PL165313B1 - Method of obtaining a 17e-metal enolate - Google Patents
Method of obtaining a 17e-metal enolateInfo
- Publication number
- PL165313B1 PL165313B1 PL90285438A PL28543890A PL165313B1 PL 165313 B1 PL165313 B1 PL 165313B1 PL 90285438 A PL90285438 A PL 90285438A PL 28543890 A PL28543890 A PL 28543890A PL 165313 B1 PL165313 B1 PL 165313B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- carbon atoms
- group
- hydrogen
- alkyl group
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 title claims description 20
- 239000002184 metal Substances 0.000 title claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 13
- LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N copper dihydride Chemical compound [CuH2] LTYZGLKKXZXSEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910000050 copper hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 38
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 11
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 claims description 10
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 1,3-Dimethyl-2-imidazolidinon Chemical compound CN1CCN(C)C1=O CYSGHNMQYZDMIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical group CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 229910000272 alkali metal oxide Chemical group 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 5
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 5
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 4
- AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3,3-tetramethylurea Chemical compound CN(C)C(=O)N(C)C AVQQQNCBBIEMEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N dmpu Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N Tetrazine Chemical compound C1=CN=NN=N1 DPOPAJRDYZGTIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N sulfurocyanidic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C#N BZWKPZBXAMTXNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N sulfonyldimethane Chemical compound CS(C)(=O)=O HHVIBTZHLRERCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-triazole Chemical compound N1NC=CN1 SNTWKPAKVQFCCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 claims 1
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 30
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 41
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 16
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N N-trimethylsilylimidazole Chemical compound C[Si](C)(C)N1C=CN=C1 YKFRUJSEPGHZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 7
- LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L copper;propanoate Chemical compound [Cu+2].CCC([O-])=O.CCC([O-])=O LZJJVTQGPPWQFS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L copper(ii) acetate Chemical compound [Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O OPQARKPSCNTWTJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 3
- YEEWDLNNARIVMT-UHFFFAOYSA-N (2-methylimidazol-1-yl)silane Chemical compound CC1=NC=CN1[SiH3] YEEWDLNNARIVMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLTXLBJPCKYTQS-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-triazol-1-ylsilane Chemical compound [SiH3]N1C=NC=N1 HLTXLBJPCKYTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CEKGLWYWXUIIPV-UHFFFAOYSA-N [SiH3]N1C=NC2=C1C=CC=C2 Chemical compound [SiH3]N1C=NC2=C1C=CC=C2 CEKGLWYWXUIIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003470 adrenal cortex hormone Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- YLAPOMNEDSBHKK-UHFFFAOYSA-N copper;methane Chemical compound C.[Cu] YLAPOMNEDSBHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N cortivazol Chemical compound C([C@H]1[C@@H]2C[C@H]([C@]([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@@H]1[C@@]1(C)C2)(O)C(=O)COC(C)=O)C)=C(C)C1=CC1=C2C=NN1C1=CC=CC=C1 RKHQGWMMUURILY-UHRZLXHJSA-N 0.000 description 2
- 229940076286 cupric acetate Drugs 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M magnesium;carbanide;chloride Chemical compound [CH3-].[Mg+2].[Cl-] CCERQOYLJJULMD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003126 pregnane derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 1
- YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 4,5-dimethyl-1h-imidazole Chemical compound CC=1N=CNC=1C YSWBFLWKAIRHEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PLXRJIPNBVMTQX-UHFFFAOYSA-N C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)[SiH2]C=1NC=CN1 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)C(C1=CC=CC=C1)[SiH2]C=1NC=CN1 PLXRJIPNBVMTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014299 N-Si Inorganic materials 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UFEOMHFPJREVTP-PTRHGPIFSA-N [2-[(8s,10s,13s,14s)-10,13-dimethyl-3-oxo-6,7,8,12,14,15-hexahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)C3=CC[C@]4(C)C(C(=O)COC(=O)C)=CC[C@H]4[C@@H]3CCC2=C1 UFEOMHFPJREVTP-PTRHGPIFSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940007076 aluminum cation Drugs 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFJXBYGHMZZPQ-UHFFFAOYSA-N boron(1+) Chemical class [B+] HYFJXBYGHMZZPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 229910021386 carbon form Chemical group 0.000 description 1
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 1
- KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N chlorosilane Chemical compound Cl[SiH3] KOPOQZFJUQMUML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N cyanoacetic acid Chemical compound OC(=O)CC#N MLIREBYILWEBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N dilithium Chemical compound [Li][Li] SMBQBQBNOXIFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011017 operating method Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000011946 reduction process Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Vending Machines For Individual Products (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Display Devices Of Pinball Game Machines (AREA)
- Monitoring And Testing Of Transmission In General (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnej pregnanu, eteru 17E-pregnano17 ar, 20 a:~epoksrdo-20-sililowego ijego 17Z-izomeru, który jest użytecznym związkiem pośrednim w syntezie kortykoidów.
Jodek miedziowy katalizuje redukcję a, ^-nienasyconych ketonów (cykloheksen^-onu) prowadzoną przy użyciu wodorku litowo-glinowego w heksametylotriamidzie kwasu fosforowego i
165 313 tetrahydrofuranie, co opisano w J. Chem. Soc. Comm., 1013 (1980). Podobnie w J. Org. Chem., 51, 537 (1986) przedstawiono redukcję a, β-nienasyconego ketonu (progesteronu) z wodorkiem diizobutyloglinowym w obecności katalitycznych ilości metylomiedzi (I) i w heksametylotriamidzie kwasu fosforowego, która prowadzi do uzyskania 84% związku o zredukowanym pierścieniu A i 6% odpowiedniego 20-hydroksy-A4-3-ketonu. Gdy proces stosuje się w odniesieniu do Δ16 pochodnych pregnanu o wzorze 1 według niniejszego wynalazku, to nie ukazuje się zredukowanego pierścienia A, lecz selektywnie zachodzi redukcja grupy Δ 1®-20-ketonowej w pierścieniu D. Proces redukcji według niniejszego wynalazku pozwala na przekształcenie zarówno grupy Δ4-3ketonowej, jak i Δ 14-3-ketonowej steroidów.
W Syn. Comm. 16,639 (1986) i J. Org. Chem., 52,439 (1987) przedstawiono opisy redukcji a, β-nienasyconego ketonu z wodorkiem diizobutyloglinowym z katalityczną ilością metylomiedzi (I) w heksametylotriamidzie kwasu fosforowego. W ostatnim odnośniku przedstawiono fakt, że uzyskany enolan glinowy był sililowany, produkt był redukowany eterem sililoenolowym. Stwierdzono: „wysoka skuteczność redukcji wskazuje na ilościowe tworzenie enolanu glinowego przez wodoroglinowanie aj3-nienasyconych związków karbonylowych z wodorkiem diizobutyloglinowym i heksametylotriamidem kwasu fosforowego. Gdy proces taki przeprowadza się na Δ 16-steroidów o wzorze 1, według niniejszego wynalazku, nie stwierdza się obecności eteru sililoenolowego.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest sposób wytwarzania eteru 17E-pregnano-17 a, 20 aepoksydo-20-sililowego o wzorze 4 i jego Z izomeru, w którym to wzorze
Rie oznacza atom wodoru w położeniu a, grupę R16-2 w położeniu β, w którym R16-2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,
R21 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze -O-R21-1, w której R21-1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę o wzorze -CH2-O-CH3 lub -CHR21-2-O-R21-3, w której R21-2 oznacza grupę alkilową o 1-4 - atomach węgla, zaś R21-3 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę o wzorze -CH2-O-CH2CH2-O-R21-4, w którym R21-4 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę tetrahydropiranylową zwaną dalej grupą THP lub grupę o wzorze -CO-R21 - 5, w której R21 -5 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę fenylową lub R21— oznacza grupę o wzorze -Si(R2i-6)3} w której R21-6 posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla lub grupę fenylową.
