PL153859B1 - An animal productivity intensifying agent,fodder for animals and a method of heteroarylethylamines production - Google Patents

An animal productivity intensifying agent,fodder for animals and a method of heteroarylethylamines production

Info

Publication number
PL153859B1
PL153859B1 PL1987265497A PL26549787A PL153859B1 PL 153859 B1 PL153859 B1 PL 153859B1 PL 1987265497 A PL1987265497 A PL 1987265497A PL 26549787 A PL26549787 A PL 26549787A PL 153859 B1 PL153859 B1 PL 153859B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
model
formula
scheme
compounds
alkyl
Prior art date
Application number
PL1987265497A
Other languages
English (en)
Other versions
PL265497A1 (en
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL265497A1 publication Critical patent/PL265497A1/xx
Publication of PL153859B1 publication Critical patent/PL153859B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds
    • A23K20/132—Heterocyclic compounds containing only one nitrogen as hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B23—MACHINE TOOLS; METAL-WORKING NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • B23K—SOLDERING OR UNSOLDERING; WELDING; CLADDING OR PLATING BY SOLDERING OR WELDING; CUTTING BY APPLYING HEAT LOCALLY, e.g. FLAME CUTTING; WORKING BY LASER BEAM
    • B23K35/00—Rods, electrodes, materials, or media, for use in soldering, welding, or cutting
    • B23K35/22—Rods, electrodes, materials, or media, for use in soldering, welding, or cutting characterised by the composition or nature of the material
    • B23K35/24—Selection of soldering or welding materials proper
    • B23K35/28—Selection of soldering or welding materials proper with the principal constituent melting at less than 950°C
    • B23K35/286—Al as the principal constituent
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B37/00—Joining burned ceramic articles with other burned ceramic articles or other articles by heating
    • C04B37/02—Joining burned ceramic articles with other burned ceramic articles or other articles by heating with metallic articles
    • C04B37/023—Joining burned ceramic articles with other burned ceramic articles or other articles by heating with metallic articles characterised by the interlayer used
    • C04B37/026—Joining burned ceramic articles with other burned ceramic articles or other articles by heating with metallic articles characterised by the interlayer used consisting of metals or metal salts
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01M—PROCESSES OR MEANS, e.g. BATTERIES, FOR THE DIRECT CONVERSION OF CHEMICAL ENERGY INTO ELECTRICAL ENERGY
    • H01M10/00—Secondary cells; Manufacture thereof
    • H01M10/36—Accumulators not provided for in groups H01M10/05-H01M10/34
    • H01M10/39—Accumulators not provided for in groups H01M10/05-H01M10/34 working at high temperature
    • H01M10/3909—Sodium-sulfur cells
    • H—ELECTRICITY
    • H01—ELECTRIC ELEMENTS
    • H01M—PROCESSES OR MEANS, e.g. BATTERIES, FOR THE DIRECT CONVERSION OF CHEMICAL ENERGY INTO ELECTRICAL ENERGY
    • H01M50/00—Constructional details or processes of manufacture of the non-active parts of electrochemical cells other than fuel cells, e.g. hybrid cells
    • H01M50/10—Primary casings; Jackets or wrappings
    • H01M50/147—Lids or covers
    • H01M50/148—Lids or covers characterised by their shape
    • H01M50/1535—Lids or covers characterised by their shape adapted for specific cells, e.g. electrochemical cells operating at high temperature
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2237/00—Aspects relating to ceramic laminates or to joining of ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/02—Aspects relating to interlayers, e.g. used to join ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/12—Metallic interlayers
    • C04B2237/121—Metallic interlayers based on aluminium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2237/00—Aspects relating to ceramic laminates or to joining of ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/02—Aspects relating to interlayers, e.g. used to join ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/12—Metallic interlayers
    • C04B2237/122—Metallic interlayers based on refractory metals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2237/00—Aspects relating to ceramic laminates or to joining of ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/30—Composition of layers of ceramic laminates or of ceramic or metallic articles to be joined by heating, e.g. Si substrates
    • C04B2237/32—Ceramic
    • C04B2237/34—Oxidic
    • C04B2237/343—Alumina or aluminates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2237/00—Aspects relating to ceramic laminates or to joining of ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/30—Composition of layers of ceramic laminates or of ceramic or metallic articles to be joined by heating, e.g. Si substrates
    • C04B2237/40—Metallic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C04—CEMENTS; CONCRETE; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES
    • C04B—LIME, MAGNESIA; SLAG; CEMENTS; COMPOSITIONS THEREOF, e.g. MORTARS, CONCRETE OR LIKE BUILDING MATERIALS; ARTIFICIAL STONE; CERAMICS; REFRACTORIES; TREATMENT OF NATURAL STONE
    • C04B2237/00—Aspects relating to ceramic laminates or to joining of ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/50—Processing aspects relating to ceramic laminates or to the joining of ceramic articles with other articles by heating
    • C04B2237/76—Forming laminates or joined articles comprising at least one member in the form other than a sheet or disc, e.g. two tubes or a tube and a sheet or disc
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
    • Y02E60/00—Enabling technologies; Technologies with a potential or indirect contribution to GHG emissions mitigation
    • Y02E60/10—Energy storage using batteries

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Electrochemistry (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Structural Engineering (AREA)
  • Animal Husbandry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Manufacturing & Machinery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Feed For Specific Animals (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 153 859
POLSKA
Patent dodatkowy do patentu nr--:—
Zgłoszono: 87 05 05 (P. 265497)
Int. Cl.5 A61K31/44 A23K 1/16
Pierwszeństwo: 86 05 06 Republika Federalna Niemiec
Willi,
URZĄD
PATENTOWY
RP
Zgłoszenie ogłoszono: 88 07 21
Opis patentowy opublikowano: 1991 1129
Twórca wynalazku —
Uprawniony z patentu: Bayer Aktiengesellschaft,
Leverkusen (Republika Federalna Niemiec) r .
Środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt
Przedmiotem wynalazku jest środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt użytkowych, hodowlanych i stanowiących hobby, podwyższający i przyspieszający wzrost, produkcję mleka i wełny, polepszający wykorzystanie paszy i jakość mięsa oraz przesuwający stosunek tłuszcz-białko na korzyść białka, zawierający nowe heteroaryloetyloaminy.
Stosowanie dodatków do pasz w celu uzyskania wyższych przyrostów wagi i lepszego wykorzystania paszy stosuje się już szeroko w karmieniu zwierząt, zwłaszcza w hodowli świń, wołów i drobiu.
Heteroaryloetyloaminy są już znane. Związki te wykazują działanie beta-sympatomimetyczne (opis patentowy RFN DOS 2 603 600, europejski opis patentowy 120 770 i opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 358 455). nie było jednak wiadomo, że związki te nadają się do stosowania jako środki wzmagające produkcyjność u zwierząt.
Przedmiotem wynalazku jest środek wzmagający produkcyjność u zdrowych zwierząt użytkowych. hodowlanych i stanowiących hobby, podwyższający i przyspieszający wzrost produkcji mleka i wełny, polepszający wykorzystanie paszy i jakość mięsa oraz przesuwający stosunek tłuszcz-białko na korzyść białka, zawierający substancję czynną i substancje dodatkowe, który jako substancję czynną zawiera heteroaryloetyloaminy o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-6-alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-6-alkilowy, C3-6-cykloalkilowy, rodnik Ci-6-alkilowy podstawiony grupą OH, cykloheksylową, COOCi-6-alkilową, Ci-4-alkoksylową, dalej oznacza rodnik arylo-Ci-6-alkilowy ewentualnie podstawiony grupą OH, COOCi-6-alkilową, Ci-4-alkoksylową, podstawioną grupą COOC1-6alkilową, OH, Ci-6-alkoksy-CO-NHCi-e-alkilową, fenoksylową, fenylową, R4 oznacza atom wodoru, rodnikCi-4-alkilowy, atom chlorowca, R5 oznacza atom wodoru lub grupę -NR7R8, R6 oznacza atom wodoru, chlorowca, CN, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-4-alkilokarbonylowy, z wyjątkiem związków, w których R3 oznacza grupy o wzorach 123 lub 124 oraz pod warunkiem, że R4, R5 i R8 jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru i,
153 859
Szczególnie korzystne są związki zebrane w tabelach 1, 2 i 3.
Tabela 1 Związki o wzorze 27
R1 R2 R3 R4 R5 Re
OH H i-C3H7 Cl nh2 H
OH H 1-C3H7 CN nh2 H
OH H t-C4H9 Cl nh2 H
OH H t-C4H9 CN nh2 H
Tabela 2 Związki o wzorze 28
R1 R2 R3 R4 R5 R®
OH H 1-C3H7 Cl nh2 Cl
OH H t-C4H9 Cl nh2 Cl
OH H t-C4HeF Cl nh2 Cl
OH H 1-C3H7 Cl nh2 CN
OH H 1-C3H7 CN nh2 Cl
OH H t-C4H9 Cl nh2 CN
OH H t-C4H9 CN i NH2 Cl
OH H 1-C3H7 H nh2 CN
OH H 1-C3H7 CN nh2 H
OH H 1-C3H7 CN nh2 F
OH H t-C4H9 Br nh2 CN
Tabela 3 Związki o wzorze 29
R1 R2 R3 R4 R5 Re
OH H 1-C3H7 Cl H Cl
OH H t-C4H9 Cl H Cl
OH H 1-C3H7 CN H H
OH H t-CH Cl H H
Korzystne są sole z kwasem solnym, siarkowym, fosforowym, szczawiowym, maleinowym, fumarowym, malonowym.
Środki według wynalazku stosuje się jako środki wzmagające produkcyjność u zdrowych zwierząt, a mianowicie w celu zwiększenia i przyspieszenia wzrostu, produkcji mleka i wełny, jak również do polepszenia wykorzystania paszy, jakości mięsa oraz do przesuwania stosunku tłuszczmięso na korzyść mięsa. Środki te stosuje się w przypadku zdrowych zwierząt użytkowych, hodowlanych, ozdobnych i stanowiących hobby.
Do zwierząt użytkowych i hodowlanych zalicza się np. woły, świnie, konie, owce, kozy, króliki, zające, daniele, zwierzęta futerkowe takie jak norki, szynszyle, drób np. kury, gęsi, kaczki, indyki, ryby np. karpie, pstrągi, łososie, węgorze, liny, szczupaki, gady np. węże, krokodyle.
Do zwierząt ozdobnych i stanowiących hobby zalicza się ssaki, takie jak psy i koty, ptaki,, np. papugi, kanarki, ryby, takie jak ryby ozdobne i akwariowe, np. złote rybki.
Substancje czynne stosuje się niezależnie od płci zwierząt w ciągu wszystkich faz wzrostu i produkcyjności zwierząt. Korzystnie stosuje się substancje czynne w ciągu fazy intensywnego wzrostu i produkcyjności. Faza intensywnego wzrostu i produkcyjności trwa w zależności od rodzaju zwierząt od 1 miesiąca do 10 lat.
Ilość substancji czynnej, która może być podawana zwierzętom w celu uzyskania żądanego efektu, może ze względu na korzystne właściwości tych związków zmieniać się w szerokich granicach. Ilość ta wynosi korzystnie około 0,001-50 mg/kg, zwłaszcza 0,01-5 mg/kg wagi ciała dziennie. Właściwa ilość substancji czynnej oraz właściwy okres trwania podawania zależy zwłaszcza od rodzaju, wieku, płci oraz sposobu hodowania i karmienia zwierząt i jest łatwa do określenia przez fachowca.
153 859
Środki według wynalazku podaje się zdrowym zwierzętom zwykłymi metodami. Sposób podawania zależy zwłaszcza od rodzaju i sposobu zachowania. Środki te podaje się zwierzętom zdrowym w celu zwiększenia ich produkcyjności. Do podawania substancji czynnej wykorzystuje się powszechnie znane postaci środków, między innymi postaci stosowane dla środków farmaceutycznych. Środki według wynalazku nie są jednak lekami ponieważ nie służą do leczenia ani do usuwania jakichkolwiek dolegliwości zwierząt.
Substancje czynne można podawać jednorazowo, ale też okresowo lub w sposób ciągły przez cały okres lub przez część fazy wzrostu. Przy podawaniu ciągłym można stosować substancje czynne jednorazowo lub kilka razy dziennie w odstępach regularnych lub nieregularnych.
Środki według wynalazku podaje się per os lub pozajelitowo w postaci odpowiednich preparatów. Jako preparaty do stosowania per os wymienia się proszki, tabletki, granulaty, pigułki oraz pasza, premiksy do pasz, preparaty do podawania w wodzie pitnej. Preparaty do stosowania per os zawierają substancję czynną o stężeniu 0,01 ppm do 100%, korzystnie 0,01 ppm do 1%.
Jako preparaty pozajelitowe stosuje się preparaty do iniekcji w postaci roztworów, emulsji i zawiesin, oraz implantaty.
Substancje czynne mogą występować w preparatach same lub mogą być łączone z innymi substancjami czynnymi, solami mineralnymi, pierwiastkami śladowymi, witaminami, białkami, barwnikami, tłuszczami lub substancjami smakowymi. Stężenie substancji czynnej w paszy wynosi zazwyczaj około 0,01-500 ppm, korzystnie 0,1-50 ppm. Substancje czynne można dodawać do paszy same albo w’ postaci premiksów lub koncentratów paszowych.
