 33 ^F3^C-^O”

WZÓR 35

MeO

WZÓR 36

WZÓR 37

MeO——

WZÓR 38

MeS —

WZÓR 39

BzO

WZÓR 40

ΒΖΟ-ΌWZÓR 41

WZÓR 42

OCH2-0-CI

WZÓR 43 ^0CHr®^0Me b

WZÓR 44

BzO o
BzO-^Jh
WZÓR 45	WZÓR 46
PhO
d-	Ph°O~
WZÓR 47	WZÓR 48

MeO

WZÓR 49

Ph

WZÓR 50 WZÓR 51

Bz

WZÓR 52

WZÓR 53 <ν-_Βζ <>Ο

WZÓR 54 WZÓR 55 do- ^p-o-°-oWZOR 56 WZOR 57

F ^ciO°O~

WZOR 58 WZÓR 59 Cl

M®0

WZOR 61

F

WZOR 63

OBz

OPh

WZOR 62

WZOR 64

WZÓR 65

OCH₂OMe

WZÓR 66

HO

CHoO

-OWZÓR 67

Me

< Z

WZÓR 68

Me

O©° “O^- “b^-

WZÓR 69

WZÓR 70 nQ^o·

WZÓR 71

WZÓR 72 ^^<6 611

0^X3^

WZÓR 73

WZÓR 75

WZÓR 77

WZÓR 74

Cl

Cl fcWOWZÓR 79

WZÓR 80 /r

WZÓR 81

^Me-0^°0

WZÓR 83

WZÓR 84

166 611

WZÓR 85 i-Pr bOH Me

ΒζΟ-Η^^θ^ΝΜβ_λ· HCl

WZÓR 86

R³ R^{4 1 1} 6 R - CH-CH-O-fCH-JjfR

OR²

WZÓR 87

R³ i * R

R -CH -CH-O-PCH-fc-R

OR² R⁴

WZÓR 87a

-o

N

Bz

WZÓR 88

WZÓR 89

Me

Me

WZÓR 90

WZÓR 91

WZÓR 92

WZÓR 93

166 611

Ο

WZOR 94 ^Br

-or

N

WZOR 96

Me

N

WZÓR 95

WZÓR 97

H

N.

H

WZÓR 98

WZÓR 99

WZOR 100

WZÓR 101

H .N ~Q

H

R³ R^4b

I I c

R-CH-CH-O-eCHt—eCH-H-R i o 1. na nb

OR² R⁴*

WZÓR 102

WZOR 103

Bz

Tr

WZOR 104

WZÓR 105

166 611

WZÓR 106

WZÓR 107

HO

ΝΗ

HO .Me

-Ν

WZÓR 108

WZÓR 109

Ν^ΝΗ

ΝΗ2

WZÓR 10

WZÓR 111

Me

WZÓR 112

WZÓR 13

-N • Me ''Ac

PhSOoNH ά

WZÓR H4

WZÓR 115

AcO

AcO

-ę>-

WZÓR 115

WZÓR 117

166 611

WZÓR 118

WZÓR 120

WZÓR 121 WZÓR 122

Me O

WZÓR 124

-N ,Bz 'Me

WZÓR 125

WZÓR 126

166 611

WZÓR 129

WZÓR 130

Cl

WZÓR 131

EtO WZÓR 132

WZÓR 133

WZÓR 135

WZÓR 134

WZÓR 136

WZÓR 137

WZÓR 138

166 611 θά ςι.

WZÓR 139 WZÓR 140

WZÓR 141 WZÓR 142

Me

WZÓR 145

WZÓR 146

WZÓR 147 χία

WZÓR 148

WZÓR 14

166 6-

ęO'	ua	TO
i Bz WZÓR 150	H WZÓR 151	WZÓR 154
	ca Me	ya
	WZÓR 152	WZÓR 155
	ęCX	OH u^' fpObb Me
	WZÓR 153	WZÓR 156
	-ę CH20H WZÓR 157	Me -N 0 H WZÓR 158
	OH WZÓR 159
	Me Me	<b
	WZÓR 160	WZÓR 161

166 611

-N N-DPM

WZÓR 162

WZÓR 163

Me

WZÓR 164

-N-i-Pr

H

WZÓR 165

WZÓR 166

-N^JM-B

WZÓR 167 n^}n^aA<O

WZÓR 168

-N(x\xOH)₂

WZÓR 169 .OH

WZÓR 170

WZÓR 171

166 611

WZÓR 172

WZÓR 173

-N—O H

WZÓR 174

W

WZÓR 175

Me ^QH WZÓR 176

Me

-N

Et

WZÓR 177

Me

-Ń—<]