(A-I) R6 oznacza R6-1 w położeniu a i R6-2 w położeniu β, Rio oznacza R10-1 w położeniu a i R10-2 w położeniu β, R7 oznacza atom wodoru w położeniu a i atom wodoru w położeniu β, w których R6-1 lub R6-2 oznaczają atom wodoru, zaś drugi z nich oznacza atom wodoru lub fluoru lub grupę metylową, R10-2 oznacza grupę metylową, R10-1 i R5 łącznie oznaczają grupę o wzorze -CH2-CH;2CO-’CH = lub -CH = CH-CO-CH = , (A-II) Re oznacza R6-3 i R6-4, R7 oznacza R7-3 i R7-4, Rw oznacza grupę Rw-3 w położeniu a i R10-4 w położeniu β, w których R6-3 i R6-4 posiadają znaczenie takie, że gdy jeden z nich oznacza atom wodoru to drugi łącznie z jednym z podstawników R7-3 i R7-4 tworzy drugie wiązanie pomiędzy atomami C6 i C7, zaś drugi z podstawników R7-3 i R7-4 oznacza atom wodoru, R10-4 oznacza grupę metylową, R10-3 i R5 łącznie oznaczają grupy o wzorach -CH2-CH2-CO-CH = lub -CH = CH-CO-CH = , (C-I) Rn oznacza grupy R11-1 i Rn-2, w których Rn-1 i R11-2 łącznie z podstawnikiem R9 tworzą drugie wiązanie pomiędzy atomami C9 i C11, zaś drugi z podstawników R11-1 i Rn-2 oznacza atom wodoru, (C-II) Rn oznacza atom wodoru w położeniu a i w położeniu β atom tlenu, w których β-O-łącznie z podstawnikiem R9 tworzy wiązanie epoksydowe pomiędzy atomami R9 i Cu o konfiguracji β, (C-III) a-R9 oznacza atom wodoru, bromu, chloru lub fluoru, R11 oznacza grupę =O lub oznacza Rn-3 w położeniu a oraz R11-4 w położeniu β, w których jeden z podstawników R11-3 i Rh-4 oznacza atom wodoru, zaś drugi z nich oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, (C-IV) R9 oznacza grupę hydroksylową, zaś R11 oznacza atomy wodoru zarówno w położeniu a, jak i w położeniu β, zaś R20 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-7 atomach węgla lub grupę fenylową,
165 313 5 który to sposób polega na tym, że poddaje się reakcji Δ 1®-pochodne pregnanu o wzorze 1, w którym R16 oznacza atom wodoru lub grupę metylową, zaś pozostałe symbole posiadają znaczenie określone powyżej, z przygotowanym wodorkiem miedzi lub wodorkiem metalu stosowanym jako czynnik redukujący, w obecności związków miedzi, po czym otrzymany 17E/17Z-enolan metalu o wzorze 2, w którym M20 oznacza atom miedzi lub jon metalu uzyskany z wodorku metalu stosowanego jako czynnik redukujący, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, a następnie otrzymany 17E/17Z-sililowy eter o wzorze 3, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się za pomocą nadkwasów w eter 17E/17Z-pregnano-17a, 20a-epoksydo-20-sililowy o wzorze 4.
Δ 1e-pochodne pregnanu o wzorze 1 są związkami znanymi specjalistom lub można je łatwo uzyskać ze znanych substancji wyjściowych, patrz na przykład opis patentowy St. Zjedn.Ameryki nr 2864834 (Δ 16-steroidy) i nr 3461 144' (16 metylo-Δ 1e-steroidy).
Δ 16-pochodną pregnanu o wzorze 1 poddaje się reakcji z przygotowanym wodorkiem miedzi lub wodorkiem metalu w obecności związków miedzi w celu uzyskania enolanu metalu-20 o wzorze
2. Metal jest miedzią lub jonem metalu uzyskanym z wodorkiem metalu zastosowanego jako czynnik redukujący. Zrozumiałe jest, że M20 oznacza atom miedzi, glinu, podstawionego glinu lub kation boru, przy czym określenia te mogą obejmować inne fragmenty poza wymienionym metalem. Przygotowany wodorek miedzi obejmuje [(03P)CuH]b, (CuH)x, w którym x oznacza liczbę od 1 do 6, LiCuH2, L1CU2H3, L12CU3H5, L12CUH3, L13CUH4, Li4CUH5, LiCuHe, LisCuHe, CH 3CH 2CH 2-C = C-CuHLi, III-rz. butylo-O-CuHLi oraz 0SCuHLi. W odniesieniu do wzoru (CuX)x zrozumiałe jest, że oznacza on aglomeratowy kompleks, dla którego x oznacza prawdopodobnie liczbę 1-6. Przygotowany związek miedzi na przykład, [(<03P)CuH]e można wytwarzać sposobem opisanym w Tet. Lett., 29,3749 (1988) lub w J. A. C. S., 110,291 (1988), po czym dodaje się do mieszaniny reakcyjnej. Sposobem alternatywnym, wodorek miedzi można wytwarzać in situ w reakcji wodorku metalu jako czynnika redukującego ze związkiem miedzi. Odpowiednie wodorki metali jako czynniki redukujące, obejmują: A/ (X2)(X3)A1-H, w którym Χ2 i Χ3 były takie same lub różne i oznaczały grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, B/ [kation]+ [(X4)3glin-H]_, w którym jako kation stosuje się kation sodowy, potasowy lub litowy, Χ4 posiada znaczenie takie samo lub różne i oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -O-X 4-i, w którym X4-i oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, C/ (metal) (X5)3B-H, w którym określenie metal oznacza atom sodu, potasu lub litu, zaś Xs oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę o wzorze -O-X5-1, -CO-X5-1, w których X5-1 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla. Korzystnie stosuje się wodorek diizobutyloglinowy, wodorek litowoglinowy i (metal) (Xs)B-H, w którym określenie metal oznacza atom sodu lub potasu, zaś X5 -oznacza grupę o wzorze -CH(CH3)CH(CH3)2 lub -CH(CH3)-CH2CH, najkorzystniej wodorek diizobutyloglinowy lub litowoglinowy. Jako odpowiednie związki miedzi stosuje się jakiekolwiek rozpuszczalne związki miedzi jedno- lub dwuwartościowej lub rozpuszczalne postacie związków miedzi. Korzystnie stosuje się: (1) związki o wzorze Cu(I)Xe, w którym Xe oznacza grupę metylową, atom chloru, bromu, jodu, grupę cyjanową, octanową lub propionianową; (2) związki o wzorze Cu(II)(X7)n, w którym X7 oznacza grupę metylową, atom chloru, bromu lub jodu lub grupę cyjanową, siarczanową, octanową lub propionianową, oraz (3) dilitowy tetrachloromiedzian (LiaCUCU). Bardziej korzystnymi są propionian i octan miedziowy, oraz jodek, chlorek, bromek lub cyjanek miedziawy. Najkorzystniejszymi są propionian i octan miedziowy. Jeśli wodorek miedzi wytwarza się za pomocą wodorku diizobutyloglinowego to jako grupa enolanowa występuje kation diizobutyloglinowy. Jeśli stosuje się jeden równoważnik związku [(03P)CuH]s to uzyskuje się enolan miedzi.
Aktywnymi związkami są wodorki miedzi. Jeśli stosuje się je w tej postaci to wymagany jest jeden równoważnik. W ilości mniejszej niż jeden równoważnik stosuje się wówczas, gdy czynnik redukujący stosuje się w celu regenerowania aktywnych związków (ilość katalityczna). Na przykład, jeśli [(03P)CuH]b stosuje się jako wodorek miedzi (związek aktywny) to konieczny jest on w ilości jednego równoważnika. Natomiast katalityczne ilości tego związku stosuje się wówczas, gdy stosuje się inne źródło wodoru, na przykład wodór gazowy, w celu regenerowania aktywnego związku. Można stosować wodorek w ilości większej niż jeden równoważnik lecz nie jest to konieczne i stanowi marnotrawstwo.
165 313
Reakcję Δ ^-pochodnej o wzorze 1 ze wstępnie uformowanym wodorkiem miedzi lub wodorkiem metalu pełniącym rolę czynnika redukującego w obecności związków miedzi przeprowadza się w bezwodnym rozpuszczalniku aprotycznym, takim jak eter lub niechlorowcowany węglowodór aromatyczny. Jako korzystne rozpuszczalniki stosuje się tetrahydrofuran, dioksan, eter dietylowy, eter dimetylowy glikolu etylenowego, toluen i heksametylotriamid kwasu fosforowego, a korzystniej stosuje się tetrahydrofuran. Reakcję prowadzi soę w temperaturze od około -100 do około 50°C, korzystnie od około -30 do około -60°C. Kolejność dodawania odczynników nie jest czynnikiem krytycznym.
Jakkolwiek nie jest to konieczne to jednak korzystnie reakcję prowadzi się w obecności ligandu. Odpowiednimi ligandami są heksametylotriamid kwasu fosforowego, 1,3-dimetylo-2imidazolidynon, N,N'-dimetylopropylenomocznik, tetrametylomocznik, N-metylopirolidynon, tetraetylosulfon, dimetyloaminopirydyna, tetrametyloetylenodiamina oraz rozpuszczalnik o wzorze (X 2o)eP, w którym X20 oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla lub fenylową. Korzystnie stosuje się jako· ligandy następujące związki: heksametylotriamid kwasu fosforowego, 1,3dimetylo-2-imidazolidynon, N,N'-dimetylopropylenomocznik, tetrametylomocznik, N-metylopirolidynon.