Poniżej podaje się przykład paszy dla kurcząt zawierający substancję czynną. Z 200 g pszenicy, 340 g kukurydzy, 361 g śrutu sojowego, 60 g łoju wołowego, 15 g fosforanu dwuwapniowego, 10 g węglanu wapnia, 4g jodowanej soli kuchennej, 7,5g mieszanki witaminowo-mineralnej i 2,5g premiksu substancji czynnej po dokładnym zmieszaniu otrzymuje się 1 kg paszy.
kg mieszanki paszowej zawiera 6001.E. witaminy A, 1001.E. witaminy D3,10 mg witaminy Ε, 1 mg witaminy K3,3 mh ryboflawiny, 2 mg pirydoksyny, 20 mg witaminy Bi 2,5 mg pantotenianu wapnia, 30 mg kwasu nikotynowego, 200 mg chlorku choliny, 200 mg MnSO4XH2O, 140 mg ZnSO4 X 7H2O, 100 mg FeSO4 X 7H2O i 20 mg CuSO4 X 5H2O.
2,5 g premiksu substancji czynnej zawiera np. 10 mg substancji czynnej o wzorze 1, 1 g DLmetioniny, reszta stanowi mączkę sojową.
Poniżej podaje się przykładowe składy paszy dla świń zawierającej substancję czynną.
Z 630 g paszowego śrutu zbożowego (200 g śrutu kukurydzianego, 150 g śrutu jęczmiennego, 150g śrutu owsianego i 130 g śrutu pszenicznego), 80 g mączki rybnej, 60 g śrutu sojowego, 60 g mączki tapiokowej, 38 g drożdży piwnych, 50 g mieszanki witaminowo-mineralnej dla świń, 30 g makuchu lnianego, 30 g paszowego glutanu kukurydzianego, 10 g oleju sojowego, 10 g melasy z trzciny cukrowej i 2 g premiksu substancji czynnej (skład np. jak w paszy dla kurcząt) po dokładnym zmieszaniu otrzymuje się 1 kg paszy.
Podane wyżej mieszanki paszowe przeznaczone są do hodowli i wypasu zwłaszcza kurcząt lub świń. Można je jednak w tym samym lub podobnym składzie stosować do karmienia innych zwierząt, takich jak owce i woły.
Poniższe przykłady I—VII ilustrują działanie środków według wynalazku.
Przykład I. Test na karmienie szczurów. Samice szczura laboratoryjnego typu SPF Wistar /hodowla Hagemann) o wadze 90-110 g karmi się ad libitum standardową paszą dla szczurów, do której dodano żądaną ilość substancji czynnej. Każdy szereg doświadczeń prowadzi się na paszy z tej samej szarży tak, że różnice w składzie paszy nie mogą wpływać na porównywalność wyników. Szczury otrzymują wodę ad libitum. Grupę testowy tworzy 12 szczurów, które karmi się paszą zawierającą żądaną ilość substancji czynnej. Grupa kontrolna otrzymuje paszę bez substancji czynnej. Średnia waga ciała, jak również rozrzut wagi ciała szczurów są jednakowe w każdej grupie testowej tak, aby zapewnić porównywalność grup testowych pomiędzy sobą. W ciągu 13-dniowego doświadczenia określa się przybór wagi i zużycie paszy. Uzyskane wyniki zebrane są w tabeli 4.
W przykładach II- V przedstawiono badania i testy ilustrujące działanie związków o wzorze 1 w zakresie wzmagania produkcyjności zwierząt.
Tabela 4
Test na karmienie szczurów przy dawce 100 ppm
Substancja czynna (nr kodowy związku) Przybór wagi
Próba kontrolna
(bez substancji czynnej) 100
. · ·. ?1 v , - 110
3 115
6 110
7 120
Zastosowane związki zestawiono w poniższych tabelach. Związki o wzorach 65 i 66 są znane z opisu patentowego RFN nr DE-OS1811833, jednakże nigdzie dotychczas nie były opisane właściwości tych związków w zakresie wzmagania produkcyjności zwierząt.
Związek o wzorze 64 jest znany z europejskiego opisu patentowego nrEP-OS 170538 i odpowiadającego mu opisu patentowego Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 761421. Opisano w nich właściwość tego związku polepszającą zużytkowanie paszy przez zwierzęta hodowlane.
Związki o wzorach 67-122 stanowią przykłady związków wchodzących w zakres ogólnego wzoru związków o wzorze 1 i mają szeroki zakres działania.
Przykład II. Testy wzrostu prowadzone na szczurach.
Samicom szczurów laboratoryjnych szczepu SPF Wistar (hodowca Winkelmann) podawano ad libitum standardową dietę dla szczurów, do której dodano określoną ilość substancji czynnej, w okresie 13 dni. Każdą serię testów prowadzono stosując diety z tej samej partii, tak że różnice w składzie pożywienia nie mogły wpływać niekorzystnie na porównywalność wyników. Wodę do picia podawano w nieograniczonej ilości.
Testowano substancje czynne stosując partie po 12 szczurów na dawkę. Grupa kontrolna otrzymywała dietę bez substancji czynnej. Przeciętny ciężar ciała i rozrzut ciężarów ciała szczurów były te same w każdej stosowanej grupie, co gwarantowało porównywalność testowanych grup.
Przeciętny wzrost ciężaru dla danej grupy (różnica pomiędzy początkowym i końcowym ciężarem ciała) w grupach otrzymujących testowane substancje wyrażane są jako % przeciętnego wzrostu ciężaru ciała w grupie kontrolnej, nie otrzymującej substancji czynnej. Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 5, w której skrót S.Cz. oznacza substancję czynną.
W poniższych wzorach omówionych w tabelach we wzorach przedstawionych na załączonych rysunkach zastosowano następujące symbole: Ph = rodnik fenylowy; Me = rodnik metylowy; Et = rodnik etylowy; i Pr = rodnik izopropylowy; t Bu = rodnik t-butylowy.
Przykład III. Samicom szczurów laboratoryjnych szczepu SPF Wistar (hodowca Winkelmann) podawano ad libitum standardową dietę dla szczurów, do której dodano określoną ilość substancji czynnej, w okresie 13 dni. Każdą serię testów prowadzono stosując dietę z tej samej partii, tak, że różnice w składzie pożywienia nie mogły wpływać niekorzystnie na porównywalność wyników. Wodę do picia podawano w nieograniczonej ilości.
Testowano substancje czynne stosując partie po 12 szczurów na dawkę. Grupa kontrolna otrzymywała dietę bez substancji czynnej. Przeciętny ciężar ciała i rozrzut ciężarów ciała szczurów były te same w każdej testowanej grupie, co gwarantowało porównywalność testowanych grup.
Po zakończeniu okresu doświadczalnego notowano ciężary żywej wagi szczurów. Zwierzęta zabijano przez obcięcie głowy, po czym dysektowano ilościowo warstwę tłuszczu okołonerkowego i ważono ją. Ciężar warstwy tłuszczu okołonerkowego wyrażono jako procent ciężaru ciała. Przeciętne wartości dla grup, którym podawano substancję czynną, porównywano z przeciętnymi wartościami otrzymanymi dla nietraktowanych grup kontrolnych. Otrzymano wyniki zestawione w tabeli 6.
153 859
Tabela 5
Testy wzrostu prowadzono na szczurach przy stężeniu 25 ppm s.cz. w pożywieniu
Związek o wzorze numer: Wzrost żywej wagi % wzrostu próby kontrolnej
(bez s.cz.)
65 100
64 115
66 100
67 127
68 130
69 140
70 132
71 120
72 159
73 137
74 130
75 130
76 173
77 125
78 167
80 126
69 127
62 164
63 180
62 149
83 149
84 166
85 120
86 143
87 132
91 120
92 165
93 166
95 140
96 171
97 183
98 129
99 195
100 169
102 172
103 125
104 154
105 131
107 167
108 141
109 155
110 137
40 125
112 142
113 130
49 123
114 125 .
115. 126
116 120
117 175
118 124
79 154
88 141
89 119
111 127
153 859
Tabela 6
Test na warstwę tłuszczu okołonerkowego u szczurów przy stężeniu 25 ppm s.cz. w pożywieniu % warstwy tłuszczu okołonerkoZwiązek o wzorze numer wego w stosunku do ciężaru ciała
Próba kontrolna (bez s.cz.) 100
65 97
64 90
66 100
61 81
81 86
56 85
90 85
88 76
94 87
48 85
P r z y k ł a d IV. Test na skład ciała ubitego zwierzęcia (na świniach).
Świnie (krzyżówka Pietrain X Hampshire, knury i kastrowane wieprze, równomiernie podzielone w każdej grupie doświadczalnej) przetrzymywano w osobnych pomieszczeniach w okresie końcowym od 60 do 110 kg żywej wagi. Podawano ad libitum dwa razy dziennie kompletną mierzoną dietę (poziom energetyczny, zawartość składników odżywczych, soli mineralnych i witamin zgodne z zalecanymi wartościami dla intensywnej produkcji). Wodę do picia podawano w nieograniczonej ilości. Dieta zawierała stężenie albo Oppm (grupa kontrolna, 8 zwierząt) lub 10 ppm substancji czynnej o wzorze 76 (8 zwierząt).
Po osiągnięciu końcowego ciężaru 110 kg zwierzęta zabijano, po czym całe ciało zabitego zwierzęcia drobno mielono i homogenizowano. Oznaczono zawartość surowego białka (analiza Kjeldahla - oznaczenie N) i surowego tłuszczu (ekstrakcja eterem) w reprezentatywnych liofilizowanych próbach pobranych z poszczególnych zhomogenizowanych ciał. Przeciętne wartości otrzymane dla traktowanych grup wyrażano jako procent przeciętnej wartości otrzymanej dla nietraktowanej grupy. Wyniki zestawiono w tabeli 7.
Tabela 7
Wpływ pożywienia zawierającego 10 ppm związku o wzorze 76 na zawartość białka i tłuszczu w ciele ubitego zwierzęcia
Gatunek % w suchej masie ciała
Białko Tłuszcz
Świnia 121 78
Przykład V. Test na skład ciała ubitego zwierzęcia na cielętach.
Cielęta (Fresian, same samce) przetrzymywano w osobnych pomieszczeniach w okresie końcowym od 90 do 180 kg żywej wagi. Podawano dwa razy dziennie koncentraty (zalecane poziomy energii i zawartości substancji odżywczych, soli mineralnych i witamin) i siano. Ilość podawanej paszy regulowano dwa razy na tydzień w zależności od przyrostu żywej wagi. Wodę do picia podawano w nieograniczonej ilości. Do koncentratów dodawano związek o wzorze 76 w ilości Oppm (grupa kontrolna, 6 zwierząt) i 10ppm (grupa testowana, 6 zwierząt).
Po osiągnięciu końcowego ciężaru 180 kg zwierzęta zabijano, a ich ciała drobno mielono i homogenizowano. Oznaczono zawartość surowego białka oznaczenie N metodą Kjeldahla) i surowego tłuszczu (ekstrakcja eterem) w reprezentatywnych liofilizowanych próbkach pobranych z poszczególnych zhomogenizowanych ciał. Przeciętne wartości otrzymane dla traktowanych grup wyrażano jako procent przeciętnej wartości otrzymanej dla nietraktowanej grupy. Wyniki zestawiono w tabeli 8.
153 859
Tabela 8
Wpływ pożywienia zawierającego 10 ppm związku o wzorze 76 na zawartość białka i tłuszczu w ciele ubitego zwierzęcia
Gatunek w suchej masie ciała
. Białko Tłuszcz
cielę 117 52
Przykład VI. Test na skład ciała ubitego zwierzęcia (na jagniętach).
Jagnięta (German Blackface, same samce) przetrzymywano w osobnych pomieszczeniach w okresie końcowym od 28 do 45 kg żywej wagi. Podawano dwa razy dziennie koncentraty (zalecane poziomy energii i zawartości substancji odżywczych, soli mineralnych i witamin) i siano. Ilość podawanej paszy regulowano dwa razy w tygodniu w zależności od przyrostu żywej wagi. Wodę do picia podawano w nieograniczonej ilości. Do koncentratów dodawano związek o wzorze 76 w ilości Oppm (grupa kontrolna, 8 zwierząt) i 10 ppm (grupa testowana, 6 zwierząt).
Po osiągnięciu końcowego ciężaru 45 kg zwierzęta zabijano, a ich ciało drobno mielono i homogenizowano. Oznaczono zawartość surowego białka (oznaczenie N metodą Kjeldahla) i surowego tłuszczu (ekstrakcja eterem) w reprezentatywnych liofilizowanych próbkach pobranych z poszczególnych zhomogenizowanych ciał. Przeciętne wartości otrzymane dla traktowanych grup wyrażano jako procent przeciętnej wartości otrzymanej dla nietraktowanej grupy. Wyniki zestawiono w tabeli 9.
Tabela 9
Wpływ pożywienia zawierającego 10 ppm związku o wzorze 76 na zawartość białka i tłuszczu w ciele ubitego zwierzęcia
Gatunek % w suchej masie ciała
białko tłuszcz
jagnię 119 85
Przykład VII. Test na skład ciała ubitego zwierzęcia (na kurczętach broilerach). x .
Kurczęta broilery (samce, hodowca Lohmann) przetrzymywano w szeregowych klatkach (4 zwierzęta na klatkę) w ciągu całego 6-cio tygodniowego okresu. Od 1 do 3 tygodnia zwierzęta karmiono w taki sam sposób kompletną mierzoną dietą (poziomy energii i zawartości substancji odżywczych, soli mineralnych i witamin) zgodne z poziomami zaleconymi dla intensywnej hodowli), bez substancji czynnych. Podczas 4,5 i 6-go tygodnia doświadczalnego podawano wyżej opisaną dietę, która zawierała albo Oppm (grupa kontrolna, 60 zwierząt, 15 klatek) albo 10ppm związku o wzorze 76 (48 zwierząt, 12 klatek).