WZÓR 178

Me

I

-N-CH₂C00Me WZÓR 179

-N-t-Bu

H

Bz-S-4 >

WZÓR 180

O

WZÓR 181

WZÓR 182 iaa aii

Et

WZÓR 183

WZÓR 184 'U

WZÓR 185

-hb\-Bz WZÓR 187

Bz

WZÓR 186

WZÓR 188

WZÓR 189

Me

Me

WZÓR 190

WZÓR 191

166 611

WZÓR 192 WZÓR 193

O^F WZÓR 194

1 Tr	H
WZÓR 195	WZÓR 196
Osr
S02Ph	H
WZÓR 197	WZÓR 198

^Me^Or

WZÓR 199 c— N Pjl i

Ph

WZÓR 200

WZÓR 201

166 611

WZÓR 203

OMe

WZÓR 202

W

MeO N^ci

WZÓR 204

W

MeO N

MeNH N Cl

WZÓR 205

WZÓR 206

WZÓR 207 WZÓR 208

Me

WZÓR 209

O-CH₂Ph

WZÓR 210

WZÓR 211

166 611

WZÓR 212

WZÓR 213

-OcO-0-F WZÓR 214

	NMe? οφ
WZÓR 215	WZÓR 216
OTHP	OH
ća	ća
WZÓR 217	WZÓR 218
ca	Me kl
WZÓR 219	WZÓR 220

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 90 egz Cena 1,00 zł

Claims (12)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wySwarzania pochodoycO 1,2-etanodiolu i icO soli lub izomerów o wzoroe ogólnym

   1a, w którym Ri oznacza: grupy fenylową, naftylową, indanylową, indenylową, tetrahydronaftylową lub heterocykliczną, ewentualnie podstawione podstawnikiem wybranym spośród:

   - atomów chlorowca,

   - grup hydroksylowych, ewentulanie zabezpieczonych grupą acetylową,

   - grup tetrahydropiranyloksylowych,

   - grup aminowych, ewentualnie podstawionych grupami Ci—alkilowymi,

   - grup Ci-,alkilowych, ewentualnie podstawionych atomami chlorowca,

   - grup fenylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grup Ci-^dkilowych i grup Ci-aalkoksylowych,

   - grup fenylo^^i-nalkilowych,

   - Ci ^Ikoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród grupy furylowej, tienylowej i pirydylowej,

   - grup fenylo-Ci—alkoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grupy hydroksylowej, grupy Ci—alkoksylowej, która może być podstawiona grupami i grup Ci-aalkilowych,

   - grup fenoksylowych, ewentualnie podstawionych co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród atomów chlorowca, grup Ci-aalkilowych i grup Ci^Jkoksylowych,

   - grup karbamoiloksylowych podstawionych grupami Ci-alkilowymi lub grupami fenylowymi, które mogą być podstawione atomami chlorowca,

   - grup Ci-ealkilotio,

   - grup C2-aalkenylowych,

   - grup C2-aalkenyloksylowych,

   - grup fenylo-Ci—alkilotio,

   - grup fenylo-Ci-alkilosulfonylowych,

   - grup fnnylosulfon2low2cU,

   - grup Cld4alkilosulfonyloaminow2cU,

   - grup fenylosulfonyloaminowych,

   - grup tienylowych

   - grup pirydylowych,

   - grup nitrowych,

   - grup okso,

   - i grup Ci -4alkiienodioks2,

   R oznacza: atom wodoru lub grupę Ci—alkilową, grupy nR i nR są takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy Ci—alkilowe, n ma wartość 0 lub oznacza liczbę całkowitą od i do a,

   R⁶ oznacza: grupy tri^^i-^a^Hciil^^^i^^iową, aminową lub heterocykliczną zawierającą azot, ewentualnie podstawione co najmniej jednym podstawnikiem wybranym spośród:

   - grap C6—aikilowyca, rwenSualnrp podsUwionych graph hydrok2olową lug grapą Ci —alkoksykarbonylową,

   - grup C 3—cykloalkilowych,

   - grup Ci -^i^c^^l^owy^^,

   - grup fenylo-Ci—alkilowych,

   - grup fenylo^—alkenylowych,

   - grup dir2mid2nylow2cU,

   - grup dir2d2lokarbon2lowych,

   - grup dr^rolid2nokarbon2lowych, które mogą być podstawione grupą okso,

   - grup adamantylowych,

   - grup aminowych,

   166 611

   - grup hydroksylowych, które mogą być podstawione grupami Ci-6alkilowymi,

   - grup okso,

   - grup benzoilowych podstawionych atomami chlorowca,

   - grup pirydylowych,

   - grup pirymidynylowych,

   - i atomów chlorowca;