Otrzymanych enolanów metalu o wzorze 2 nie można wyodrębnić. Są one umiarkowanie trwałe w roztworze, jednak wyodrębnienie ich jest niemożliwe. Jednak potwierdzeniem ich istnienia jest fakt, 'że można je przeprowadzić, przez dodanie chlorku sililu, wpostać odpowiedniego eteru Δ17(20) o wzorze 3.
W etapie przeprowadzania enolanu metalu o wzorze 2 w eter Δ 17<20’-sililowy o wzorze 3 jako czynniki sililujące stosuje się: (1) związek o wzorze Xi-Si-(R2o)e, w którym Xi oznacza atom chloru, bromu, jodu, zaś R20 posiada znaczenie jakie podaje się w zastrzeżeniu 1, w obecności katalizatora aminowego; (2) sililowany imidazol o wzorze 6, w którym X8, Xe i Xi0 posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, (3) 1-siliiowany 1,2,4-triazol o wzorze *N-Si(R2o)3-N = CX17-N = CX^, w. którym X17 i Xi8 posiadają znaczenie takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami połączone są ze sobą dając pierścień, (4) 1-sililowany tetrazol o wzorze XN(R2o)3-N = N-N = CXulx, w którym Xig oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami związane są ze sobą i tworzą pierścień, (5) 3-sililowany benzimidazol, ewentualnie podstawiony w położeniu 2-, 4-, 5-, 6- i 7- 1-5 grupami alkilowymi o 1-3 atomach węgla. Jeśli jako czynnik sililujący stosuje się chlorowcosilany, to powinny one być wprowadzone do reakcji w obecności katalizatora aminowego. Korzystnymi czynnikami sililującymi są trimetylochlorowcosilan, difenylometylochlorowcosilan, difenylometylosililoimidazol, trimetylosililoimidazol, 1-sililo-1,2,4-triazol, 3-sililobenzimidazol i 1-sililo-2metyloimidazol, korzystniej trimetylochlorosilan lub trimetylosililoimidazol. R20 korzystnie oznacza grupę metylową lub fenylową, zaś bardziej korzystnie oznacza grupę metylową. Reakcję enolanu o wzorze 2 z czynnikiem sililującym przeprowadza się w obecności katalizatora aminowego, jeśli czynnikiem sililującym jest chlorowcosilan. Jako odpowiednie katalizatory aminowe stosuje się pirydynę, triazynę, tetrazynę, imidazol o wzorze 7, w którym Xn, X12 i Xn posiadają znaczenie takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, 1,2,4-triazol o wzorze XNH-N=CX14-N = CX1sx, w którym Xn i X1s posiadają takie same lub różne znaczenia i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami są związane ze sobą i tworzą pierścień, tetrazol o wzorze XNH-NN = CX1 x, w którym X16 oznacza atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami związane są ze sobą i tworzą pierścień, benzimidazol ewentualnie podstawiony 1-5 grupami alkilowymi o 1-3 atomach węgla w położeniach 2-, 4-, 5-, 6- i 7-. Korzystnymi katalizatorami aminowymi są imidazol, dimetyloimidazol, triazol, tetrazol i benzimidazol, bardziej korzystnym jest .imidazol. Korzystnie w czasie reakcji dodaje się dodatkowe ilości katalizatora aminowego w celu zapewnienia przebiegu reakcji do końca.
Reakcję enolano-20-metalu o wzorze 2 i czynnika sililijącego przeprowadza się w tym samym rozpuszczalniku, w którym wytwarzano enolan metalu-20 o wzorze 2. Reakcję przeprowadza się w
165 313 7 temperaturze w zakresie od około -80 do około 80°C, korzystnie od około -60 do około 40°C, bardziej korzystnie od około -60°C do około 25°C.
W następnym etapie sposobu według wynalazku etery Δ 17(2O,-20-sililowe o wzorze 3 przekształca się za pomocą nadkwasów w odpowiednie 17 α, 20 a-epoksydo-20-sililowe etery o wzorze
4. Etery 17 a, 20 a-epoksydo-20-siiilowe o wzorze 4 można zolować, jeśii j^^t to pożądane, za pomocą dodawania mieszaniny reakcyjnej do rozcieńczonego roztworu kwasu octowego w wodzie. Produkt ekstrahuje się następnie odpowiednim rozpuszczalnikiem organicznym.
Otrzymane sposobem według wynalazku etery 17 a, 00 a-epoksdoło-^O-sililowe o wzorze 4 można następnie za pomocą kwasu lub zasady przekształcić w odpowiednie kortykoidy o wzorze 5, znane ze swej użyteczności jako czynniki farmaceutyczne o działaniu przeciwzapalnym. Przebieg seo-obu według wynalazku, to jest sekwencje reakcji związków o wzorach 1, 2, 3, 4 ilustruje schemat 1, przy czym w schemacie tym ujęto dodatkowo ostatni etap przekształcania związków o wzorze 4, za pomocą kwasu lub zasady w wyżej wspomniane kprtykpidy o wzorze 5.
Etap przekształcania związków o wzorze 4 w związki o wzorze 5 nie wchodzi w zakresie wynalazku. Znaczenia podstawników w schemacie są takie jak podano powyżej.
Poniżej zamieszcza się definicje i wyjaśnienia określeń zastosowanych w niniej-zym opisie, jak i w zas^zczeedach. Wzory chemiczne różnych zwiąąków lub fragmentów cząąseczek w opiide szczegółowym i w zastrzeżeniach mogą zawierać różne podotawnikί poza podanymi we wzorach strukturalnych. Takie różne podstawniki identyfikuje się za pomocą liter lub liter z odnośnikiem cyfrowym, na przykład „Zi“ lub „R“, w którym „i“ oznacza liczbę całkowitą. Takie różne podstawniki mogą być zarówno jednowartościowe jak i dwuwartościowe, to znaczy, oznaczają one grupę przyłączoną do cząsteczki jednym lub dwoma wiązaniami. Na przykład, grupa Z1 może oznaczać podstawnik dwuwartościowy gdy jest przyłączona do wzoru CH3-C( = Z1)H. Grupy Ri i Rj oznaczają różne podstawniki jednowartościowe, jak przyłączone do wzoru CH3-CH2-C(Ri/Rj)H2. Jeśli wzory chemiczne rysuje się sposobem liniowym, tak jak powyżej, to różne podstawniki przedstawione w nawiasach przyłączone są do atomu z lewej strony nawiasu. Jeśli dwa lub więcej podstawników jest zamknięta w nawiasach, to każdy z tych podstawników przyłączony jest do atomu bezpośrednio poprzedzającego nawias i nie zamkniętego w nawia-iw. Tak więc, w powyższym wzorze, zarówno Ri jak i Rj przyłączone są do poprzedzającego atomu węgla. W przypadku cząsteczek z ustalonym systemem numerowania atomów węgla, takich jak cząsteczki steroidów, te atomy węgla które oznacza się jako Ci oznaczają atomy, w których „i“ oznacza liczbę całkowitą odpowiadającą numerowi atomu węgla. Na przykład, C6 oznacza położenie 6 lub numer atomu węgla w cząsteczce steroidu jaki tradycyjnie nadają specjaliści w chemii steroidów. Podobnie określenie „Re“ oznacza różne podstawniki (zarówno jednowartpścipwe jak i dwuwartościowe) w położeniu Ce.
Chemiczne wzory lub ich części nary-owant w układzie liniowym oznaczają atomy w łańcuchu liniowym. Określenie zwykle oznacza.wiązanie pomiędzy dwoma atomami w łańcuchu. Tak więc, wzór CH3-O-CH2-CH(Ri)-CH3 oznacza 2-podstawiony-1-mwtoksypropan. Podobnie, określenie „ = “ oznacza wiązanie podwójne, na przykład CH 2 = C(Ri)-O-CHa, zaś określenie „ = “ oznacza wiązanie potrójne, na przykład HC^C-CH(Ri)-CH 2-CH 3. Grupy karbonylowe określa się dwoma spo-obami: zarówno jako -CO-, jak i jako -C( = O)-, w zależności od tego, która z metod jest prostsza.
Chemiczne wzory związków cyklicznych (pierścieni) lub części cząsteczek można przedstawić sposobem liniowym. Tak więc, 4-chlor0-2-mttylppirydynę można przedstawić metodą liniową, jako Nx = C(CH3)-CH = CCl-CH = CXH, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami (x) związane są ze sobą dając pierścień. Podobnie cykliczny fragment cząsteczki czyli grupę 4-(etylo)-1-piperazynylową można przedstawić jako -NX-(CH2)2-N(C2Hs)-CH2-CXH2.