Po zakończeniu 6-tygodniowego doświadczenia (3-tygodniowe podawanie substancji czynnej) zabijano zwierzęta. Całe ciała 4 zwierząt łączono (według klatek), drobno mielono i homogenizowano. Oznaczano surowe białko (oznaczenie N metodą Kjeldahla) i surowy tłuszcz (ekstrakcja eterem) w reprezentatywnych, liofilizowanych próbkach, pobranych ze zhomogenizowanych ciał. Przeciętne wartościotrzymane dla traktowanych grup wyrażano jako procent przeciętnej wartości otrzymanej dla nietraktowanej grupy. Otrzymane wyniki zestawiono w tabeli 10.
Tabela 10
Wpływ pożywienia zawierającego 10 ppm związku o wzorze 76 na zawartość białka i tłuszczu w ciele ubitego zwierzęcia
- , % w suchej masie ciała
Gatunek ---ibiałko tłuszcz kurczę 105 90
Jak już wspomniano, związki o wzorze 1 są po części znane lub można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.
153 859
Nowe związki o wzorze 1 można wytwarzać wg podanych wcześniej wariantów a/-f/.
W przypadku gdy w wariancie a/ jako chlorowcometyloketon o wzorze 2 stosuje się 2chloroacetylo-6-metylopirydynę, a jako aminę o wzorze 3 stosuje się Ill-rz. butyloaminę, przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 2.
Związki o wzorze 2 są znane (C. T. Gnewuch i Η. I. Friedmann, J. Med. Chem. (15), 1321 /1972/), albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod. Podstawniki R4, R5 i R6 we wzorze 2 mają korzystnie znaczenie podane jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1. Szczególnie korzystne są następujące związki o wzorze 2: /2-amino-3-chloro-5-pirydylo/-chlorometyloketon, /2-amino-3-cyjano-5-pirydylo/-chlorometyloketon, /2,4-dwuchloro-3-amino-6pirydylo/-bromometyloketon, /2-cyjano-3-amino-6-pirydylo/-bromometyloketon, /3-amino-4cyjano-6-pirydylo/-bromometyloketon, /2-amino-3-cyjano-5-pirydylo/-bromometyloketon, /2-cyjano-3-amino-4-chloro-6-pirydylo/-bromometyloketon, /2-cyjano-3-amino-4-chloro-6pirydylo/-chlorometyloketon, /2-chloro-3-amino-4-trójfluorometylo-6-pirydylo/-bromometyloketon, /2-trójfluorometylo-3-amino-4-cyjano-6-pirydylo/-bromometyloketon, /2-fluoro-3amino-4-cyjano-6-pirydylo/-chlorometyloketon.
Aminy o wzorze 3 są znane albo też można je wytwarzać znanymi sposobami. Podstawniki R2 i R3 mają korzystnie znaczenie podane już jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1. W szczególności korzystne są następujące związki o wzorze 3: amoniak, metyloamina, dwumetyloamina, etyloamina, dwuetyloamina, metyloamina, n-propyloąmina, izopropyloamina, n-butyloamina, izobutyloamina, III-rz.-butyloamina, cyklopentyloamina, cykloheksyloamina, benzyloamina, anilina.
Jako środki redukujące w wariancie a/ stosuje się następujące środki: Hz/katalizator, przy czym jako katalizator stosuje się PtO2, Pd-węgiel aktywny; kompleksowe wodorki metali, jak np. LiAlH4, NaBH4, NaBH3CN.
Szczególnie korzystnie stosuje się NaBH4 i NaBH3CN.
Wariant a/prowadzi się tak że związki o wzorach 2 i 3, poddaje się reakcji w rozcieńczalniku w stosunku w przybliżeniu równomolowym, korzystnie w temperaturze -20°C do+100°C, korzystnie pod normalnym ciśnieniem.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne węglowodory, etery, nitryle i alkohole.
Korzystne są alkohole, przy czym redukcję można prowadzić od razu bez wyodrębniania związków pośrednich.
W przypadku, gdy w wariancie b/jako związek epoksydowy o wzorze 4 stosuje się związek 5-metylopirydyno-3-epoksydowy, a jako aminę o wzorze 3 stosuje się Ill-rz.-butyloaminę, przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 3.
Związki epoksydowe o wzorze 4 są znane (opisy patentowe Stanów Zjednoczonych Ameryki 3 948919, 4011 231, 4031 108), albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.
W szczególności wymienia się następujące przykłady związków epoksydowych: związek 2amino-3-chloropirydyno-5-epoksydowy, 2-amino-3-cyjanopirydyno-5-epoksydowy, 2,4-dwuch!oro-3-amino-pirydyno-6-epoksydowy, 2-chloro-3-amino-4-cyjanopirydyno-6-epoksydowy, 2cyjano-3-amino-4-chloropirydyno-6-epoksydowy, 2-cyjano-3-aminopirydyno-6-epoksydowy,
2-chloro-3-amino-4-trójfluorometylopirydyno-6-epoksydowy, 2-bromo-3-amino-4-cyjanopirydyno-6-epoksydowy.
Proces według wariantu b/ prowadzi się w ten sposób, że związek epoksydowy o wzorze 4, i aminę o wzorze 3 poddaje się reakcji w rozcieńczalniku w ilościach w przybliżeniu równomolowych.
Na ogół stosuje się nadmiar aminy /1-3-molarny, korzystnie 1-1,5-molarny/ w przeliczeniu na związek epoksydowy o wzorze 4.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, ponadto etery, i nitryle, amidy, lub alkohole, przy czym korzystne są alkohole.
153 859
W przypadku, gdy w wariancie c/jako związek beta-chlorowcometylowy o wzorze 5 stosuje się 5-metylo-3-/l-hydroksy-2-chloroetylo/-pirydynę, a jako aminę o wzorze 3 stosuje się III-rz.butyloaminę, przebieg reakcji można przedstawić za pomocą schematu 4.
Związki beta-chlorowcometylowe o wzorze 5 są znane (C. T. Gnewuch i Η. I. Friedman, J. Med. Chem. 15, 1321 /1972/) albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.
W szczególności wymienia się następujące przykłady związków o wzorze 5: l-/2-amino-3chloro-5-pirydylo/-2-chloroetanol, l-/2-amino-3-cyjano-5-pirydylo/-2-chIoroetanol, 1-/2,4dwuchloro-3-amino-6-pirydylo/-2-chloroetanol, l-/2-chloro-3-amino-4-cyjano-6-pirydylo/-2chloroetanol, l-/2-cyjano-3-amino-4-chloro-6-pirydylo/-2-bromoetanol, l-/2-cyjano-3-amino-6pirydylo/-2-chloroetanol, l-/3-amino-4-cyjano-6-pirydylo/-2-bromoetanol, l-/2-chloro-3amino-4-trójfluorometylo-6-pirydylo/-2-chloroetanol, l-/2-cyjano-3-amino-4-fluoro-6-pirydylo/2-bromoetanol.
Proces według wariantu c/ prowadzi się w ten sposób, że związek beta-chlorowcometylowy o wzorze 5 poddaje się reakcji z nadmiarem aminy o wzorze 3 ewentualnie w obecności rozcieńczalnika w temperaturze 20-150°C, pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, dalej etery, nitryle, a także amidy i alkohole, przy czym korzystnie stosuje się alkohole.
W przypadku, gdy w wariancie d/jako związek o wzorze 6 stosuje się 5-fluoro-3-/l-hydroksy2-aminoetylo/-pirydynę, a jako związek o wzorze 7 benzaldehyd, przebieg reakcji przedstawia schemat 5.
Związki o wzorze 6 są znane (P. Zymalkowski, Arch. Pharm. 291, 12 /1958/) albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.
Jako przykłady związków o wzorze 6 wymienia się l-/2-amino-3-chloro-5-pirydylo/-2-aminoetanol, l-/2-amino-3-cyjano-5-pirydylo/-2-aminoetanol, l-/2,4-dwuchloro-3-amino-6-pirydylo/2-aminoetanol, l-/2-chloro-3-amino-4-cyjano-6-pirydylo/-2-aminoetanol, l-/2-cyjano-3-amino6pirydylo/-2-aminoetanol/, l-/2-chloro-3-amino-4-trójfluorometylo-6-pirydylo/-2-aminoetanol/.
Związki o wzorze 7 są znane lub też można je wytwarzać analogicznie do znanych metod. Podstawniki R11 i R12 mają znaczenie wyżej podane.
Jako przykłady związków o wzorze 7 wymienia się aldehyd octowy, aldehyd propionowy, benzaldehyd, 2-metylobenzaldehyd, 3-chlorobenzaldehyd, 2,4-dwuchlorobenzaldehyd, aldehyd fenylooctowy, aldehyd 4-nitrofenylooctowy, aceton, metyloetyloketon, metyloizopropyloketon, dwuetyloketon, etylopropyloketon, acetofenon, 4-chloroacetofenon. fenyloaceton, fenoksyaceton.
Reakcję według wariantu d/ prowadzi się tak, że mieszaninę w przybliżeniu równomolowych ilości związków o wzorze 6 i 7 w rozpuszczalniku poddaje się redukcji, w temperaturze 0-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery, nitryle, amidy lub alkohole.
Jako środki redukujące stosuje się wodór w obecności katalizatora, np. PtO2, kompleksowe wodorki metali, np. I1AIH4, NaBPLi, NaBH3CN.
W przypadku, gdy według wariantu e/ jako związek o wzorze 8 stosuje się 5-metylo-3pirydyloglioksal, a jako aminę o wzorze 9 III-rz.butyloaminę, proces można przedstawić za pomocą schematu 6.
Podstawniki R4, R5 i R6 we wzorze 8 mają korzystnie znaczenie podane już jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1. Jako przykłady związków o wzorze 8 wymienia się 2-amino-3chloro-5-pirydyloglioksal,2-amino-3-cyjano-5-pirydyloglioksal,2,4-dwuchloro-3-amino-6-pirydyloglioksal, 2-cyjano-3-amino-6-pirydyloglioksal, 2-chloro-3-amino-4-trójfluorometyIo-6-pirydyloglioksal.
Proces według wariantu e/ prowadzi się w ten sposób, że do związku o wzorze 8 w rozcieńczalniku dodaje się w przybliżeniu równoważną ilość aminy o wzorze 9 i następnie redukuje, w temperaturze 0-100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
153 859
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, takie jak zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery, estry, nitryle, amidy oraz alkohole.
Jako środki redukujące stosuje się wodór w obecności katalizatora, np. PtCh lub Pd osadzony na węglu, a także kompleksowe wodorki metali, takie jak LiAlH4 i NaBH4.
W przypadku, gdy według wariantu f/ jako związek o wzorze 10 stosuje się izopropyloamid kwasu /5-chloro-3-pirydylo/-hydroksyoctowego, przebieg reakcji przedstawia schemat 7.
Związki o wzorze 10 są nowe. Można je wytwarzać analogicznie do znanych związków /T. Jen i inni, J. Med. Chem. 20, 1258 (1977) i opis patentowy RFN DOS 2 603 600/.
Jako przykłady związków o wzorze 10 wymienia się izopropyloamid kwasu /2-amino-3chloro-5-pirydylo/-hydroksyoctowego, izopropyloamid kwasu /2-amino-3-cyjano-5-pirydylo/hydroksyoctowego, III-rz.butyloamid kwasu /2-amino-3-chloro-5-pirydylo/-hydroksyoctowego, izopropyloamid kwasu /2-chloro-3-amino-4-cyjano-6-pirydylo/-hydroksyoctowego, III-rz.butyloamid kwasu /2-cyjano-3-amino-4-chloro-6-pirydylo/-hydroksyoctowego, izopropyloamid kwasu /2-cyjano-3-amino-6-pirydylo/-hydroksyoctowego, III.-rz.-butyloamid kwasu /2,4-dwuchloro-3-amino-6-pirydylo/-hydroksyoctowego, izopropyloamid kwasu /2,6-dwuchloro-4pirydylo/-hydroksyoctowego, III-rz.-butyloamid kwasu /2,6-dwuchloro-4-pirydylo/-hydroksyoctowego, izopropyloamid kwasu /2-cyjano-4-pirydylo/-hydroksyoctowego, III-rz.-butyloamid kwasu /2-chloro-6-cyjano-4-pirydylo/-hydroksyoctowego.
Proces według wariantu f/ prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 10 w rozcieńczalniku poddaje się reakcji z nadmiarem środka redukującego, w temperaturze 0-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery.
Jako środki redukujące stosuje się kompleksowe wodorki metali, takie jak LiAlH4, borowodory, np. boroetan.
Nowe chlorowcometyloketony o wzorze 2, w którym R , R iR mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo może oznaczać grupę NO2, przy czym jednak R4, R5 i R6 wszystkie równocześnie nie mogą oznaczać atomu wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że związki acetylowe o wzorze 11, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji a/ z elementarnym chlorem, b/ z halogenkami miedzi o wzorze CuHak.
Związki o wzorze 11 są znane /C.T. Gnewuch i inni, J. Med. Chem. 15, 1321 (1972), opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki 4 358 455/, albo też można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.
Jako przykłady związków o wzorze 11 wymienia się 2,6-dwuchloro-4-acetylopirydynę, 2cyjano-4-acetylopirydynę, 2-amino-3-chloro-5-acetylopirydynę, 2,4-dwuchloro-3-amino-6acetylopirydynę, 2-cyjano-3-amino-6-acetylopirydynę.