   grupa heterocykliczna wybrana jest spośród grup imidazolilowej, pirydylowej, chinolilowej, tetrahydrochinolinylowej, tiazolilowej, furylowej, tienylowej, benzotienylowej, benzofuranylowej, indolilowej, benzimidazolilowej, benzotiazolilowej, 2,3-iihydrobenzofuranylowej, 2,3-iihydrobenzotienylowej, 2,3-dihydroindolilowej i benzo[b]pirazynylowej, a grupa heterocykliczna zawierająca azot jest wybrana spośród grup pirolidynylowej, piperydylowej, piperazynylowej, imidazolilowej, pirydylowej, tetrahydropirydylowej, morfolinylowej, tiomorfolinylowej,tetrahydroizochinolinylowej, tetrazolilowej i chinuklidynylowej, z wykluczeniem (a) związków, w których Ri oznacza grupę fenylową, ewentualnie podstawioną atomem chlorowca lub grupą Ci-66lkilową, Ci-ąalkilenodioksy, Ci-4alkoksylową lub hydroksylową, a R^e oznacza grupę -NR⁷R^e, której R⁷ oznacza grupę fenylo-Ci-»alkilową, a R^e oznacza atom wodoru lub grupę Ci-ealkilową lub R7 i R⁸ tworzą razem z atomem azotu grupę o wzorze 2, w którym R⁹ oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirymidylową, a i oznacza 0 lub liczbę całkowitą od i do 3, grupę o wzorze 3, w której R^w oznacza grupę fenylową, pirydylową lub pirolidynylową, a i oznacza 0 i (b) związków, w których Ri oznacza niepodstawioną lub podstawioną Ci-ealkilem grupę fenylową, a R⁸ oznacza grupę di-Ci -ealkiloaminową albo grupę o wzorze 7,8 lub 9, znamienmy tym, że związek o wzorze iO, w którym Ri i R³ mają wyżej podane znaczenia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze i i lub jego solą, w którym mR⁴ i mR⁵ są takie ^ame lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy Ci-8alkilowe, Re ma wyżej podane znaczenie, a m oznacza liczbę całkowitą od i do 6 lub ze związkiem o wzorze i2 lub jego solą, w którym r6“ oznacza taką samą podstawioną lub niepodstawioną grupę heterocykliczną zawieraiącą azot jak podano w definicji R® z ograniczeniem, że grupa heterocykliczna ma wolną wartościowość na atomie węgla tworzącym pierścień heterocykliczny.
2. 2. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związki, w których Ri oznacza grupy benzotienylową, benzofuranylową lub 2,3-dihydrobenzotienylową, które mogą być podstawione grupą Ci-6alkilową lub grupą hydroksylową, R3 oznacza atom wodoru, nR4 i nR5 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza grupę pirydylową, piperydynylową, która może być podstawiona grupą Ci-6dkilową, grupę i,2,5,6--etrrhydropirydylową, która może być podstawiona grupą Ci-alkilową, grupę imidazolilową, grupę piperazynylową podstawioną grupą fenylo-Ci-alkilową lub grupę aminową, która może być podstawiona grupą Ci ^alkilową lub grupą C3-6cykloalkilową, a m ma wartość i do 4.
3. 3. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R¹ oznacza grupę 4- benzyloksyfenylową, R3, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, r6 oznacza grupę ΗΝ-άΜ^^Ιαaminową, a m ma wartość 2.
4. 4. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związki, w których Ri oznacza grupę 4-benzyloksyfenylową, R3, r4, i R⁵ oznaczają atomy wodoru, R8 oznacza grupę zolilową, a m ma wartość i.
5. 5. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R¹ oznacza grupę ^^^^f^t^yow^, R3, r4 i r5 oznaczają atomy wodoru, r6 oznacza grupę imidazolilową, a m ma wartość i.
6. 6. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, że stosuje się związki, w których Ri oznacza grupę i--a ffytową, R3, r4, i r5 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza grupę i-metylo-5--midazołlIową, a m ma wartość i.
7. 7. Sposób według zastrz. i, znamienny tym, ze stosuje się związki, w których Ri oznacza grupę benzo[b]tioeen-5-yyową, R3, r4, , r^s oznaczają atomy wodoru, r6 oznacza grupę N,N-dimetyloaminową, a m ma wartość 2.

   166 611
8. 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R¹ oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-ylową, R³, R⁴, i R⁵ oznaczają atomy wodoru, R⁶ oznacza grupę N,N-dietyloaminową, a m ma wartość 2.
9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których Ri oznacza grupę benzo[b']tiofen-5-ylową, R3, r4, i r5 oznaczają atomy wodoru, r6 oznacza grupę N-Ndietyloaminową, a m ma wartość 3.
10. 10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których Ri oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-yyową, R3, r4, i r5 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza grupę imidazolilową, a m ma wartość 1.
11. 11. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę benzo[b]tiofen-5-yyową, R3, r4, i r5 oznaczają atomy wodoru, R6 oznacza grupę 1 -metylo-1,2,5,6tetrahydropirydyn-S-yyową, a m ma wartość 1.
12. 12. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związki, w których R1 oznacza grupę benzo^furan^-yyową, r3, r4, i R⁵ oznaczają atomy wodoru, r6 oznacza grupę N,Ndimetyloaminową, a m ma wartość 2.