Sztywne struktury cykliczne (pierścienie) dla związków według niniejszego wynalazku określają orientację w odniesieniu do płaszczyzny pierścienia, każdego podstawnika przyłączonego do atomów węgla sztywnego związku cyklicznego. Dla związków nasyconych, które posiadają dwa podstawniki przyłączone do atomu węgla, który stanowi część układu cyklicznego, -C(X1)(X2)-, podstawniki te mogą przyjmować pozycje aksjalne lub tkwatorialne względem pierścienia i mogą zmieniać się pomiędzy aksjainp-wkwatoΓialnym. Jednak położenie dwóch podstawników wzglę8
165 313 dem pierścienia i względem innych grup pozostaje złożone. Jakkolwiek każdy z podstawników może leżeć w płaszczyźnie pierścienia częściej (ekwatorialny) niż powyżej lub poniżej płaszczyzny (aksjalny) to zawsze jeden podstawnik jest powyżej innego. We wzorach opisujących takie związki, podstawnik (Χ1), który znajduje się „poniżej*' innego podstawnika (Xi) określa się, że występuje w konfiguracji alfa (a) i rysuje linią przerywaną lub kropkowaną wiązanie tego podstawnika z atomem węgla, to znaczy jako „---“ lub „...“. Odpowiedni podstawnik przyłączony „powyżej (Χ2), identyfikuje się jako beta (β) konfigurację i wiązanie z atomem węgla rysuje linią nieprzerywaną.
Jeśli zmienne podstawniki są podstawnikami dwuwartościowymi, to wartościowość może być uwzględniana łącznie lub oddzielnie. Na przykład, zmienne podstawniki Ri przyłączone do atomu węgla jako -C( = Ri)- mogą oznaczać podstawniki dwuwartościowe takie, jak grupa okso lub ketonowa czyli grupa o wzorze (-CO-) lub jako dwa oddzielnie przyłączone jednowartościowe zmienne podstawniki σ-Εί-- i βΚί-^ Jeśli dwuwartościowy zmienny podstawnik Ri oznacza dwa jednowartościowe zmienne podstawniki to wówczas określa się go jako „a-Ri-j i βeRie-“ lub jego wariant. W takim przypadku zarówno a-Ri-j jak i β-R·ie- są przyłączone do atomu węgla i tworzą układ eC(α-Riej) (βeRie-). Na przykład, jeśli dwuwartościowy podstawnik Re, -C( = Re)- oznacza dwa podstawniki jednowartościowe, to te dwa podstawniki są w konfiguracji a-Re-i i β-Κ6--,..., wartościowego podstawnika R11, -0(=^11)-, zaś dla dwóch podstawników jednowartościowych αeR11e1 i βR11-l. W odniesieniu do podstawników w pierścieniu, dla których nie występuje orientacja a i β (na przykład, ze względu na obecność podwójnego wiązania węgiel-węgiel w pierścieniu oraz w odniesieniu do podstawników przyłączonych do atomu węgla, który nie jest częścią pierścienia, również stosuje się powyższą konwencję z pominięciem oznaczenia a i β.
Podobnie jak dwuwartościowy podstawnik można określić za pomocą dwóch oddzielnych podstawników jednowartościowych, tak i dwa oddzielne podstawniki jednowartościowe można określić łącznie jako podstawnik dwuwartościowy. Na przykład, we wzorze -Ci(Ri)H-C-(Rj)H- (C1 i Cz arbitralnie określa się jako odpowiednio pierwszy i drugi atom węgla), Ri i Rj można łącznie określić jako (1) drugie wiązanie pomiędzy C1 i C2 lub (2) dwuwartościową grupę taką, jak grupa oksylowa ( -O-) i tym samym związek byłby epoksydem. Jeśli Ri i Rj łącznie oznaczają bardziej złożony układ taki, jak grupa -Χ-Y-, to budowa tej grupy jest taka, że C1 w powyższym wzorze związany jest z X, zaś C2 związany jest z Y. Tak więc zgodnie z przyjętą konwencją opisu określenie „...Ri i Rj łącznie tworzą grupę -CH 2CH 2-O-CO-... oznacza lakton, w którym grupa karbonylowa związanajest z C2. Jednak, jeśli występuje określenie „...Rj i Ri łącznie tworzą grupę -CH 2-CH2-OCO- to zgodnie z przyjętą konwencją oznacza ono lakton, w którym grupa karbonylowa związana jest z C1.
Wszystkie wartości temperatury podaje się w stopniach Celsjusza (°C).
Oznaczenie „0“ oznacza grupę fenylową (C6H5).
Jeśli stosuje się pary rozpuszczalników to ich proporcje wzajemne podaje się w postaci stosunków objętościowo-objętościówych.
Widmo protonowego rezonansu magnetycznego opisano w postaci wartości przesunięć chemicznych w wartościach ppm (δ) przy użyciu tetrametylosilanu jako wzorca.
Jeśli wytwarza się etery Δ -20-sililowe o wzorze 3, to uzyskuje się dla izomery - „Z“ i „E.
Gdy R16-- oznacza atom wodoru, to w mieszaninie zasadniczo występuje głównie izomer „Z“ z niewielką obecnością izomeru „E“. Gdy R16-2 oznacza grupę metylową, zaś jako donor wodorkowy stosuje się wodorek litowoglinowy, to uzyskuje się większą ilość izomeru „E“, lecz dominującym w mieszaninie jest jeszcze izomer „Z“. Obydwa izomery „E“ i „Z“ ' o wzorze 3 można przekształcić w pożądany kortykoid o wzorze 5.
Wierzymy, że bez dalszego wyjaśnienia, na podstawie powyższego opisu pełny zakres niniejszego wynalazku-jest w pełni zrozumiały dla specjalistów. Poniższe szczegółowe przykłady przedstawia się w celu wyjaśnienia sposobu otrzymywania różnych związków i/lub przeprowadzania różnych procesów według niniejszego wynalazku i zamieszcza się je w celu dokładniejszego zilustrowania lecz nie w celu ograniczania jakiegokolwiek z przedmiotów niniejszego wynalazku.
165 313 9
Specjaliści mogą dokonać odpowiednich zmian procedury postępowania, zarówno w odniesieniu do odczynników, jak i warunków reakcji oraz sposobów jej przeprowadzania.
Przykłady I-III ilustrują wytwarzania substancji wyjściowych, przykłady IV-VII ilutrują wytwarzanie enolanu 17-metalu, przeprowadzonego i zidentyfikowanego w postaci odpowiedniego eteru Δ 17<20’-20-sililowego, zaś przykłady VUI-IX stanowią ilustrację otrzymywanego· stosunku izomerów 17Z-:17E, w których oznaczono jedynie powyższy stosunek.
Przykład I. 21-acetoksy-16a-metylo-20-trimetylosililoksy-pregna-1,4,9(ll), 17(20)tetraen-3-on.
W obojętnej atmosferze, propionian miedziowy (2,191 g) rozpuszcza się w bezwodnym tetrahydrofuranie (132 ml) i 1,3-dimetylo-2-imidazolidynonie (48,0 ml). Mieszaninę oziębia się do temperatury niższej niż -30° i powoli dodaje chlorek metylomagnezowy (2,07 mola, 12,0 ml), jednocześnie utrzymuje obniżoną temperaturę. Uzyskaną mieszaninę szybko przenosi się do zawiesiny 21-acetoksy-pregna-1,4,9(11), 16-tetraen-3,20-dionu (uzyskanego sposobem przedstawionym w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 4031080 przykład 1,76,66 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (832 ml) i całość miesza w temperaturze niższej niż -50°C. Do oziębionej mieszaniny dodaje się trimetylochlorosilan (34,5 ml). Całość miesza się w ciągu 10 minut i następnie dodaje chlorek metylomagnezowy (2,07 mola, 1010 ml) w ciągu 75 minut. Dalsze 6,0 ml odczynnika Grignarda dodaje się w ciągu dalszych 50 minut, aż do zużycia substancji wyjściowej. Reakcję przerywa się za pomocą dodania toluenu (1,241) i wodnego roztworu kwasu octowego (5% 1,241). Całość silnie miesza się w temperaturze 5° w ciągu 45 minut i rozdziela dwie warstwy. Wodną warstwę ekstrahuje się toluenem (200 ml) i obydwa toluenowe roztwory łączy się. Roztwór organiczny przemywa się wodnym roztworem kwasu octowego (5%, dwukrotnie po 400 ml) i suszy nad siarczanem magnezowym. Czynnik suszący odsącza się i z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik otrzymując tytułowy związek.
Przykład II. 21-acetoksy-17 a-bromo-16a-metylopregna-1,4,9( 11)-trien-3,2Q-dion.