W przypadku, gdy w reakcji a/jako związek o wzorze 11 stosuje się 2-fluoro-5-acetylopirydynę, a jako chlorowiec brom, przebieg procesu przedstawia schemat 8.
Reakcję a/ prowadzi się w ten sposób, że do związku 11 w rozpuszczalniku wprowadza się równoważną ilość chlorowca, ewentualnie rozpuszczonego w rozcieńczalniku, w temperaturze 20-150°C, korzystnie w temperaturze wrzenia stosowanego rozcieńczalnika, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki wymienia się alifatyczne , ewentualnie chlorowcowane węglowodory, alkohole lub estry, oraz mieszaniny tych rozcieńczalników.
W przypadku, gdy w reakcji b/jako związek o wzorze 11 stosuje się 3-metylo-5-acetylopirydynę, a jako związek o wzorze CuHak bromek miedziowy, przebieg reakcji przedstawia schemat 9.
Reakcję b/ prowadzi się w ten sposób, że równoważne ilości związku o wzorze 11 i związku CuHab w rozcieńczalniku ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 -24 godzin, korzystnie 6-12 godzin. Parametry reakcji i rozcieńczalniki stosuje się takie, jak w reakcji a/.
Nowe związki epoksydowe o wzorze 4, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, R5 dodatkowo oznacza grupę NO2, a R4, R5 i R6 nie mogą
153 859 równocześnie oznaczać atomu wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że a/ związki chlorowcometylowe o wzorze 5, w którym R4, R5, R6 i Hal mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R9 oznacza atom wodoru, poddaje się reakcji z zasadami, albo b/ aldehydy o wzorze 12, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, poddaje się reakcji z reagentami przenoszącymi grupy metylowe w obecności zasad w warunkach reakcji epoksydowania Coreya /E. J. Corey i M. Chaykorsky, JACS 87, 1353 (1955)/.
Proces a/ prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 5 w rozcieńczalniku poddaje się reakcji z 2-5-molową, korzystnie 2-4 molową ilością zasady.
W przypadku, gdy jako związek o wzorze 5 stosuje się l-/2-chloro-4-pirydylo/-2-bromoetanol, a jako zasadę NaOH, przebieg reakcji przedstawia schemat 10.
Jako związki o wzorze 5 wymienia się np. l-/2-chloro-3-acetamido-6-pirydylo/-2-bromoetanol i l-/2-acetamido-3-cyjano-5-pirydylo/2-chloroetanol.
Jako zasady wymienia się wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, odpowiednie węglany i wodorowęglany, a także odpowiednie alkoholany.
Jako rozcieńczalniki wymienia się alkohole, wodę oraz mieszaniny alkoholi z wodą.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-100°C, korzystnie pod normalnym ciśnieniem.
W przypadku, gdy w procesie b/jako związek o wzorze 12 stosuje się 3-metylopirydyno-5aldehyd, jako reagent przenoszący grupy metylenowe jodek trójmetylosulfoniowy, a jako zasadę wodorek sodu, przebieg reakcji przedstawia schemat 11.
Jako przykłady związków o wzorze 12 wymienia się 2-chloropirydyno-4-aldehyd, 2-bromopirydyno-4-aldehyd, 2-cyjanopirydyno-4-aldehyd i 2,6-dwuchloropirydyno-4-aldehyd.
Jako reagenty przenoszące grupy metylenowe wymienia się halogenki trójmetylosulfoniowe i halogenki trójmetylosulfoksoniowe.
Jako zasady stosuje się wodorki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, a także alkoholany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
Proces b/ prowadzi się w ten sposób, że 1,1 równoważnika zasady wprowadza się do sulfotlenku dwumetylowego, po czym dodaje się 1,1-równoważnika środka przenoszącego grupy metylenowe i wreszcie 1 równoważnik związku o wzorze 12.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-100°C, korzystnie 50-70°C, zazwyczaj pod normalnym ciśnieniem.
Jako rozcieńczalnik stosuje się sulfotlenek dwumetylowy albo mieszaniny sulfotlenku dwumetylowego z obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi.
Jako obojętne rozpuszczalniki organiczne wymienia się etery, takie jak eter dwuetylowy, czterowodorofuran i dioksan.
Nowe aldehydy o wzorze 12, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo oznacza grupę NO2, przy czym R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że a/ alkohole o wzorze 13, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, utlenia się, albo b/ chlorki kwasowe o wzorze 14, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, redukuje się.
W przypadku, gdy w reakcji a/ jako alkohol o wzorze 13 stosuje się /2-metylo-4-pirydylo/metanol, proces można przedstawić za pomocą schematu 12.
Związki o wzorze 13 są znane, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych związków.
Jako przykłady związków o wzorze 13 wymienia się 2-/cyjano-4-pirydylo/-metanol, /2,6dwuchloro-4-pirydylo/-metanol, /2-acetamido-3-chloro-5-pirydylo/-metanol, /2,4-dwuchIoro-3acetamido-6-pirydylo/-metanol, /2-amino-3-chloro-5-pirydylo/-metanol, /2,4-dwuchloro-3amino-6-pirydylo/-metanol.
Jako środki utleniające w reakcji a/ stosuje się: aa/ aktywowany sulfotlenek dwumetylowy (DMSO), taki jak DMSO/-bezwodnik octowy, DMSO/chlorek tionylu, DMSO/chlorek oksalilu, jak również ab/ dwutlenek manganu.
Proces aa/ prowadzi się w ten sposób, że alkohol o wzorze 13 poddaje się reakcji z 1'—1,5 równoważnikami środka utleniającego. Reakcję prowadzi się w temperaturze -70°C do+25°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się obojętne rozpuszczalniki organiczne, np. takie jak ewentualnie chlorowane węglowodory lub etery.
153 859 13
Proces ab/prowadzi się w ten sposób, że alkohol o wzorze 13 poddaje się reakcji z nadmiarem dwutlenku manganu.
Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym. Jako rozcieńczalniki stosuje się obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery lub ketony.
W przypadku, gdy w reakcji b/ jako związek o wzorze 14 stosuje się chlorek kwasu 2-chloro-4pirydynokarboksylowy, przebieg reakcji przedstawia schemat 13.
Związki o wzorze 14 są znane /R. Graf, J. pr. Chem. 134,177 (1932)/, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych metod.
Jako przykłady związków o wzorze 14 wymienia się chlorek kwasu-2-chloronikotynowego, chlorek kwasu 2-chloroizonikotynowego i chlorek kwasu 2,6-dwuchloroizonikotynowego.
Jako środek redukujący stosuje się wodór w obecności katalizatora, a jako katalizator wymienia się np. pallad osadzony na siarczanie baru.
Reakcję b/ prowadzi się w ten sposób, że przez roztwór związku o wzorze 14 we wrzącym rozcieńczalniku po dodaniu 5-10% molowych katalizatora przepuszcza się strumień wodoru, w temperaturze 100-200°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się alifatyczne i aromatyczne węglowodory.
Związki o wzorze 13 są po części znane /G. R. Newcoms, H. W. Lee, J. Org. Chem. 47, 2800 (1982)/. ,
Nowe związki o wzorze 13, w którym R4, R5 i Re mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, a R4, R5 i R® nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, a także R5 nie oznacza grupy NH2 lub CH2OH, gdy R4 i Re oznaczają atomy wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że redukuje się związki o wzorze 15 lub 16, w których R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, a R10 oznacza rodnik Ci-4-alkilowy.
Jako przykłady związków o wzorze 15 i 16 wymienia się kwas 2,6-dwuchloropirydyno-4karboksylowy, ester etylowy kwasu 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego, kwas 2-amino-5pirydyno-karboksylowy, kwas 2-amino-3-chloro-5-pirydynokarboksylowy, kwas 2,4-dwuchloro3-amino-6-pirydynokarboksylowy.
Jako środki redukujące dla związków o wzorze 15 stosuje się kompleksowe wodorki metali, np. L1AIH4, a dla związków o wzorze 16 boro wodory, np. boroetan, kompleksowe wodorki metali, np. L1AIH4.
Proces prowadzi się w ten sposób, że związki o wzorze 15 lub 16 w rozcieńczalniku poddaje się reakcji z 1-4-molową ilością środka redukującego, w temperaturze -50°C do +100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się etery, np. eter dwuetylowy, czterowodorofuran, dioksan.
Nowe związki o wzorze 16, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że utlenia się metylopirydyny o wzorze 17, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane.
W przypadku, gdy w reakcji tej jako związek o wzorze 17 stosuje się 2,3-dwuchloro-4metylopirydynę, przebieg procesu przedstawia schemat 14.
Związki o wzorze 17 są znane /R. C. Taylor i inni, J. Org. Chem. 48, 4852 (19183)/.
Jako przykłady związków o wzorze 17 wymienia się 2-amino-3-chloro-5-metylopirydynę, 2-amino-3-cyjano-5-metylopirydynę, 2,4-dwuchloro-3-amino-6-metylopirydynę, 2-chloro-3amino-4-cyjano-6-metylopirydynę i 2-chloro-3-amino-4-trójfluorometylo-6-metylopirydynę.
Jako środki utleniające stosuje się reagenty znane z literatury (H. Henecka, Houben-Weyl, tom 8, str. 385 i następne, wydawnictwo Thiame, Stuttgart, 1972) dla przeprowadzania grup metylowych w karboksylowe. Przykładowo wymienia się kwas chromowy w lodowatym kwasie octowym, kwas chromowy w kwasie siarkowym, dwuchromian/kwas siarkowy, alkaliczny roztwór nadmanganianu.
Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 17 w wodnym kwasowym lub wodnym alkalicznym roztworze traktuje się nadmiarem środka utleniającego, w temperaturze 20-120°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
153 859
W przypadku, gdy w sposobie b/ jako kwas karboksylowy o wzorze 16 stosuje się kwas
2- chloropirydyno-4-karboksylowy, jako nieorganiczny chlorek kwasowy chlorek tionylu, a jako alkohol o wzorze 18 metanol, przebieg reakcji przedstawia schemat 17.
Podstawniki R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane. Korzystne są kwasy karboksylowe o wzorze 16 wymienione przy omawianiu sposobu wytwarzania związków o wzorze 14.
Jako związki o wzorze 18 stosuje się alkohole podane wyżej jako korzystne.
Jako środki chlorowcujące stosuje się nieorganiczne chlorki kwasowe podane wyżej jako korzystne.
Jako środki wiążące kwas stosuje się wyżej podane korzystne związki.
Sposób b/przeprowadza się w ten sposób, że najpierw, jak wyżej podano, kwas karboksylowy o wzorze 16 przeprowadza się w chlorek kwasowy o wzorze 14. Następnie usuwa się nadmiar środka chlorowcującego, surowy chlorek kwasowy roztwarza się w rozcieńczalniku i-jak opisano w sposobie a/ poddaje reakcji z mieszaniną równoważnych ilości alkoholu o wzorze 18 i środka wiążącego kwas.
Jako rozcieńczalniki korzystnie stosuje się substancje podane dla sposobu a/.
W przypadku, gdy w sposobie c/ jako kwas karboksylowy o wzorze 16 stosuje się kwas
3- fluoropirydyno-5-karboksylowy, a jako alkohol o wzorze 18 metanol, przebieg reakcji przedstawia schemat 18. Jako związki o wzorze 16 stosuje się wyżej podane korzystne substancje. Jako alkohole o wzorze 18 stosuje się korzystnie wyżej podane związki.
Jako środki kondensujące stosuje się karbodwuimidy, np. dwucykloheksylokarbodwuimid.
Sposób c/prowadzi się tak, że równoważne ilości związków o wzorze 16,18 i środka kondensującego poddaje się reakcji w rozcieńczalniku. Reakcję prowadzi się w temperaturze -30°C do +100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się obojętne rozpuszczalniki organiczne, np. takie jak ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery, nitryle lub amidy.
Związki o wzorze 5 są po części znane /L. P. Friz, Fanuaco XVII, 972 (1963), europejski opis patentowy 120770/.
Nowe związki o wzorze 5, w którym R4, R5, R6 i R9 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, a R5 nie może oznaczać grupy NH2 lub CH2OH, gdy R4 i R6 oznaczają atomy wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że a/ w przypadku, gdy R9 oznacza atom wodoru, redukuje się chlorowcometyloketony o wzorze2, w którym R4, R5, R6 i Hal mają znaczenie wyżej podane, albo b/ w przypadku, gdy R9 oznacza grupę Ci-4-alkilową, winylopirydyny o wzorze 19, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z N-chlorowcoacetamidami o wzorze 20, w którym Hal oznacza atom chlorowca i alkoholami o wzorze R9-OH, w którym R9 ma znaczenie wyżej podane.
W przypadku, gdy w wariancie a/jako związek o wzorze 2 stosuje się /2-cyjano-4-pirydylo/chlorometyloketon, przebieg reakcji przedstawia schemat 19.
Podstawniki R4, R5, R6 i Hal we wzorze 2 mają korzystnie znaczenie podane już wyżej jako korzystne.
Jako środki redukujące w wariancie a/ stosuje się wodór w obecności katalizatora, przy czym jako katalizatory wymienia się PtO2, pallad osadzony na węglu; kompleksowe wodorki metali, np. L1AIH4, NaBH4, NaBHaCN. Korzystnie stosuje się NaBH4 i NaBHaCN.
