PL162496B1 - Sposób wytwarzania amidu kwasu N-[2-/nltrooksy/-etylo]-3-plrydynokarboksylowego - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania amidu kwasu N-[2- (nitrooksy)-etylo]-3-pirydynokarboksylowego o wzorze 1, polegający na reakcji estryfikacji grupy hydroksylowej w związku o wzorze 2, za pomocą dymiącego kwasu azotowego, znamienny tym, że bezpośrednio po zakończonej reakcji estryfikacji mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody z lodem i po zalkalizowaniu węglanem sodowym albo potasowym lub wodnym roztworem wodorotlenku sodowego albo potasowego odsącza się osad, przemywa wodą destylowaną i suszy w temperaturze nie wyższej niż 30°C.

Description

^zedmiotem wynalazł Jest sposM wytwarzanie amtou Itwasu N-y^/nit τοο^^-θίγΐ^-3-pitydynokarboksylooego o wzorze 1. Związek ten, znany pod nazwą nicorandil, jest cennym lekiem o silnym i długotrwałym działaniu rozszerzającym naczynia wieńcowe serca.

Znanych jest kilka różnych sposobów wytwarzania tego związku. Aeeług belgijekiego ορίου patentowego nr 853 144, azotan amidu kwasu N-/2-hydrokθyetylo/-3-plnydynokarbokβylowe^go «dodawano stopniowo ^do ^miącej °^8eu azotowego oztobionego ^do -i.0°^C - -5°^C, po czym wytrącono eterem etytowym powstały azotan związku o wzorze 1. Następnie wydzielony osad rozpuszczono w wodnym roztworze węglanu sodowego 1 ekstrahowano produkt octanem etylu. Oddzieloną warstwą organiczną, po wysuszeniu nad bezwodnym siarczanem sodowym, zatążon pod zy^iaJ^zoι^^m ciśnieniem. Uzyskany surowy produkt po dwukkomej krystalizacji z eteru etylowe^go ^dawał ^z^rwne ^kryaztał^y o t.t. 90-9²°C. ^Aadłu^g znanej sposob ^krystalizacj^ą możne również prowadzić z mieszaniny eteru etylowego i etanolu bądż izopropanolu. Ayndjnoścl reakcji He podano.

Przy wyodrębnianiu produktu reakcji sposobem opisanym w patencie belgijakmrn nr 853 144 pojawiają aią znaczne trudności technologiczne, związane z dużą ilością operacji potrzebnych do otrzymania produktu o czystości niezbędnej do wytwarzania leku oraz ze stOBomalimm dużych ilości toksycznych 1 niebezpiecznych rozpuszczalników organicznych, a zwłaszcza eteru etylowego. Trudności te spowodowane są nietrwałością produktu w podwyżazonych temperaturach, stosowanych podczas ekstrakcji, krystalizacji i odparowywaniu rozpuszczalnika. Stwier^^iliśmy, że w trakcie krystalizacji powstają w dużych ilościach produkty żywicowate, co prowadzi do znacznego obniżenia wydajności. Z lieeratury wiadomo ponadto, że nicorandil Jest nietrwały w roztworach wodnych oraz w alkoholowych /patrz H.Nagai i współpr., Chem. Pharm. Buli. 32,/3/, 1063-1070, 1984/. Okazało sią, że opisane trudności z uzyskaniem czystego produktu można przezwyciężyć, Jeśli produkt reakcji wdziala się przez wylanie mieszaniny poreakcyjnej bezpośrednio po zakończeniu reakcji do wody z lodem.

Sposobem według wynalazku po zakończonej reakcji 1 astryflkacji mieszaniną reakcyjną wylewa sią do wody z lodem i po ialkalioowaniu węglanem sodowym albo pot^lωn^m lub oldlny roitoo(^^m wodorotlenku sodowego albo potasowego odsącza sxę osad, przemywa wodą destylowa^{i suszy} w ta^y)er^^turza nie wyższej niż 3°°^C. Otr^muje się prtoultt niengrostopijny, ^ktorego wysuszenie, na przykład w suszarce próżniowej jest bardzo łatwe, pod warunkiem stosowania temperatur ne wyżs^chi niż ³⁰°C.

Przy wyodrębnianiu produktu sposobem według wynalazku nie jeat on narażony na długotrwałe przebywanie w roztworach wodnych lub alkoholowych ani w podwyższonych temperaturach. Korzystnym skutkiem wynalazku jeet wysoka wydajność produktu rządu 80-90% oraz otrzymywanie bezpośrednio z reakcji czystego produktu, nie oγmyjajęcagl dalszego oczyszczania przez krys162 496 talizację. Proces technologiczny został znacznie uproszczony poprzez wyeliminowanie szeregu operacji oraz toksycznych i niebezpiecznych rozpuszczalników.

Poniższe przykłady wyjaśniają wynalazek.

Przykład I. Do 250 ml dymiącego kwasu azotowego oziębionego do -10^oC dodaje się stopniowo, przy mieszaniu, 125 g am.du kwasu N-/2-hydrokeyetylo/-3-prrydynokarboksylowego, utrzymując toroeraturę sifPzenAny w granicach -10 - -5°C. Po zakończeniu dodawania miesza elę Jeszcze ih ^prz^{y 0}-⁵°C. Uzyeken^{y k}larown^y roztwór wkrapla eię ^do wo^dy z lo dem, a następnie dodaje się małymi porcjami węglan sodowy do pH Z 9. Osad odeęcza się i przemywa zimną wodą. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej w temp, pokojowej otrzymuje się 136 g amidu kwaeu N-/5~/_ίnitrooktr/etylo-3-3-prdydynoeabbok8ylowβgo o czystości 99,85% i t.t. 92°C. IW^ncś.: reakcji 85.9%.

Prz^ykład li. 1⁷⁰ ml ćmiącego ^kweeu azotowe^go oz^ięt>ione^go ^do -1.0^oC ^do^daje się stopniowo, przy mieszaniu, 100 g chlorowodorku amidu kwasu N-/2-hydrokkyrtylo/-3-pirydynokarbokeylowego, utrzymujęc temp, mieszaniny reakcyjnej w granicach -10 - -5°C. Po zakończeniu ^^wania miesza si^ę jeszcze lh prz^y °-⁵°C. Uzyskan^y roztw^ór ^^r^jola się do wody z lodem, a następnie dodaje się małymi porcjami roztwór wodorotlenku sodowego do pH < 9. Osad odsęcze się i przemywa zimnę wodą. Po wysuszeniu w suszarce próżniowej w romp. pokojowej otrzymuje aię ^{89,2 g} ami^du ^kwasu N-,^^--/nitrooksy/-et^rl¢^'-3-plrydyno^karboks^owego o czystości 1°<% ⁱ t.t. ⁹²°C. Wy^ydaność ⁸⁵%.

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wywarzania am.du kwasu N-/2-/nirrooksy/-etylo^-p-rirydynokrrboksylowego o wzorze 1, polegający na reakcji astryfikacji grupy hydroksylowej o związku o ozorze 2, za pomocę dymiącego kwaau azotowego, znamienny tym, że bezpośrednio po zakończonej reakcji i estryfikacji mieszaniną reakcyjną wylewa sią do wody z lodem 1 po zalkalioowaniu węglanem sodowym albo plt^lo»^^m lub wodnym roztworem wodorotlenku sodowego albo potasowego odsącza się osad, przemywa wodą destytowanę i suszy w temperaturze nie wyżuzej niż 30°C.