Zawiesinę przygotowaną z N-bromoimidu kwasu bursztynowego (40,96 g), acetonu (225 ml) i wody (37,7 ml) oziębia się do temperatury niższej niż -40°. Mieszaninę 21-acetoksy-16 a-metylo-20trimetylosililoksypregna-1,4,9(11),17(20)-tetraen-3-onu (przykład I, 99,56g) i acetonu (350ml) powoli dodaje się, jednocześnie utrzymując temperaturę niższą niż -35°C. Eter sililowy o wzorze 3 ulega reakcji w ciągu jednej godziny i w celu przerwania reakcji i usunięcia nadmiaru czynnika bromującego dodaje się eter n-butylowinylowy (5,41 ml). Reakcję przerywania prowadzi się w ciągu 20 minut w temperaturze niższej niż -30°, po czym ogrzewa do temperatury 5°. Po uzyskaniu tej temperatury do mieszaniny reakcyjnej dodaje się wodę (400 ml) i toluen (200 ml). Rozdziela się fazy po dokładnym ich zmieszaniu. Wodną warstwę ekstrahuje się toluenem (100 ml). Warstwy toluenowe łączy się i przemywa wodą (200 ml). Roztwór suszy się nad siarczanem magnezowym, po czym oddestylowuje rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę sączy się i uzyskuje związek tytułowy..
Przykład III. 21 -acetoksy-16-metylopregna-1,4,9(11)16-tetraen-3,20-dion, o wzorze 1.
Węglan litu (30,92 g) i bromek litu (18,17 g) dodaje. się do roztworu 17 a-bromo-21-hydroksy16 a-metylopregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dionu (przykład II, 98,43 g) w dimetyloformamidzie. Ciała stałe przechodzą do roztworu po dodaniu koniecznej ilości dimetyloformamidu, łącznie do 350 ml. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 96°C w ciągu 3 godzin i 40 minut. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do wkraplacza z 15 ml dimetyloformamidu, po czym w ciągu 40 minut wkrapla się do 3,41 silnie mieszanego, w połowie nasyconego roztworu solanki. Wkraplacz przemywa się dimetyloformamidem (15 ml) i zawiesinę oziębia do temperatury niższej niż 10°. Po upływie 30 minut produkt odsącza się i przemywa wodą (trzykrotnie po 250 ml). Uzyskane wilgotne ciało stałe suszy się w przepływie azotu i uzyskuje związek tytułowy.
Przykład IV. 17E- i 17Z-izomery 21 -acetoksy-6a-fluoro-20-trimetylosililoksypregna1,4,9(11)17(20)-tetraen-3-onu, o wzorze 3.
Roztwór propionianu miedzi (0,545 g) w tetrahydrofuranie (110 ml) dodaje się do oziębionej do temperatury -50° zawiesiny 21-acetoksy-6a-fluoropregna-1,4,9(11)16-tetraen-3,20-dionu (związek o wzorze 1, uzyskany sposobem przedstawionym w opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki numer 3210341, przykład 1, 20,00 g) w tetrahydrofuranie (150 ml), zawierający, dimetyloimi10
165 313 dazolidynon (9,10 ml) i N-trimetylosililoimidazol (15,3 ml) w atmosferze azotu w ciągu 5 minut. Zawiesinę miesza się w ciągu 5 minut, po czym, powoli wkrapla się w ciągu 40-50 minut roztwór wodorku diizobutyloglinowego (25%, 55,27 ml) w toluenie. Reakcję obserwuje się przy użyciu chromatografii cienkowarstwowej (próbkę przeznaczoną do analizy chromatograficznej uzyskuje się za pomocą rozcieńczania 0,5 ml mieszaniny reakcyjnej, za pomocą tetrahydrofuranu (0,5 ml) i eluuje mieszaniną tetrahydrofuranu i heptanu w stosunku 40:60, przy czym tytułowy związek o wzorze 3 wykazuje wartość R1 - 0,64 (podczas dodawania i po zakończeniu redukcji), przerywa się dodawanie wodorku diizobutyloglinowego.
Dodaje się imidazol (1,77 g) i pozwala, aby temperatura wzrosła do wartości 20-25°C. Po wzroście temperatury do wartości 20-25°C, reakcję kontroluje się na całkowite zsililowanie za pomocą chromatografii cienkowarstwowej.
Po zakończeniu reakcji sililowania, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się mieszaninę wodnego roztworu kwasu octowego (1,5%, 1250 ml) i toluenu (250 ml) w temperaturze 0°C. Całość miesza się w ciągu 5-10 · minut, po czym rozdziela'warstwy. Wodną warstwę ekstrahuje się toluenem (dwukrotnie po 200 ml), połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (dwukrotnie po '300 ml) i następnie solanką (300 ml). Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezowym i sączy. Toluen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i tytułowy związek uzyskuje w roztworze o objętości 200 ml. Tytułowy związek stosuje się w reakcji utleniania (przykład V) bez dalszego oczyszczania. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCb) zanotowano: 0,2, 0,9, 1,4, 2,1,' 4,5 i 6,24δ.
Przykład V. 17^-i 17Z-izomery21-acetoksy-20-trimetylosiiiioksypreegna-1,4,9(11), 17(20)tetraen-3-onu o wzorze 3.
Roztwór propionianu miedzi (0,572 g) w tetrahydrofuranie (10 ml) w atmosferze azotu oziębia się w łaźni z suchym lodem i acetonem w temperaturze -50°C. Do roztworu miedzi dodaje się wodorek diizobutyloglinu w toluenie (25% wagowych, 58 ml) w ciągu 5-10 minut i temperaturę utrzymuje w pobliżu -50°C. Roztwór przejmuje, barwę ciemnozieloną, która w czasie dodawania jaśnieje dojbrązowej. Roztwór o barwie brązowej miesza się w ciągu 3-5 minut i następnie poprzez rurkę dodaje się do oziębionego do temperatury -50°C zawiesiny 21 -acetoksy-prejgna-1,4,9( 11), 16tetraen-3,20-dionu (związek o wzorze 1, uzyskany sposobem według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki . nr 2864834, przykład I, 20,00 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) zawierającym dimetyloimidazolidynon (9,54 ml) i N-trimetylosililoimidazol (16,0 ml) w ciągu 25 minut. Roztwór miesza się w ciągu 10 minut po zakończeniu dodawania i następnie kontroluje za pomocą chromatografu cienkowarstwowej, sposobem opisanym w przykładzie IX.
Po zakończeniu redukcji, imidazol dodaje się (1,86 g) do mieszaniny reakcyjnej i całość pozostawia w temperaturze 20-25°C, po czym zakończenie sililowania kontroluje się za pomocą chromatograii cienkowarstwowej.
Po zakończeniu sililowania reakcję przerywa się za pomocą dodania w temperaturze 0°C mieszaniny wodnego roztworu kwasu octowego (1,5%, 1250 ml) i toluenu (250 ml). Całość miesza się w ciągu 5-10 minut i rozdziela warstwy. Wodną warstwę ekstrahuje się toluenem (dwukrotnie po 200 ml) i połączone warstwy organiczne przemywa wodą (dwukrotnie 'po 300 ml) i solanką (300 ml). Organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje się rozpuszczalnik do uzyskania objętości 220 mlzawierającej tytułowy związek W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCle) 0,2,0,9,1,4,2,08,4,47 i 6,1 δ.
Przykład VI. 17E-i 17Z-izomery 21-acetoksy-20-trimetylosililoksypregna-4,9(11), 17(20)trien-3-onu o wzorze 3.
Roztwór propionianu miedzi (0,057 g) w tetrahydrofuranie (12 ml) w atmosferze azotu, oziębia się do temperatury t50°C przy użyciu łaźni z· suchym lodem i acetonem. Dodaje się heksymetylotriamid kwasu fosforowego (1,51 ml) i roztwór wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (25% wagowych, 5,44 ml) do roztworu miedzi w czasie 5-10 minut przy utrzymywaniu temperatury około -50°C. Roztwór o barwie błękitnej staje się roztwórem o barwie ciemnozielonej i w czasie dodawania jaśnieje do barwy brązowej. Taki roztwór o barwie brązowej miesza się w ciągu 3-5 minut i następnie przez rurkę dodaje się do oziębionej do -50°C zawiesiny 21-acetoksy-pregna4,9(11),16-trien-3,20-dionu (związek o wzorze 1, według opisu patentowego St. Zjedn. Ameryki
165 313 nr 2773080, przykład I, 2,00 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) zawierającym N-trimetylosililoimidazol (2,7 pml) w ciągu 7 minut. RoztWór miesza się do zakończenia dodawania i kontroluje przebieg reakcji za pomocą chromatografu cienkowarstwowej.