Wariant a/ przeprowadza się w ten sposób, że związek o wzorze 2 w rozcieńczalniku poddaje się reakcji ze środkiem redukującym. Reakcję prowadzi się w temperaturze -20°C do +100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza ewentualnie chlorowcowane alifatyczne i aromatyczne węglowodory, etery, nitryle lub alkohole. Korzystnie stosuje się alkohole.
W przypadku, gdy w wariancie b/ jako związek o wzorze 19 stosuje się 2-bromo-4winylopirydynę, jako N-chlorowcoacetamid o wzorze 20 N-bromoacetamid, a jako alkohol o wzorze R9-OH metanol, przebieg reakcji przedstawia schemat 20.
153 859
Związki o wzorze 19 są po części znane (europejski opis patentowy 120770), albo można je wytwarzać w znany sposób.
Jako przykłady związków o wzorze 19 wymienia się 2,6-dwuchloro-4-winylopirydynę, 2acetamido-3-chloro-5-winylopirydynę, 2-acetamido-3-cyjano-5-winylopirydynę.
N-chlorowcoacetamidy o wzorze 20 są znane.
Jako przykłady związków o wzorze 20 wymienia się N-chloroacetamid i N-bromoacetamid.
Wariant b/ przeprowadza się w ten sposób, że równomolowe ilości związków o wzorze 19 i 20 poddaje się reakcji z nadmiarem, 5-10 moli, odpowiedniego alkoholu w obecności lub bez obecności rozcieńczalnika, w temperaturze -20°C do +80°C.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery lub nitryle.
Związki o wzorze 6 są po części znane /F. Zymalkowski i inni. Arch. Pharm. 294,29 (1961)/.
Nowe związki o wzorze 6, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a Rs dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, Rs i R® nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że redukuje się związki nitrowe o wzorze 21, w którym R1, R4, R5 i R® mają znaczenie wyżej podane.
W przypadku, gdy w reakcji tej jako związek nitrowy o wzorze 21 stosuje się l-/2-bromo4.pirydylo/-2-nitroetanol, przebieg reakcji przedstawia schemat 21.
Związki o wzorze 21 są znane /K. W Merz i inni, Arch. Pharm. 297,10 (1964)/, albo też można je otrzymywać analogicznie do znanych metod. Podstawniki R1, R4, R5 i R6 we wzorze 1 mają korzystnie znaczenie podane wyżej jako korzystne dla związków o wzorze 1.
Jako przykłady związków o wzorze 21 wymienia się l-/2-cyjano-4-pirydylo/-2-nitroetanol, l-/2-amino-3-chloro-5-pirydylo/-2-nitroetanoI, l-/2-amino-3-cyjano-5-pirydylo/-2-nitroetanol, l-/2,4-dwuchloro-3-amino-6-pirydylo/-2-nitroetanol.
Jako środek redukujący stosuje się wodór w obecności katalizatora. Jako katalizatory stosuje się np. nikiel Raneya, PtO2, pallad osadzony na węglu.
Proces prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 21 w rozcieńczalniku z dodatkiem kwasu uwodornia się katalitycznie. Proces prowadzi się w temperaturze 20-150°C, pod ciśnieniem normalnym lub podwyższonym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne węglowodory, etery lub alkohole.
Jako kwasy stosuje się kwasy nieorganiczne, takie jak kwas węglowy, kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas solny, kwas siarkowy, a także kwasy organiczne, np. kwas octowy, kwas propionowy.
Nowe związki o wzorze 21, w którym R1, R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i R® nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że a/ w przypadku, gdy R1 oznacza grupę OH, aldehydy o wzorze 12, w którym R4, R5 i R® mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z nitrometanem, albo b/ w przypadku gdy R1 oznacza grupę acyloksylową, acyluje się nitroalkohole otrzymane w punkcie a/, albo c/ w przypadku, gdy R1 oznacza grupę alkoksylową, nitroolefiny o wzorze 22, w którym R4, R5 i R® mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z alkoholanami.
W przypadku, gdy w punkcie a/jako aldehyd o wzorze 12 stosuje się 2,3-dwuchloropirydyno4-aldehyd, przebieg reakcji przedstawia schemat 22.
Jako aldehydy o wzorze 12 korzystnie stosuje się wyżej wymienione korzystne związki.
Proces według punktu a/ prowadzi się w ten sposób, że poddaje się reakcji równoważne ilości związku o wzorze 12 i nitrometanu w rozcieńczalniku w obecności zasady. Reakcję prowadzi się w temperaturze -20°C do +50°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne lub alkohole.
Jako zasady stosuje się wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
W przypadku, gdy w punkcie b/jako nitroalkohol o wzorze 12 /R1 = OH/ stosuje się 1-/2bromo-4-pirydylo/-2-nitroetanol, a jako środek acylujący chlorek acetylu, przebieg reakcji przedstawia schemat 23.
153 859
Jako nitroalkohole o wzorze 12 /R1 = OH/ korzystnie stosuje się wyżej podane korzystne związki.
Reakcję według punktu b/ prowadzi się w ten sposób, że równoważne ilości związku o wzorze 12 /R1 = OH/ i środka acylującego poddaje się reakcji w rozcieńczalniku w obecności środka wiążącego kwas. Proces prowadzi się w temperaturze -20°C do +100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym. .
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery lub nitryle.
Jako środki wiążące kwas stosuje się wszelkie zwykle używane akceptory kwasów, takie jak węglany i wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, jak również alifatyczne, aromatyczne i heterocykliczne aminy.
W przypadku, gdy w punkcie c/ jako nitroolefinę o wzorze 22 stosuje się l-/2-acetamido-5pirydylo/-2-nitroetan, a jako alkoholan metanolan sodu, przebieg reakcji ilustruje schemat 24.
Podstawniki R4, R5 i R6 w nitroolefinach o wzorze 22 mają korzystnie znaczenie podane jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1.
Jako przykłady związków o wzorze 22 wymienia się l-/2-chloro-4-pirydylo/2-nitroetan, 1-/2acetamido-3-chloro-5-pirydylo/-2-nitroetan, l-/2-acetamido-3-cyjano-5-pirydylo/-2-nitroetan.
Alkoholany stosowane w tej reakcji są znane. Jako przykłady wymienia się metanolan sodu i potasu oraz etanolan sodu i potasu. (
Reakcję według punktu c/ prowadzi się tak, że równoważne ilości związku o wzorze 22 i alkoholanu poddaje się reakcji w rozcieńczalniku. Proces prowadzi się w temperaturze 0-80°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza etery, estry lubalkohole. Korzystnie stosuje się alkohole.
Związki o wzorze 22 są po części znane /G. Jones, Org. React. 15, 254 (1967)/.
Nowe związki o wzorze 22, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że aldehydy o wzorze 12, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, kondensuje się z nitrometanem w obecności zasad.
W przypadku, gdy w reakcji tej jako aldehyd o wzorze 12 stosuje się 2-bromo-pirydyno-5aldehyd, przebieg procesu przedstawia schemat 25.
Jako aldehydy o wzorze 12 stosuje się korzystnie wyżej wymienione korzystne związki.
Proces prowadzi się w ten sposób, że równoważne ilości związku o wzorze 12 i nitrometanu poddaje się reakcji w rozcieńczalniku z dodatkiem zasady. Reakcję prowadzi się w temperaturze 0-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się węglowodory aromatyczne, alkohole lub organiczne kwasy karboksylowe.
Jako zasady stosuje się aminy pierwszorzędowe, zestawienia chlorowodorków amin pierwszorzędowych z węglanem sodu, aminy drugorzędowe, aminy trzeciorzędowe lub sole amonowe organicznych kwasów karboksylowych.
Nowe związki o wzorze 8, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że utlenia się chlorowcometyloketony o wzorze 2, w którym R4, R5 i R6 i Hal mają znaczenie wyżej podane.
W przypadku, gdy w reakcji tej jako chlorowcometyloketon o wzorze 2 stosuje się /2acetamido-5-pirydylo/-bromometyloketon, przebieg reakcji przedstawia schemat 26.
Jako chlorowcometyloketony o wzorze 2 stosuje się korzystnie wyżej podane korzystne związki.
Proces prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 2, utlenia się ewentualnie w obecności rozcieńczalnika. Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-100°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako środek utleniający korzystnie stosuje się sulfotlenek dwumetylowy /N. Kornblum i inni, JACS 79, 6562(1957)/.
153 859
Jeżeli proces prowadzi się w obecności rozcieńczalnika, to można stosować wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery, nitryle. Korzystnie reakcję prowadzi się w sulfotlenku dwumetylowym, bez dodatku dalszego rozpuszczalnika.
Nowe związki o wzorze 10, w którym R3, R4, R5 i Re mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i Re nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób* że hydrolizuje się związki o wzorze 23, w którym R3-R® mają znaczenie wyżej podane.
W przypadku, gdy w reakcji tej jako związek o wzorze 23 stosuje się etyloamid kwasu /2-cyjano-5-pirydylo/-acetoiksyoctowego, przebieg reakcji przedstawia schemat 27.
Podstawniki R3-R6 w związkach o wzorze 27 mają korzystnie znaczenia podane jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1.
Jako przykłady związków o wzorze 23 wymienia się izopropyloamid kwasu /2-amino-3chloro-5-pirydylo/-acetoksyoctowego, Ill-rz.butyloamid kwasu /2-amino-3-chloro-5-pirydylo/acetoksyoctowego, izopropyloamid kwasu /2-amino-3-cyjano-5-pirydylo/-acetoksyoctowego, III-rz.-butyloamid kwasu /2,4-dwuchloro-3-amino-6-pirydylo/-acetoksyoctowego, izopropyloamid kwasu /2-chloro-3-amino-4-cyjano-6-pirydylo/-acetoksyoctowego, Ill-rz.butyloamid kwasu /2-cyjano-3-amino-4-chloro-6-pirydylo/-acetoksyoctowego.
W celu odszczepienia grupy acetylowej stosuje się kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, kwas fosforowy.
Proces prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 23 w rozcieńczalniku traktuje się nadmiarem wodnego roztworu kwasu nieorganicznego.Reakcję prowadzi się w temperaturze 20-150°C pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne mieszające się z wodą, takie jak etery, nitryle, amidy, alkohole oraz sulfotlenek dwumetylowy.
Nowe związki o wzorze 23, w którym R3, R4, R5 i Re mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i Re nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że aldehydy o wzorze 12, w którym R4, R5 i Re mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z izonitrylem o wzorze 24, w którym R3 ma znaczenie wyżej podane, w obecności kwasu octowego.
W przypadku, gdy w reakcji tej jako aldehyd o wzorze 12 stosuje się 2-fluoropirydyno-5aldehyd, a jako izonitryl o wzorze 24 etyloizonitryl, przebieg reakcji przedstawia schemat 28.
Korzystnie stosuje się wyżej podane korzystne aldehydy o wzorze 12.
Izonitryle o wzorze 24 są znane albo też można je wytwarzać znanymi metodami. Podstawnik R3 ma korzystnie znaczenie podane jako korzystne przy omawianiu związków o wzorze 1. Jako przykłady związków o wzorze 24 wymienia się metyloizonitryl, etyloizonitryl, n-propyloizonitryl, izopropyloizonitryl, n-butyloizonitryl, III-rz.butyloizonitryl, izobutylonitryl, Ill-rz.-butylonitryl.
Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 12 poddaje się reakcji z podwójną ilością molową izonitrylu o wzorze 24 i z kwasem octowym w środowisku rozcieńczalnika, w temperaturze 20-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza ewentualnie chlorowcowane alifatyczne i aromatyczne węglowodory, etery i nitryle.
Nowe związki o wzorze 11, w którym R4, R5 i Re mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo oznacza grupę nitrową, przy czym R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze 25,w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie wyżej podane, a Alkil oznacza rodnik C1-C4-alkilowy, zmydla się i dekarboksyluje.
W przypadku, gdy jako związek o wzorze 25 stosuje się ester etylowy kwasu /2-chloropirydyno-5-karbonylo/octowego, przebieg reakcji przedstawia schemat 29.
Reakcję prowadzi się w ten sposób, że związek o wzorze 25 poddaje się reakcji w rozcieńczalniku w obecności nadmiaru kwasu lub zasady, w temperaturze 20-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
153 859
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne, ewentualnie chlorowcowane węglowodory, etery, alkohole, a także wodę. Korzystnie stosuje się alkohol lub wodę.
Jako kwasy stosuje się wszelkie kwasy nieorganiczne, zwłaszcza kwasy chlorowcowodorowe, a także kwas siarkowy i kwas fosforowy.
Jako zasady można stosować wszelkie zasady nieorganiczne, takie jak węglany i wodorotlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
Nowe związki o wzorze 25, w którym R4, R5 i R6 mają znaczenie podane przy omawianiu związków o wzorze 1, a R5 dodatkowo może oznaczać grupę nitrową, przy czym R4, R5 i R6 nie mogą równocześnie oznaczać atomów wodoru, otrzymuje się w ten sposób, że związki o wzorze 15,w którym R4, R5, R6, R10 mają znaczenie wyżej podane, poddaje się reakcji z pochodnymi kwasu octowego o wzorze 26, w którym Alkil oznacza rodnik Ci-C4-alkilowy.
W przypadku, gdy jako związek o wzorze 15 stosuje się ester metylowy kwasu 2-bromonikotynowego, a jako pochodną kwasu octowego o wzorze 26 octan metylu, przebieg reakcji przedstawia schemat 30.
Jako związki o wzorze 15 korzystnie stosuje się wyżej podane korzystne związki.
Związki o wzorze 26 są znane albo też można je wytwarzać w znany sposób. Jako przykłady związków o wzorze 26 wymienia* się octan metylu, octan etylu.
Proces prowadzi się w ten sposób, że równoważne ilości zawiązków o wzorze 15, o wzorze 26 i zasady poddaje się reakcji w rozcieńczalniku w temperaturze 0-150°C, korzystnie pod ciśnieniem normalnym.
Jako rozcieńczalniki stosuje się wszelkie obojętne rozpuszczalniki organiczne, zwłaszcza alifatyczne i aromatyczne węglowodory, etery i alkohole.
Jako zasady stosuje się wodorki i alkoholany metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych.
Poniższe przykłady ilustrują syntezę substancji czynnych środka według wynalazku.
Przykład VI. Wytwarzanie związków o wzorze 1 według wariantu a/.
moli związku o wzorze 2 wprowadza się w temperaturze 0°C porcjami do roztworu 10 ml aminy o wzorze 3 w 15 ml absolutnego alkoholu - etanolu. Temperaturę doprowadza się do 10-15°C i miesza w tej temperaturze w ciągi 1 godziny. Następnie chłodzi się do temperatury 0°C i porcjami dodaje 600 mg (50 mmoli) borowodorku sodowego. Mieszaninę miesza się przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 20 ml wody mieszaninę miesza się w ciągu 30 minut, odparowuje i rozdziela pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje. Pozostałość przekrystalizowuje się.
Przykład VII. Wytwarzanie związków o wzorze 1 według wariantu b/.
0,1 mola związku o wzorze 4 i 0,11 mola aminy o wzorze 3 ogrzewa się w 200 ml metanolu przez noc pod chłodnicą zwrotną. Rozpuszczalnik i nadmiar aminy usuwa się, a pozostałość przekrystalizowuje.
Przykład VIII. Wytwarzanie związków o wzorze 1 według wariantu c/.
mmoli związku o wzorze 5 rozpuszcza się w 150 ml etanolu, dodaje 20 ml aminy o wzorze 3 i mieszaninę ogrzewa w ciągu 18 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie usuwa się rozpuszczalnik i nadmiar aminy, a pozostałość roztwarza w 100 ml bezwodnego eteru. Nierozpuszczalny chlorowcowodorek aminy odsącza się, eterowy roztwór przemywa wodą, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje. Surowy produkt przekrystalizowuje się.
Przykład IX. Wytwarzanie związków o wzorze 1 według wariantu d/.
Do 22 mmoli związku o wzorze 6 w 10 ml absolutnego etanolu wprowadza się 22mmole związku karbonylowego o wzorze 7 w temperaturze 0-5°C. Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i miesza jeszcze w ciągu 30 minut. Następnie roztwór wprowadza się do 0,15 g katalizatora Adamsa (wstępnie uwodornionego w 10 ml absolutnego etanolu) i mieszaninę uwodornia się w ciągu 4-5 godzin w temperaturze 40°C pod ciśnieniem 50 X 1, 01325 X 105Pa. Po odsączeniu katalizatora roztwór odparowuje się, a produkt przekrystalizowuje.
Przykład X. Wytwarzanie związków o wzorze 1 według wariantu e/.
Do roztworu 10 mmoli związku o wzorze 8 w 50 ml etanolu wkrapla się w temperaturze 10-15°C 15 mmoli aminy o wzorze 9. Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i
153 859 miesza jeszcze przez 15 minut. Następnie roztwór rozcieńcza się w 100 ml etanolu i w temperaturze 0-5°C dodaje porcjami 80 mmoli borowodorku sodowego. Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i miesza przez noc, po czym w temperaturze 10°C wprowadza się 200 ml wody, miesza w ciągu 30 minut, odparowuje etanol, a pozostałość trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 50 ml dwuchlorometanu. Połączone fazy organiczne przemywa się 100 ml wody, suszy nad siarczanem sodu i odparowuje.
Przykład XI. Wytwarzanie związków o wzorze 1 według wariantu f/.
Do 12,4 ml 1M roztworu borowodoru w czterowodorofuranie wkrapla się 2,3 mmoli związku o wzorze 10 w 30 ml absolutnego czterowodorofuranu. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 1 godziny pod chłodnicą zwrotną, rozcieńcza wodą z lodem i zadaje 50 ml IN kwasu solnego. Po odparowaniu rozpuszczalnika organicznego kwaśny roztwór wodny ekstrahuje się dwukrotnie porcjami po 30 ml eteru, po czym alkalizuje nasyconym roztworem wąglanu sodu i trzykrotnie ekstrahuje porcjami po 30 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty suszy się nad siarczanem sodu i odparowuje.
Analogicznie do powyższych przykładów można wytwarzać związki o wzorze 30 zebrane w tabeli 11.
Tabela 11
Związki o wzorze 30
Nr kodowy związku A R5 R4 Re Temperatura topnienia w°C
1 4-CH(OH)CH2NHC4N9-t H 2-CI 6-C1 122
2 3-CH(OH)CH2NHC4H9-t 6-NH2 H H 115
3 3-CH(OH)CH2NHC4H9-t 6-NH2 5-C1 H 140
4 2-CH(OH)CH2NHC4H9-t 5-NH2 H H 115
5 2-CH(OH)CH2NHC4H9-t 5-NH2 6-C1 4-C1 124
6 2-CH(OH)CH2NHC4H9-t 5-NH2 6-C1 H 111
7 2-CH(OH)CH2NHC4H3-t 5-NH2 H H 88
8 3-CH(OH)CH2NHC3H7-t 6-NH2 5-CI H 146
Następujący przykład ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 12.
Przykład XII. 2,6-dwuchloropirydyno-4-aldehyd. '
Z wyłączeniem wilgoci i w atmosferze azotu do roztworu 1 ml (11 mmoli) chlorku oksalilu w 25 ml absolutnego chlorku metylenu w temperaturze -50°C do -60°C wkrapla się roztwór 1,7 ml (22 mmole) absolutnego sulfotlenku dwumetylowego w 5 ml absolutnego chlorku metylenu. Mieszaninę miesza się w ciągu 2 minut, po czym dodaje 1,78 g (10 mmoli) (2,6-dwuchloro-4-pirydylo)metanolu w 10 ml absolutnego chlorku metylenu wciągu 5 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu 15 minut, wkrapla 7 ml trójetyloaminy i doprowadza do temperatury pokojowej. Następnie dodaje się 50 ml wody, oddziela fazę organiczną, a fazę wodną ekstrahuje jeszcze 50 ml chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno nasyconym roztworem NaCl, 1% kwasem solnym, wodą, 5% roztworem Na2CC>3 i wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Otrzymuje się l,6g (91%) produktu o temperaturze topnienia 45°C.
W analogiczny sposób wytwarza się:
-2-amino-3-chloropirydyno-5-aldehyd o temperaturze topnienia 135°C;
-3-amino-2,4-dwuchloropirydyno-6-aldehyd o temperaturze topnienia 139-141°C.
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków o wzorze 13.
Przy kład XIII. /2-amino-5-pirydylo/-metanol.
Do zawiesiny 6,1 g (45 mmoli) kwasu 2-aminopirydyno-5-karboksylowego w 75 ml absolutnego czterowodorofuranu wkrapla się w temperaturze 0°C 180 ml IM borowodoru w czterowodorofuranie / = 180 mmoli). Mieszaninę doprowadza się do temperatury pokojowej i miesza w ciągu 4 godzin. Następnie chłodzi się do temperatury 0°C, dodaje 50 ml 3N NaOH i miesza przez noc w temperaturze pokojowej. Przez dodanie stałego NaOH wartość pH nastawia się na 11, usuwa czterowodorofuran, a pozostałość ekstrahuje eterem. Fazę eterową przemywa się wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 4,5 g (80%) produktu o temperaturze topnienia 101°C (rozkład).
153 859
W analogiczny sposób otrzymuje się:
/2-amino-3-chloro-5-pirydylo/-etanol o temperaturze topnienia 102°C;
-3-amino-2,4-dwuchloro-6-pirydylo/-metanol o temperaturze topnienia 95°C.
Przykład XIV. /2,6-dwuchloro-4-pirydylo/-metanol.
Do zawiesiny 860 mg (23 mmole) LiAlH4 i 3,03 g (23 mmole) A1CU w 100 ml absolutnego eteru dodaje się w małych porcjach w temperaturze 0°C w atmosferze azotu 5g (23 mmole) estru etylowego kwasu 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego. Mieszaninę ogrzewa się w ciągu 3 godzin pod chłodnicą zwrotną, po ochłodzeniu rozcieńcza się wodą i oddziela fazę organiczną. Fazę eterową przemywa się wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 3,2 g (78%) produktu o temperaturze topnienia 131°C.
Następujący przykład wyjaśnia sposób wytwarzania związków o wzorze 16.
Przykład XV. Kwas 2-acetamido-pirydyno-5-karboksylowy.
Do 15 g (0,1 mola) 2-acetamido-5-metylopirydyny w 250 ml wody dodaje się porcjami w temperaturze 70-90°C 42 g (0,265 mola) nadmanganianu potasu. Po zakończeniu dodawania mieszaninę sączy się na gorąco, zatęża do objętości około 150 ml i za pomocą kwasu solnego nastawia wartość pH na 3. Wytrącony produkt odsysa się i suszy na powietrzu. Otrzymuje się 12,6 g (70%) produktu o temperaturze topnienia >230°C.
Analogicznie otrzymuje się:
-kwas 2-amino-3-chloropirydyno-5-karboksylowy o temperaturze topnienia >300°C;
-kwas 3-amino-2,4-dwuchloropirydyno-6-karboksylowy o temperaturze topnienia 134°C.
Następujący przykład wyjaśnia sposób wytwarzania związków o wzorze 14.
Przykład XVI. Chlorek 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego.
g (52 mmole) kwasu 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego w 30 ml chlorku tionylu ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 godzin. Jednorodny obecnie roztwór odparowuje się, a pozostałość destyluje. Otrzymuje się 8,2 g (75%) produktu o temperaturze wrzenia 173°C.
/13 X 1,333224 X 102Pa/.
Następujące przykłady wyjaśniają sposób wytwarzania związków o wzorze 15.
Przykład XVII. Ester etylowy kwasu 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego.
5,5 g (26 mmoli) chlorku kwasu 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego rozpuszcza się w lOOml absolutnego etanolu i traktuje 2,63g (26mmoli) trójetyloaminy. Roztwór ogrzewa się w ciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną i odparowuje. Pozostałość roztwarza się w 100 ml chlorku metylenu, przemywa nasyconym roztworem NaHCOa i wodą, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 5,35 g (93%) produktu o temperaturze topnienia 64°C.
Przykład XVIII. Ester etylowy kwasu 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego.
57,6 g (0,3 mmola) kwasu 2,6-dwuchloropirydyno-4-karboksylowego w 200 ml chlorku tionylu ogrzewa się w ciągu 4 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie odparowuje się, a pozostałość dwukrotnie ekstrahuje lOOml toluenu, po czym ponownie odparowuje w celu usunięcia resztek chloru tionylu. Surowy chlorek kwasowy roztwarza się w 300 absolutnego etanolu, zadaje 30 g (0,3 mola) trójetyloaminy i ogrzewa w ciągu 30 minut pod chłodnicą zwrotną. Następnie odparowuje się, a pozostałość roztwarza w 200 ml chlorku metylenu, suszy nad Na2SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 39,6 g (60%) produktu o temperaturze topnienia 64°C.
Następujący przykład ilustruje sposób wytwarzania związków o wzorze 10.
Przykład XIX. Ill-rz.butyloamid kwasu (2,6-dwuchloro-4-pirydylo)-hydroksyoctowego.
Zawiesinę 2,7 g (0,5 mmoli) III-rz.butyloamidu kwasu (2,6-dwuchloro-4-pirydylo)-acetoksyoctowego w mieszaninie 31 ml metanolu, 31 ml wody i 15,4 ml 2,5M kwasu solnego ogrzewa się do wrzenia. Po upływie 1 godziny usuwa się metanol i odsysa wytrąconą substancję stałą. Otrzymuje się l,9g (81%) produktu o temperaturze topnienia 168°C.
W analogiczny sposób otrzymuje się:
-lll-rz.butyloamid kwasu /2-amino-5-pirydylo/-hydroksyoctowego o temperaturze topnienia 104°C;
-Ill-rz.butyloamid kwasu /5-amino-2-pirydylo/-hydroksyoctowego o temperaturze topnienia 158°C;
-ΙΙΙ-rz.butyloamid kwasu /2-amino-3-chloro-5-pirydylo/-hydroksyoctowego o temperaturze topnienia 79°C;
153 859
-111-rz.butyloamid kwasu /2-chloro-3-amino-6-pirydylo/-hydroksyoctowego o temperaturze topnienia 136°Ć;
-III-rz.butyloamid kwasu /3-amino-2,4-dwuchloro-6-pirydylo)-hydroksyoctowego o temperaturze topnienia 176°C.
Następujący przykład wyjaśnia sposób wytwarzania związków o wzorze 23.
Tabela 12-
Nr kodowy związku Związek Dane fizyczne 1H-NMR(CDCW /ppm/)
9 wzór 59 1,1 (dd,3H); 2,1 (S(szerokie), 1H); 2,5-3,0 (m,5H); 3,8 (S,3H); 4,5 (m, 1H); 4,6 (S^H); 4,9 (S(szerokie)^H); 6,9 (m^H); 7,1 (m,2H); 7,5 (m,lH>, 7,9 (m,lH).