Jeśli reakcja dobiega do końca, dodaje się imidazol (0,185 g) i pozwala, aby mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury 20-25°C, po czym zakończenie sililowania kontroluje za pomocą chromatografii cienkowarstwowej.
Po zakończeniu sililowania reakcję przerywa się za pomocą dodawania w temperaturze.0°C, mieszaniny wodnego roztworu kwasu octowego (1,5%, 210 ml) i toluenu (50 ml). Całość pozostawia się w mieszaniu w ciągu 5-10 minut, po czym rozdziela warstwy. Wodną warstwę ekstrahuje się toluenem (dwukrotnie po 50 ml), zaś połączone ekstrakty organiczne przemywa wodą (dwukrotnie po 50 ml) i solanką (50 ml).' Organiczną warstwę suszy się nad siarczanem magnezowym, sączy i pod zmniejszonym ciśnieniem oddestylowuje rozpuszczalnik uzyskuje ciało stałe, które krystalizuje się z metanolu uzyskując związek tytułowy. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCls): 0,22, 0,88, 1,37, 2,09,4,5, 5,55 i 5,75 δ.
Przykład VII. 17E- i 17Z-izomery 21-acetoksy-6a-fluoro-20-trimetylosililoksypregna1,4,9(11), 17(20)--etraen-3-onu o wzorze 3.
Roztwór propionianu miedzi (0,545 g) w tetrahydrofuranie (110 ml) o barwie błękitnej, w atmosferze azotu oziębia się w łaźni z suchego lodu i acetonu-do temperatury -50°C. W ciągu 5-10 minut dodaje się roztwór wodorku diizobutyloglinowego w toluenie (25% wagowych, 55,27 ml), utrzymując temperaturę w pobliżu -50°C. Roztwór o barwie błękitnej zmienia barwę na ciemnozieloną, która w czasie dodowania jaśnienie do brązowej. Roztwór o barwie brązowej miesza się w ciągu 3-5 minut i następnie przez rurkę dodaje do zawiesiny 21-acetoksy-6a-fluoro-pregna1,4,9(11), 16-tetraen-3,20-dionu (związek o wzorze 1,20 g) w tetrahydrofuranie (150 ml) zawierającym dimetyloimidazolidynon (9,10 ml) i N-trimetylosililoimidazoI (15,3 ml), wstępnie oziębiony do temperatury -50°C, w ciągu 25 minut.' Całość 'miesza się w ciągu 10 minut po zakończeniu dodawania i przebieg reakcji kontroluje za pomocą chromatografii cienkowarstwowej (próbkę do badania chromatograficznego uzyskuje się za pomocą rozcieńczania 0,5 ml mieszaniny reakcyjnej za pomocą tetrahydrofuranu (0,5 ml), eluując mieszaniną tetrahydrofuranu i heptanu w stosunku 40:60, przy czym tytułowy związek o wzorze 3, wykazuje wartość Rf - 0,64). Po zakończeniu reakcji, dodaje się imidazol (1,77 g) i pozwala, aby mieszanina reakcyjna ogrzała się do temperatury 20-25°C. Po doprowadzeniu temperatury do 20-25°C zakończenie sililowania kontroluje się za pomocą chromatografii cienkowarstwowej. Po zakończeniu sililowania reakcję przerywa się za pomocą dodania w temperaturze 0°C wodnego roztworu kwasu octowego (1250 ml) i toluenu (250 ml). Całość miesza się w ciągu 5-10 minut i rozdziela warstwy. Wodną warstwę ekstrahuje się toluenem (dwukrotnie po 200 ml) i połączone warstwy organiczne przemywa się wodą (dwukrotnie po 300 ml) i solanką (300 ml). Organiczne warstwy suszy się nad siarczanem magnezowym, który następnie odsącza się. Toluen oddestylowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek. W widmie magnetycznego rezonansu protonowego (CDCla) 0,2,0,9,1,4,2,1,4,5 i 6,24 δ.
Przykład VIII. 17E- i 17Z-izomery 21 -acetoksy-16β-metylo-20-trimetylosililoksypregna1,4,9(11),17(20}-tetraen-3-onu o wzorze 3.
Wodorek diizobutyloglinowy (1,50 mola, 16,0 ml) w toluenie dodaje się do mieszaniny propionianu miedziowego (0,314 g), bezwodnego tetrahydrofuranu (10,0 ml) i heksametylotriamidu kwasu fosforowego (5,20 ml) i całość miesza w temperaturze niższej niż -60°C w obojętnej atmosferze. Mieszaninę szybko dodaje się do roztworu 21-acetoksy-16-metylopregna-1,4,9,16-tetraen3,20-dionu (o wzorze 1, przykład 3,5,71 g) w tetrahydrofuranie (75,0 ml) i trimetylosililoimidazolu (6,60 ml), po czym miesza w temperaturze niższej niż -50°C. W tej temperaturze reakcję prowadzi się w ciągu 4,5 godziny, po czym dodaje się pięć porcji świeżego wodorku miedzi, z których każda została przygotowana z propionianu miedziowego (0,157 g), tetrahydrofuranu (5,0 ml), heksametylotriamidu kwasu fosforowego (0,91 ml), wodorku diizobutyloglinowego (1,5 mola, 3,00 ml). Dodaje się imidazol (0,532 g), mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 20°C i miesza w ciągu 14 godzin. Mieszaninę wylewa się do heksanu (300 ml) i wodnego roztworu kwasu octowego (2%, 300 ml) i całość silnie miesza w temperaturze niższej niż 10°C. Uzyskaną emulsję sączy się przez warstwę celitu. Rozdziela się warstwy przesączu i wodną ekstrahuje heksanem (100 ml).
165 313
Organiczne ekstrakty łączy się, przemywa wodą (czterokrotnie po 100 ml) i solanką (50 ml). Organiczny roztwór suszy się siarczanem sodowym. Wysuszony roztwór heksanowy poddaje się oddestylowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i uzyskuje tytułowy związek w postaci oleju. Za pomocą chromatografii cienkowarstwowej stwierdza się, że uzyskany olej jest mieszaniną izomerów 17Z- : 17E- w stosunku 46,6:1.
Przykład IX. 17E- i 17Z-izomery 21 -acetoksy-20-trimetylosililoksy-16β-metylopregna1,4,9(11),17(20)--etraen-3-onu, o wzorze 3.
Sposobem ogólnie opisanym w przykładzie VIII, przy zastosowaniu nieistotnych zmian i stosując 1-sililo-1,2,4-triazolu zamiast trimetylosililoimidazolu, uzyskuje się tytułowy związek w postaci mieszaniny izomerów 17Z- : 17E- w stosunku 22,1:1.
PrzykładX. 17E- i 17Z-izomery 21 -acetoksy-16-β-metylo-20-trimetylosililoksypregna1,4,9(11),17(20)-tetraen-3-onu o wzorze 3.
Sposobem opisanym ogólnie w przykładzie VIII, przy zastosowaniu nieistotnych zmian i stosując 3-sililobenzimidazol zamiast trimetylosililoimidazolu, uzyskuje się tytułowy związek w postaci mieszaniny izomerów 17Z- : 17E- w stosunku 15,8:1.
Przykład XI. 17R- i 17Z-izomery 21 -acetoksy-16β-metylo-20-trimetylosililopregna1-4,9(11), 17(20)-tetraen-3-onu o wzorze 3.
Sposobem opisanym w przykładzie VIII, stosując 1-sililo-2-metyloimidazol zamiast trimetylosililoimidazolu, uzyskuje się tytułowy związek w postaci mieszaniny izomerów 17Z- : 17E- w stosunku 27,4:1.
Przykład XII. 9β, 11 β-epoksydo-17a,20a-epoksydo-21-acetoksy-20-trimetylosililoksypregna-1,4-dien-3-on.
5,97 g 9β, 11 β-epoksydo-21-acetoksy-20-trimetylosililoksypregna-1,4,17(20)-trien-3-onu w 35 ml toluenu chłodzi się do 0°C w atmosferze azotu. Do tego roztworu dodaje się 0,097 g bezwodnego octanu sodowego, a następnie wkrapla się 9,8 ml 361% roztworu kwasu nadoctowego, w ciągu 5 minut. Całość miesza się w ciągu 90 minut i sprawdza zakończenie reakcji za pomocą chromatografii cienkowarstwowej TLC. Próbkę TLC otrzymuje się rozcieńczając 0,5 ml mieszaniny reakcyjnej do 3 ml octanem etylu. Kroplę z próbki tego rozcieńczonego roztworu umieszcza się na płytce z żelem krzemionkowym i eluuje się mieszaniną octan etylu/heptan (1:1); Rf = 0,6. Związek tytułowy można ewentualnie wyodrębnić znanymi sposobami lub zalać tiosiarczanem sodowym, w celu zniszczenia nadmiaru nadkwasu, przemyć wodorosiarczanem i następnie ewentualnie przeprowadzić w kortykoid.