10 wzór 60 1,1 (d,3H); 2,2 (S)szerokie), 1H); 2,5-3,0 (m,5H); 3,9 (dd^H); 4,l(dd,2H); 4,6(m,lH); 6,9-7,2 (m,6HX 8,3(m,lH).
11 wzór 61 1.1 (d3H>, 2,5-3,0 (m,5H); 4,0 (dd^H); 4.1 (dd^H); 4,4 (S(szerokie, 2H); 4,6 (m,lH); 6,9 (m,2H); 7,1 (m,3H); 7,5 (m,lH); 7,9 (m,lH);
12 wzór 62 1,1 (dd,3H); 1,6-1,8 (m,2H); 2,5-3,0 (m,5H); 3,8 (S,5H); 4,6 (S,2H); 4,7 (m,lH); (5,0 (S(szerokie),2H); 6,8 (ddj2H); 7,1 (dd^H); 7,5 (m,lH); 7,9 (m,lH).
13 wzór 63 1,1 (dd,3H); 1,6 (m,3H); 2,5-3,0 (m,5H); 4.5 (m,lH); 4,9 (S(szerokie),2H); 7,1-7,3 (m,5H); 7.5 (m,lH); 7,9(m,lH).
14 wzór 53 1.1 (dd3H); 1,6 (m,3H); 2,5-3,0 (m,5H); 3,7 (S,3H); 4,6 (m,lH); 4,7 (S^H); 6,8 (m,2H); 7.1 (m,2H); 7,4 (m,2H)
15 wzór 54 1.1 (dd,3H); 1,6 (m,2H); 2,5-3,0 (m,5H); 4,0 (m,2H); 4,1 (m,2H); 4,5 (m,lH); 6,8 (m,2H); 7.1 (m,2H); 7,3 (m,2H).
16 wzór 55 1,1 (dd,3H); 1,7 (m,3H); 2,5-3,0 (m,5H); 4,5 (m,lH); 7,1-7,3 (m,7H).
17 wzór 56 t.t. 82-3°C
18 wzór 57 t.t. 75°C
19 wzór 58 1,1 (dd,3H); 2,5-3,0 (m,6H);3,95 (m,2H); 4,5 (m,2H); 4,6 (m,lH); 6,8 (m,2H); 7,1 (m,2H); 7,7 (m,lH); 8,4 (m,2H).
20 wzór 47 t.t. 75-78°C,
21 wzór 48 widmo IR /cm-1/, 3350, 2950, 1610, 1500,1450, 1360,1240,1100,1070, 1040,720
22 wzór 49 widmo IR /cm’1/, 3350,2950, 1600, 1560,1530, 1450,1360,1090, 720
23 wzór 50 widmo IR /cm1/, 3300, 2900,2850, 1600,1500, 1450,1360,1250,1200, 1150, 1100, 750
24 wzór 51 (C=0,5 w metanolu) -29°C
25 wzór 52 -24°C
26 wzór 41 widmo IR (cm-1), 3276, 1613, 1583, 1561,1515, 1232, 1561,829,798
27 wzór 42 Widmo IR/cm'1/, 1612,1585, 1561,1515,1252, 1158, 1138,1108,1047, 829, 798
28 wzór 43 -10°C (C=l w metanolu)
29 wzór 44 +4°C (C=0,6 w MeOH)
30 wzór 45 +38°C (C=0,4 w MeOH)
31 wzór 46 t.t. 127-129 C
32 wzór 36 +10°C(C=l w MeOH)
33 wzór 37 +6°C (C=l w MeOH)
34 wzór 38 +20°C (C = 0,3 w MeOH)
35 wzór 39 (R(cm_1), 2927, 2870, 1610, 1583, 1561,1438, 1247, 1121,800
36 wzór 40 -19°C (C= 1,0 w MeOH)
153 859
Przykład XX. ΙΙΙ-rz.butyloamid kwasu /2,6-dwuchloro-4-pirydylo)-acetoksyoctowego. Mieszaninę l,76g (lOmmoli) 2,6-dwuchloropirydyno-4-aldehydu, l,66g (20mmoli) IIIrz.butyloizonitrylu i 1,2 g (20 mmoli) lodowatego kwasu octowego w 50 ml bezwodnego chloroformu ogrzewa się w ciągu 2 godzin pod chłodnicą zwrotną. Następnie przemywa się 5% wodnym roztworem NaHCO3, suszy nad Na3SO4 i odparowuje. Otrzymuje się 2,7 g (85%) produktu o temperaturze topnienia 156°C.
Sposobem opisanym w powyższych przykładach można również wytwarzać związki zebrane w tabeli 12.

Claims (2)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Środek wzmagający produkcyjność zdrowych zwierząt użytkowych, hodowlanych i stanowiących hobby, podwyższający i przyspieszający wzrost, produkcję mleka i wełny, polepszający wykorzystanie paszy i jakość mięsa oraz przesuwający stosunek tłuszcz-białko na korzyść białka, zawierający substancję czynną i substancje dodatkowe, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera heteroaryloetyloaminy o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, R2 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-e-alkilowy, R3 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-e-alkilowy, C3-6-cy· kloalkilowy, rodnik Ci-s-alkilowy podstawiony grupą OH, cykloheksylową, COOC-i-6-alkilową, Ci-4-alkoksylową, dalej R3 oznacza rodnik arylo-Ci-6-aIkilowy ewentualnie podstawiony grupą OH, COOCi-e-alkilową, Ci-4-alkoksylową, podstawioną grupą COOCi-e-alkilową, OH, C1-6alkoksylową, CO-NHCi-6-alkilową, fenoksylową, fenylową, R4 oznacza atom wodoru, rodnik Ci-4-alkilowy, atom chlorowca, R5 oznacza atom wodoru lub grupę -NR7R0, Re oznacza atom wodoru, chlorowca, CN, R7 oznacza atom wodoru, R8 oznacza atom wodoru lub rodnik Ci-4alkilokarbonylowy, z wyjątkiem związków, w których R3 oznacza grupy o wzorach 123 lub 124 oraz pod warunkiem, że R4, R5 i R6 jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru i, jeżeli R2 lub R3 oznaczają grupę Ci-4-alkilową, to dwa symbole z R4, R5 i R6 jednocześnie nie oznaczają atomu wodoru, a także z wyjątkiem związku o wzorze 64, jak również ich odmiany tautomeryczne, racematy, enancjomery oraz ich fizjologicznie dopuszczalne sole i N-tlenki.
    WZÓR 2
    HNR2R3
    WZ0R3
    OR9
    CH-CH2Hal
    WZÓR 5
    WZÓR 6 0
    CH-CH2NH2
    R11—C — R12
    WZÓR 4
    WZÓR 7
    WZÓR 8
    153 859
    R—NH,
    WZÓR 9
    WZÓR 10
    R10— OH WZÓR 18
    R6
    CHO
    WZÓR 12
    WZÓR 20
    R6
    R4— -CH2OH
    WZÓR 21
    R5
    WZÓR 13 R6
    R4
    COCl
    R5
    R5
    WZÓR 15
    COOR10
    R5
    WZÓR 16
    R
    R4
    N
    Rb — ch = ch — no2
    WZÓR 22
    WZÓR 23
    R3—NC WZÓR 24
    153 859
    -CH —CH2—NO2
    CH3COOAlkil WZÓR 26
    R4 R6 \/ &—/ \—CHR1CH,NR2R3
    WZÓR 34 O
    -CH—C—NHR3 R1
    WZÓR 27
    R5—
    R6 \
    -CHR1—CH2-NR2R3 ,/
    WZÓR 28 —CHR1-CH2-NR2R3 XR5 /\
    -CH-CH2
    WZÓR 31 — C H C H2--chlorowiec
    OR9
    WZÓR 32
    -CH — CH2 — NH2 R1
    OH
    WZÓR 35
    CH3
    CH-CH2- NH-iH-CH2-^^-CONH2 WZÓR 36
    OH I ch3
    CH-CH2-NH-CH-CH2-^^-CONH2
    WZÓR 37
    Π r iH3 x-N'^'CH-CH2-NH-CHcCH2-< >0CH2CH2-0C2 h5 ® ®
    WZÓR 3Θ
    CIx^N'^'CH-CH2-NH-CH2 CH2-^^-OCH2-CH2OC2H5
    WZÓR 39
    OH
    Cl N ch3
    CH-Ch^- NH-CH-CH2-^jX0CH2CH20 C2 Ης
    WZÓR 33
    WZÓR 40
    153 S5£>
    Cl OH CH3 |^2yiH-CH2-NH-ĆH-CH2-CH2-^^-OCH2COOCH3
    C<
    WZÓR 53
    Cl^_ OH CH3
    J^KH-CH?- NH-CH-CHz-CH2-^^-0CH2CH20H
    WZĆR 54
    Ck OH CH3
    I I
    NJ^-CH-CHj- NH-CH-CH2-CH2 Ck^
    WZÓR 55
    Ck OH ch3
    Cl jF^-Ćh-CHj- ΝΗ-Ϊη^Η2-^^>
    WZÓR 56 H CH3
    CH- CHj- NH- CH--CH2-^2^
    Cl xr
    H2rrN
    WZÓR 57
    OH ch3
    Cl
    Ii
    CH-CH2-NH-CH-CH2H^^>- och2ch2oh
    WZÓR 58 OH CH3 cix<^\x-ch ch2 nh-ch-c^oc^cooc^ Η2νΆ<
    WZCiR 59
    OH CH3
    I N^^”<'H“CI^NH-<'H CH2“^^“°CH2CH2OH
    Cl
    WZCfR 60
    OH CH3 rr1 h2n^n
    CH-CH2-NH-CH-CH2-^^ OCH2CH2OH
    Cl
    H2N^''N
    WZÓR 61 OH CH3
    CH-CHj-NH-Ćh-CHj-C^-<^^-OCH2COOCH3 WZCiR 62 Clxr h2n-x^n>
    OH CH3
    CH-CH2- NH- CH-CH2-CH2-^^^
    OH
    WZÓR 63 ch3
    CH-CH2- NH - CH - CH2-CH2-ę^
    WZÓR 64
    N^Zy-CH-CH?- NH - i Pr CL 0H
    WZÓR 65 /— Ν i Pr-NH-CHj-Cl
    OH
    OH
    Me I
    WZÓR 66 \Zy>-CH-CH2-NH-CH-CH2<(^~CO’O'Me
    WZÓR 71
    II ?H
    N CH-CH2~NH-tBu μ_οι
    WZÓR 67
    OH Me ^^-CH-CH^NH -CH-CHj-^^-O-CH^CO-O-Me
    7~CH_CH2‘NH tBu
    Cl
    WZÓR 72
    OH
    WZÓR 68 OH
    OH I
    Me ^J^-CH-CH^NH - CH -^<>^0Me
    XX'
    NHo N
    CH-CH2- NH-tBu
    WZÓR 73
    WZÓR 69
    OH I
    Me I
    CH - Ch^- NH-CH - CH2
    -ζ^-ο-αγω-ο-Me
    OH Me l I
    N^“ CH - NH - CH - CH^J^-O - Ch^COOMe
    WZÓR 74
    WZÓR 70
    CO-O-Me
    WZÓR 75
    OH
    I
    CL^^CH-CHyNH -tBu
    WZÓR 76
    Cl
    Cl θΗ
    CH - CiyNH -CH -Cl·^ CI^-OH
    Me
    OH
    WZÓR 77
    Me i
    CICH-C^-NH-CH- CH2^>O-CH2-CH2OH
    NHWZÓR 78
    WZÓR 79
    OH i
    Cl^CH-CH2- NH -i Pr
    NH'
    Ν'
    WZÓR 60
    WZÓR 85
    WZÓR 81
    HO CH-Cb^-NH - CH2 tBu
    Cl
    Cl
    OH
    WZÓR 86
    OH Me
    WZÓR 82
    WZÓR 83
    OH
    Me
    I
    Cl ~ CH - CH - NH - C-Me 2 1
    Χϊ
    NH2 n ch2-oh
    Cl OH Me 1 1
    H2N_/ \y_CH -CH2- NH-CH-CH2-O-Me >N
    Cl
    WZÓR 84
    WZÓR GS
    OH
    Me I
    CH - CH2- NH- CH - CH^^HO -CH^C^-O-Et (Am
    AA.
    Cl Cl
    WZÓR 89
    WZÓR 90
    Cl OH νΓΑ CH - CH2-NH - (CH2)2 -Ph Cl
    WZÓR 91
    XX Me
    Cl N CH-CH<NH-CH-CH~ I 2 ’ 1 Z
    OH
    O-Cł^-CO-O-Me
    WZÓR 92
    Cl
    Me I
    CH - Ch^-NH- CH -CrtAA0 “(CH9)9 -OH
    OH
    WZÓR 93
    Cl OH
    N7Y-CH-CH2-NH -ICH2)2 Cl
    O-CH2-CO-O-Me
    WZÓR 94
    NH2
    OH
    I
    CH-CH,-NH-CH-Me Z , a/
    WZÓR 95
    Cl
    OH i
    Me
    I
    .. CH-CHyNH-CH -CHn γΑ'γ' Z i Z nh2 n 11
    0-((¾
    -O-Et
    WZÓR 96
    OH
    O- (CH2)2 -O-Ph
    WZÓR 98
    OH ι
    Me
    Cl CH-CH0-NH-CH - CH9
    XX
    NH2
    O-(d-^)2 -Ph
    WZÓR 99
    Cl jC F Me OH yN
    Et-O-CH2)2-O N 1
    Cl
    WZÓR 100 .^N-^^-CH-CiyNH- tBu N OH
    R enancjomer yy nh2 n
    OH l
    WZÓR 101 Me
    CH -CH2-NH-C -CF^-CO-O-Me
    Me
    WZÓR 102
    -Me
    WZÓR 103
    CL e
    CL ch- ch2-nh-ch- ch2-<>o- ich2)2 -OH OH Me
    WZÓR 104
    Et-O-LCH^-O w /, Ν'
    OH
    WZÓR 109
    WZÓR 105
    Cl
    Cl-i /)—CH-CH-NH - tBu NJ I
    OH
    WZÓR 110
    WZÓR 106
    WZÓR 107
    WZÓR 108
    153 659
    Br
    -NH-iPr
    WZÓR 117
    WZÓR 112
    WZÓR 113 OH
    NC
    NH2
    XX
    Me .CH-CH2-NH-iPr
    WZÓR 114
    H2N
    HN i H
    Me-CO-NH
    Cl
    CH-CH2-NH-ęy OH
    SCHEMAT 1
    WZÓR 116
    CH3 N^^c— CH,Cl + H2N C4H9t * CH3xXXN \c —CH2NHC4Hgt redukcja
    OH ch3
    CH—CH2—NHC4H9t
    SCHEMAT 2
    CH,
    -CH2 -I- H2NC4H9t
    CH,
    OH
    OH CH3 \x^/CH“CH2-NH-C4H9t
    O
    SCHEMAT 3
    -CH-CH2C1 4- HjNCiHgt
    OH
    I ch13 ^CH-C,-,-W SCHEMAT 4
    OH FH — C H2 — NH2 ll + y — CHO _C£dH^cja__5
    OH
    CH —CH2—NHCH, 'N
    SCHEMAT 5
    Cl •CH—C-NH-C3H7i
    I I
    OH O
    CH
    O
    OH
    H2N —C4Hgt
    CH—CH2—NHC^Hgt
    SCHEMAT 6 redukcja
    Cl
    SCHEMAT 7 redukcja
    O/CH-CH,-NH
    I 0H
    CgHy
    SCHEMAT 8 ch3
    CuBr,
    H3C \ CH2Br
    SCHEMAT 9
    SCHEMAT 10
    SCHEMAT 11 .β|6 ΝαΗ ' CH3-v^CH-CH2 —* C J
    CHO utlenianie
    SCHEMAT 12
    Br h3-c-nhCOCl redukcja
    CHO cr
    Cl cr
    Cl'
    SCHEMAT 13
    COOH
    CH,
    In
    COOH utlenianie
    SCHEMAT 14
    SCHEMAT 15
    Br cr cr
    -COCl
    CH.—C —NH + C2H5OH--i*
    COCl
    COOCoH
  2. 2 '5
    SCHEMAT 16
    Br
    COOH
    1. SOCl2
    2. CH3OH
    SCHEMAT 17
    CH3OH SCHEMAT 18 redukcja
    SCHEMAT 19
    O
    II + MeOH
    C —NHBr SCHEMAT 20
    OH
    NO2 redukcja
    SCHEMAT 21
    CH3— NO2 -3COOCH3
    OH
    CH—CH2—Cl
    OCH3
    CH — CH2·
    Br
    OH
    CH—CH2— NH2
    Br
    SCHEMAT 22
    SCHEMAT 23
    CH = CH—NO?
    CH30Na
    CH,— C
    -HN
    OCH,
    CH—CH2—NO2
    Br
    CH,— C—HN
    CH3-C-HN
    SCHEMAT 24
    CH3NO2-SCHEMAT 25
    C-CH2Br || utlenianie
    O
    Br
    CH3-C —HN
    O ,ch=ch
    Ną
    C—CHO
    O
    SCHEMAT 26
    NC cr
    Br o
    II ιι
    O—C—CH,
    1^1
    CH—C—NHC,Hc
    II
    I N
    IN /C-CHj-C-OC^ ‘ II II o o
    NC'
    SCHEMAT 27
    IN
    OH C
    I I
    CH —( —NHC2H5
    O
    II
    CH
    COOCH-,
    Ο/^Π3 + cjHg-Nc -ęH3CQQH-
    -ch3 —nhc2h5
    SCHEMAT 28
    SCHEMAT 29 ch3cooch3 £α5αάα^
    Br
    SCHEMAT 30
    -ch3 cr n
    IN o
    II c—CHn cooch3
    Zskład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz. Cena 3000 zł
PL1987265497A 1986-05-06 1987-05-05 An animal productivity intensifying agent,fodder for animals and a method of heteroarylethylamines production PL153859B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19863615293 DE3615293A1 (de) 1986-05-06 1986-05-06 Verwendung von heteroarylethylaminen zur leistungsfoerderung bei tieren, heteroarylethylamine und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL265497A1 PL265497A1 (en) 1988-07-21
PL153859B1 true PL153859B1 (en) 1991-06-28

Family

ID=6300278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1987265497A PL153859B1 (en) 1986-05-06 1987-05-05 An animal productivity intensifying agent,fodder for animals and a method of heteroarylethylamines production

Country Status (15)

Country Link
EP (1) EP0244728B1 (pl)
JP (2) JPS62263155A (pl)
AT (1) ATE82267T1 (pl)
AU (2) AU7257287A (pl)
BR (1) BR8702285A (pl)
DE (2) DE3615293A1 (pl)
DK (1) DK229287A (pl)
ES (1) ES2052508T3 (pl)
FI (1) FI871955A7 (pl)
GR (1) GR3006292T3 (pl)
HU (3) HU902125D0 (pl)
IL (1) IL82408A (pl)
NZ (1) NZ220175A (pl)
PL (1) PL153859B1 (pl)
ZA (1) ZA873195B (pl)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3627663A1 (de) * 1986-08-14 1988-03-03 Bayer Ag Heteroarylethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
DE3707429A1 (de) * 1987-03-07 1988-09-15 Hoechst Ag Substituierte pyridin-2,4-dicarbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, verwendung derselben sowie arzneimittel auf basis dieser verbindungen
EP0281841B1 (de) * 1987-03-07 1990-11-14 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Amino-4,6-dihalogenpyridinen
DE3723069A1 (de) * 1987-07-11 1989-01-19 Bayer Ag 5-halogen-6-amino-nikotinsaeurehalogenide, ihre herstellung und ihre verwendung
DE3723070A1 (de) * 1987-07-11 1989-01-19 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von substituierten pyridylalkylketonen
DE3725084A1 (de) * 1987-07-29 1989-02-09 Bayer Ag Substituierte pyridinethanolamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als leistungsfoerderer bei tieren
DE3729284A1 (de) * 1987-09-02 1989-03-23 Thomae Gmbh Dr K Neue heteroarylethanolamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
NZ226991A (en) * 1987-11-27 1992-03-26 Merck & Co Inc Alpha-heterocyclically-substituted ethanolamines and use as animal growth promotors
DE3808115A1 (de) * 1988-03-11 1989-09-28 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 6-acetyl-3-amino-2,4-dihalogen-pyridin
DE3813839A1 (de) * 1988-04-23 1989-11-02 Bayer Ag 4-brom-6-chlor-5-amino-2-pyridil-ethanolamine verfahren zu ihrer herstellung u. ihre verwendung als leistungsfoerderer
DE3838243A1 (de) * 1988-05-07 1989-11-16 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 2,3-dichlor-5-acetylpyridin
US4906645A (en) * 1988-09-12 1990-03-06 Merck & Co., Inc. Pyridyl aminoethanol compounds with growth promotion and an increase in feed efficiency
DE3905028A1 (de) * 1989-02-18 1990-08-23 Bayer Ag 2,4-dihalogen-6-pyridylethanolphenylisopropylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur verschiebung des protein-fett-verhaeltnisses zugunsten von protein
AU736746B2 (en) * 1997-09-10 2001-08-02 Dainippon Ink And Chemicals Inc. 2,6-dichloro-4-pyridinemethanol derivatives and agricultural chemicals
JP4831897B2 (ja) * 2001-08-20 2011-12-07 日本曹達株式会社 （２，６−ジクロロピリジン−４−イル）メタノールの製造方法
GB0309631D0 (en) * 2003-04-28 2003-06-04 Bayer Cropscience Ag Novel process for the preparation of 2-aminomethylpyridine derivatives
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) * 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201903832D0 (en) 2019-03-20 2019-05-01 Atrogi Ab New compounds and methods
CN115819333B (zh) * 2022-11-18 2025-07-04 浙江科聚生物医药有限公司 一种阿贝西利中间体6-氨基烟酸的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1170680A (en) * 1967-12-21 1969-11-12 Allen & Hanburys Ltd Novel Pyridine Derivatives
US3952101A (en) * 1975-04-14 1976-04-20 Smithkline Corporation α-Amino methyl-5-hydroxy-2-pyridinemethanols
IL60530A (en) * 1979-08-16 1984-10-31 American Cyanamid Co Animal feed compositions useful as growth promotors and for reduction of fat in animals,comprising phenylethanolamine derivatives and certain such novel compounds
JPS5655369A (en) * 1979-10-12 1981-05-15 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridinemethanol derivative
SU1194273A3 (ru) * 1981-02-09 1985-11-23 Пфайзер Инк (Фирма) Способ получени пирбутерола или его аналогов
EP0103830A3 (de) * 1982-09-22 1985-07-31 Bayer Ag Wachstumsfördernde Phenylethylamin-Derivate
EP0105053B1 (en) * 1982-10-01 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Aralkylaminoethanol heterocyclic compounds
FR2543139B1 (fr) * 1983-03-22 1985-08-16 Cerm Cent Europ Rech Mauvernay Derives de (1-alcoxy 2-amino) ethyl pyridine ou pyrazine, leur preparation et leur application en therapeutique
NZ212204A (en) * 1984-06-04 1988-07-28 Merck & Co Inc Growth-promoting compositions containing hydroxylic compounds
EP0166025A3 (en) * 1984-06-27 1986-08-20 American Cyanamid Company Non-antibiotic animal feed additive compositions

Also Published As

Publication number Publication date
NZ220175A (en) 1990-05-28
DE3782532D1 (de) 1992-12-17
JPH0285254A (ja) 1990-03-26
ATE82267T1 (de) 1992-11-15
DK229287A (da) 1987-11-07
DK229287D0 (da) 1987-05-05
EP0244728B1 (de) 1992-11-11
BR8702285A (pt) 1988-02-17
AU7257287A (en) 1987-11-12
IL82408A (en) 1992-01-15
HU902125D0 (en) 1990-07-28
HU902127D0 (en) 1990-07-28
JPS62263155A (ja) 1987-11-16
HUT44509A (en) 1988-03-28
FI871955A0 (fi) 1987-05-04
EP0244728A2 (de) 1987-11-11
GR3006292T3 (pl) 1993-06-21
PL265497A1 (en) 1988-07-21
HU203725B (en) 1991-09-30
DE3615293A1 (de) 1987-11-12
IL82408A0 (en) 1987-11-30
ZA873195B (en) 1987-10-27
FI871955A7 (fi) 1987-11-07
ES2052508T3 (es) 1994-07-16
EP0244728A3 (en) 1989-05-10
AU7111891A (en) 1991-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL153859B1 (en) An animal productivity intensifying agent,fodder for animals and a method of heteroarylethylamines production
CS258481B2 (en) Agent for increase of animals&#39; utility and efficient substances&#39; production method
US4163746A (en) Metabolic 5-methyl-isoflavone-derivatives, process for the preparation thereof and compositions containing the same
US4091018A (en) Novel 1,2,3,4-tetrahydro-4-oxo-(-oxy-)-1-naphthylamines and method of preparation thereof
DE2125245A1 (de) Metabolisches Arzneimittel bzw. Futtermittelz usatz
US4863939A (en) Heteroarylethylamine as production promoters in livestock
US4221791A (en) Substituted quinoxaline dioxides
US4847291A (en) Arylethanol-hydroxylamines for promotion of livestock production
US4960783A (en) Use of benzimidazole derivatives as yield promoters
HU202841B (en) Process for producing compositions for enhancing productivity of animals containing pyridyl-ethanol-amine as active component and process for producing the active components
AU596694B2 (en) Arylethanolamines, processes for the preparation thereof, and the use thereof for promoting production
EP0379928A2 (de) Aryl- und Heteroarylethanol-pyridylalkylamine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Leistungsförderer bei Tieren und als Mittel gegen Adipositas
IE46711B1 (en) Sulphonyl hydrazones of 1,4-dioxo-and 4-oxoquinoxal-2-carboxaldehyde
US5010091A (en) 2,4-dihalogeno-6-pyridylethanolphenylisopropylamines for shifting the protein-fat ratio of animals in favor of protein
US4880840A (en) Arylethanolhydroxylamines and their use for promoting yield
CS465586A2 (en) Prostredek ke zvyseni uzitkovosti zvirat a zpusob vyroby ucinnych latek
US4883907A (en) Carbazates
AU616749B2 (en) 4-bromo-6-chloro-5-amino-2-pyridyl-ethanolamines, processes for their preparation and their use as yield promoters
CS270424B2 (en) Method of carbasates production
Welch et al. . alpha.,. alpha.,. alpha.-Trifluorotoluic acid (5-nitrofurfurylidene) hydrazides
JPS63280058A (ja) 動物の生産量増進剤としてのピロロフエニルアルカノールアミン類
JP2022507332A (ja) 動物飼料添加剤の調製におけるアミノ酸のアシル誘導体の用途
DE3801521A1 (de) Pyrimidinderivate als leistungsfoerderer
NZ205610A (en) Carbazic acid derivatives and feed additives