SCHEMAT 1(1)
SCHEMAT 1(2)
Λ8
Q-SilR21))3 X9~*10
WZÓR 6
Λ11
N^-N-H J_1
X12 'Χ13
WZÓR 7
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 1,00 zł.
Claims (8)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania eteru 17E-pregnano-17 a, 20 a-epoksydo-20-sililowego o wzorze 4 i jego Z-izomeru, w którymR16 oznacza atom wodoru w położeniu a i R16-2 w położeniu β, w którym R15-2 oznacza atom wodoru lub grupę metylową,·R 21 oznacza atom wodoru, grupę o wzorze -O-R21-1, w której R21-1 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, grupę o wzorze -CH2-O-CH 3 lub -CHR21-2-O-R21-3, w której R21-2 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla, zaś R21-3 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę o wzorze -CH 2-O-CH2CH2-O-R21- 4, w którym R21-4 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę tetrahydropiranylową lub grupę o wzorze -CO-R21-5, w której R21-5 oznacza grupę alkilową o 1-4 atomach węgla lub grupę fenylową, lub R21-4 oznacza grupę o wzorze -Si(R21-6)3, w którym R2i-e posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają grupy alkilowe o 1-4 atomach węgla lub grupę fenylową, (A-I) Re oznacza R6-1 w położeniu a i R6-2 w położeniu β, R10 oznacza R10-1 w położeniu a i R10-2 w położeniu β, R7 oznacza atom wodoru w położeniu a i atom wodoru w położeniu β, w których Re-1 lub R6-2 oznaczają atom wodoru, zaś drugi z nich oznacza atom wodoru lub fluoru lub grupę metylową, R10-2 oznacza grupę metylową, R10-1 i R5 łącznie oznaczają grupę o wzorze -CH 2-CH2-CO-CH= lub -CH = CH-CO-CH=;(A-II) R6 oznacza Re-3 i R6-4, R7 oznacza R7-3 i R7-4, R10 oznacza grupę R10-3 w położeniu a i ' R10-4 w położeniu β, w którym Re-3 i R6-4 posiadają znaczenie takie, że gdy jeden z nich oznacza atom wodoru to drugi łącznie z jednym z podstawników R7-3 i R7-4 tworzy drugie wiązanie pomiędzy atomami C6 i C7, zaś drugi z podstawników R7-3 i R7-4 oznacza atom wodoru, R10-4 oznacza grupę metylową, R10-3 i R5 łącznie oznaczają grupy o wzorach -CH2-CH2-CO-CH= lub -CH = CH-CO-CH = , (C-I) R11 oznacza grupy R11-1 i R11-2, w których R11-1 i R11-2 łącznie z podstawnikiem Ra tworzą drugie wiązanie pomiędzy atomami C9 i C11, zaś drugi z podstawników R11-1 i R11-2 oznacza atom wodoru, (C-II) R11 oznacza atom wodoru w położeniu a i w położeniu β atom tlenu, w których β -O-łącznie z podstawnikiem R9 tworzy wiązanie epoksydowe pomiędzy atomami C9 i C11 o konfiguracji β, (C-III) a-Ra oznacza atom wodoru, bromu, chloru lub fluoru, R11 oznacza grupę =O lub oznacza R11-3 w położeniu a oraz R11-4 w położeniu β, w których jeden z podstawników R11-3 i R11-4 oznacza atom wodoru, zaś drugi z nich oznacza atom wodoru lub grupę hydroksylową, (C-IV) R9 oznacza grupę hydroksylową, zaś R11 oznacza atomy wodoru zarówno w położeniu a, jak i w położeniu β, zaś R20 są takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-7 atomach węgla lub grupę fenylową, znamienny tym, że poddaje się reakcji Δ18- pochodną pregnanu o wzorze 1, w którym R16 oznacza atom wodoru lub grupę meeyyową, zaś pozostałe symbole mają znaczenie podane powyżej, z przygotowanym wodorkiem miedzi lub wodorkiem metalu stosowanym jako czynnik redukujący, w obecności związków miedzi, po czym otrzymany enolan 17E/ 17Z-metalu o wzorze 2, w którym M20 oznacza atom miedzi lub jon metalu uzyskany w wodorku metalu stosowanego jako czynnik redukujący, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji z czynnikiem sililującym, a następnie otrzymany Γ7Ε/ 17Z-sililowy eter o wzorze 3, w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, przeprowadza się za pomocą nadkwasów w eter 17E/ 17Z pregnano-17a, 20a-epoksydo-20-sililowy o wzorze 4.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie wytwarzania 17E/ 17Z-enolanu metalu o wzorze 2, jako przygotowany wodorek miedzi stosuje się [03P)CuH]6, (CuH)x, w którym x oznacza liczbę od 1 do 6, LiCuH2, L1CU2H3, L12CU3H5, Li2CuH3, L13CUH4, L14CUH5, LiCuH6, LisCuHe, CH3CH2CH2-C=C-CuHLi, III-rz.-butylo-O-CuHLi i 0SCuHLi.165 313 3
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie wytwarzania 17E/17Z-enolanu metalu o wzorze 2 jako wodorek metalu będący czynnikiem redukującym stosuje się:A/ (X2)(X3)Al-H, w którym Χ2 i X3 posiadają znaczenia takie same lub różne i oznaczają grupę alkilową o 1-6 atomach węgla,B/ [kation]+ [(Xł)3 glin-H]-, w którym kation oznacza kation sodowy, potasowy lub litowy, X4 posiada znaczenie takie samo lub różne i oznacza atom wodoru lub grupę o wzorze -0-X4-i, w której X4-1 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla,C/ (metal) (Xs)3 B-H, w którym metal oznacza atom sodowy, potasowy lub litowy, zaś X5 oznacza atom wodoru, grupę alkilową o 1-6 atomach węgla, grupę o wzorze -O-X5-1 lub -CO-Xs-1, w których X5-1 oznacza grupę alkilową o 1-6 atomach węgla.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie wytwarzania 17E/17Z-enolanu metalu o wzorze 2 jako związki miedzi stosuje się (1) Cu(I)Xe, w którym X6 oznacza grupę metylową, atom chloru, bromu lub jodu, lub grupę cyjanową, octanową lub propionianową, (2) Cu(II)(X?)n, w którym X7 oznacza grupę metylową, atom chloru, bromu lub jodu lub grupę cyjanową, siarczanową, octanową lub propionianową, (3) tetrachloromiedzian dilitowy (LizCuCU).
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie wytwarzania 17E/17Z-enolanu metalu o wzorze 2, proces przeprowadza się w obecności ligandu.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie wytwarzania 17E/17Z-enolanu metalu o wzorze 2 jako ligand stosuje się heksametylotriamid kwasu fosforowego, 1,3-dimetylo-2imidazolidynon, N,N'-dimetylopropylenomocznik, tetrametylomocznik, N-metylopirolidynon, tetrametylosulfon, dimetyloaminopirydynę, tetrametyloetylenodiaminę i (X2o)^P, w którym Xzo oznacza grupę alkilową o 1-8 atomach węgla lub grupę fenylową.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie wytwarzania eteru 17E/17Z-sililowego o wzorze 3 jako czynnik sililujący stosuje się (1) (X1-Si-(R2o)3, w którym X1 oznacza atom chloru, bromu, jodu, oraz R20 posiada znaczenie określone w zastrzeżeniu 1, w obecności aminy jako katalizatora, (2) sililowany imidazol o wzorze 6, w którym X8, X9 i X-to posiadają znaczenie takie same lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, (3) 1-siiliowany 1,2,<4-triazol o wzorze xNSi(R.2o)3-N = CXi7-N = CXie*, w którym Χ17 i Xie posiadąj ą nnacznnia takie same lub różne i oznaczają atomy wodoru lub grupy alkilowe o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami związane są ze sobą i łańcuch ten tworzy pierścień, (4) 1-sililowany tetrazol o wzorze XN(R2o33-N = N-N = CXigX, w którym Xi9 oznazra atom wodoru hib alkilową o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami związane są ze sobą i tworzą pierścień, (5) 3-sililowanr benzimidazol ewentualnie podstawiony 1-5 grupami alkilowymi o 1-3 atomach węgla przyłączonych w położeniach 2-, 4-, 5-, 6- i 7-.
- 8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie wytwarzania 17E/17Z-sililowego o wzorze 3 jako aminowy katalizator stosuje się pirydynę, triazynę, tetrazynę, imidazol o wzorze 7, w którym Χ11, Χ12 i Χ13 są takie same lub różne i oznaczają atom wodoru, grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, 1,2,4-triaąol o wzorze XNH-N = CH14-N = CX^, w którym Χ14 i Χ15 posiadają znaczenie takie samo lub różne i oznaczają atom wodoru lub grupę alkilową o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami łączą się ze sobą tworząc pierścień, tetrazol o wzorze XNH-N = N-N = CX^x, w którym Xi6 oznacza atom wodoru lub grupą alkilową o 1-3 atomach węgla, przy czym atomy oznaczone gwiazdkami łączą się ze sobą tworząc pierścień, benzimidazol ewentualnie podstawiony 1-5 grupami alkilowymi o 1-3 atomach węgla przyłączonymi w położeniu 2-, 4-, 5-, 6- i 7-.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/360,850 US4975536A (en) | 1989-06-02 | 1989-06-02 | Conversion of a delta16-steroid to a delta17(20)-20-silyl ether |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL285438A1 PL285438A1 (en) | 1991-12-02 |
| PL165313B1 true PL165313B1 (en) | 1994-12-30 |
Family
ID=23419651
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL90285438A PL165313B1 (en) | 1989-06-02 | 1990-06-01 | Method of obtaining a 17e-metal enolate |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4975536A (pl) |
| EP (1) | EP0474668B1 (pl) |
| JP (2) | JP3037748B2 (pl) |
| KR (1) | KR0137967B1 (pl) |
| AT (1) | ATE93525T1 (pl) |
| AU (1) | AU5637890A (pl) |
| CA (1) | CA2051670C (pl) |
| DE (1) | DE69002948T2 (pl) |
| DK (1) | DK0474668T3 (pl) |
| ES (1) | ES2058916T3 (pl) |
| FI (1) | FI103121B (pl) |
| HK (1) | HK153796A (pl) |
| HU (1) | HU210757B (pl) |
| PL (1) | PL165313B1 (pl) |
| RU (1) | RU2070887C1 (pl) |
| WO (1) | WO1990015068A1 (pl) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2460361B (en) | 2007-03-08 | 2011-12-07 | Honda Motor Co Ltd | Method and device for immersion treatment of vehicle |
| JP5780521B2 (ja) | 2008-05-28 | 2015-09-16 | リベラジェン・バイオファーマ・インコーポレイテッドＲｅｖｅｒａＧｅｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． | 疾患を治療するための、ＮＦ−κＢの非ホルモン性ステロイド調節因子 |
| US10799514B2 (en) | 2015-06-29 | 2020-10-13 | Reveragen Biopharma, Inc. | Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease |
| US11382922B2 (en) | 2019-03-07 | 2022-07-12 | Reveragen Biopharma, Inc. | Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4704455A (en) * | 1984-06-11 | 1987-11-03 | The Upjohn Company | 16α-methylatedΔ17(20)-corticoids |
| US4568492A (en) * | 1984-09-14 | 1986-02-04 | The Upjohn Company | Δ16-20-Keto steroid conversion to 17α-hydroxy-20-keto steroids |
| JPH085910B2 (ja) * | 1986-06-04 | 1996-01-24 | ジ・アップジョン・カンパニー | １６α―メチル化方法 |
-
1989
- 1989-06-02 US US07/360,850 patent/US4975536A/en not_active Expired - Lifetime
-
1990
- 1990-05-15 WO PCT/US1990/002623 patent/WO1990015068A1/en not_active Ceased
- 1990-05-15 EP EP90907636A patent/EP0474668B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 AT AT90907636T patent/ATE93525T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 HU HU904267A patent/HU210757B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 DE DE90907636T patent/DE69002948T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 AU AU56378/90A patent/AU5637890A/en not_active Abandoned
- 1990-05-15 JP JP02507608A patent/JP3037748B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 RU SU905010602A patent/RU2070887C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1990-05-15 CA CA002051670A patent/CA2051670C/en not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 KR KR1019910701736A patent/KR0137967B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-15 ES ES90907636T patent/ES2058916T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-15 DK DK90907636.6T patent/DK0474668T3/da active
- 1990-06-01 JP JP2144269A patent/JPH0324475A/ja active Pending
- 1990-06-01 PL PL90285438A patent/PL165313B1/pl not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-12-02 FI FI915675A patent/FI103121B/fi not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-08-08 HK HK153796A patent/HK153796A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3037748B2 (ja) | 2000-05-08 |
| ATE93525T1 (de) | 1993-09-15 |
| HU210757B (en) | 1995-07-28 |
| PL285438A1 (en) | 1991-12-02 |
| DE69002948D1 (de) | 1993-09-30 |
| ES2058916T3 (es) | 1994-11-01 |
| JPH04506065A (ja) | 1992-10-22 |
| US4975536A (en) | 1990-12-04 |
| EP0474668B1 (en) | 1993-08-25 |
| AU5637890A (en) | 1991-01-07 |
| KR0137967B1 (ko) | 1998-04-30 |
| WO1990015068A1 (en) | 1990-12-13 |
| KR920701233A (ko) | 1992-08-11 |
| DK0474668T3 (da) | 1993-11-29 |
| FI915675A0 (fi) | 1991-12-02 |
| HK153796A (en) | 1996-08-16 |
| CA2051670A1 (en) | 1990-12-03 |
| RU2070887C1 (ru) | 1996-12-27 |
| FI103121B1 (fi) | 1999-04-30 |
| JPH0324475A (ja) | 1991-02-01 |
| HU904267D0 (en) | 1992-02-28 |
| FI103121B (fi) | 1999-04-30 |
| EP0474668A1 (en) | 1992-03-18 |
| DE69002948T2 (de) | 1994-01-20 |
| CA2051670C (en) | 1998-06-16 |
| HUT59146A (en) | 1992-04-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0742305B2 (ja) | ２５，２６，２７−トリノルコレステロール化合物 | |
| PL165313B1 (en) | Method of obtaining a 17e-metal enolate | |
| JP5430603B2 (ja) | ググルステロン及びググルステロールの製造方法 | |
| JP2741497B2 (ja) | １α−ヒドロキシビタミンＤ化合物の中間体 | |
| JPS62158300A (ja) | １０β−アルキニルエストレン誘導体およびそれらの製造法 | |
| EP0070588B1 (en) | Method of preparing 1-alpha-hydroxyvitamin d and 1-alpha-hydroxy-previtamin d compounds, and adduct of a previtamin d or tachysterol compound with a suitable dienophile | |
| JPH0324053A (ja) | 付加物―アルデヒドおよびビタミン―ｄ化合物の調製のためのその使用 | |
| Choe et al. | Synthesis of C-6 fluoroandrogens: Evaluation of ligands for tumor receptor imaging | |
| US4298537A (en) | Process for producing steroid compounds having an oxo group in the side chain | |
| CN100352830C (zh) | 没药固酮和没药固醇的制备方法 | |
| Uyehara et al. | Rearrangement Approaches to Cyclic Skeletons. XIII. Total Synthesis of Triquinane Sesquiterpenes,(.+-.)-Modhephene, and (.+-.)-Isocomene, on the Basis of Formal Substitution at Both Bridgeheads of a Bicyclo (2.2. 2) oct-5-en-2-one. | |
| Barton et al. | Functionalisation of saturated hydrocarbons. Part 13. Further studies on the Gif oxidation of cholestane derivatives | |
| Li et al. | Synthesis of (23R)-and (23S)-methylcholesterol | |
| JP3588367B2 (ja) | １β−ヒドロキシ−１α−低級アルキルビタミンＤ誘導体 | |
| JPH09143154A (ja) | ビタミンｄ３ 誘導体の製造方法 | |
| CA1055015A (en) | Processes for preparation of steroid derivatives | |
| JP2000336094A (ja) | 抗骨粗鬆症剤の製造法 | |
| Kurek-Tyrlik et al. | Towards synthesis of calysterols, marine sterols with cyclopropene moiety in the side chain: Synthesis of 26, 27-dinor-23H-isocalysterol | |
| JPH07188281A (ja) | ２０−エピステロイド誘導体およびその製造方法 | |
| ITMI941846A1 (it) | Processo per la preparazione del gestodene | |
| US5200513A (en) | Processes for producing doxorubicin, daunomycinone, and derivatives of doxorubicin | |
| JP2953665B2 (ja) | ステロイド誘導体の製造方法 | |
| JP2975705B2 (ja) | ステロイド誘導体 | |
| RU2309159C2 (ru) | Способ получения 4,17 (20)-z-прегнадиен-3,16-диона, способы получения соединений | |
| JP2000351795A (ja) | ステロイド誘導体の製造方法およびその中間体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20060601 |