PL149240B1 - Process for preparing 5r,6s-6-/1r-1-hydroxyethyl/-2-/1-oxo-3-thiolanylthio/-2-penem-3-carboxylic acids - Google Patents
Process for preparing 5r,6s-6-/1r-1-hydroxyethyl/-2-/1-oxo-3-thiolanylthio/-2-penem-3-carboxylic acidsInfo
- Publication number
- PL149240B1 PL149240B1 PL1986261891A PL26189186A PL149240B1 PL 149240 B1 PL149240 B1 PL 149240B1 PL 1986261891 A PL1986261891 A PL 1986261891A PL 26189186 A PL26189186 A PL 26189186A PL 149240 B1 PL149240 B1 PL 149240B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- temperature
- penem
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 claims 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims 1
- 229910052801 chlorine Chemical group 0.000 claims 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 claims 1
- 210000003495 flagella Anatomy 0.000 claims 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 claims 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims 1
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 claims 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 6
- -1 pivaloyloxymethyl esters Chemical class 0.000 abstract description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 24
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 22
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 2-propanol Substances CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 6
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N Carbon disulfide Chemical compound S=C=S QGJOPFRUJISHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Substances ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)C(O)=O KQPMFNHZHBLVRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- BKXRKRANFLFTFU-UHFFFAOYSA-N bis(prop-2-enyl) oxalate Chemical compound C=CCOC(=O)C(=O)OCC=C BKXRKRANFLFTFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 3
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700018454 CDC15 Proteins 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150081467 cdc15 gene Proteins 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M sodium;2-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)C([O-])=O VYPDUQYOLCLEGS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 2
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropiophenone Chemical compound CC(N)C(=O)C1=CC=CC=C1 PUAQLLVFLMYYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYLDBYOSHBXGNF-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-2-phenylmethoxyacetic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VYLDBYOSHBXGNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKMWVISRMWBAL-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-methoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(O)=C1O RRKMWVISRMWBAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MROZMRCKKCNECB-UHFFFAOYSA-N CC(=O)C.[I] Chemical compound CC(=O)C.[I] MROZMRCKKCNECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O Chemical compound CCCCCCNC(=O)Oc1cccc(c1)-c1ccc(cc1F)[C@H](C)C(O)=O USQOVYLRWBOSQC-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- LTWCLOZCCFJBSE-UHFFFAOYSA-N OC(C(O)=O)=O.OC(C(O)=O)=O.F Chemical compound OC(C(O)=O)=O.OC(C(O)=O)=O.F LTWCLOZCCFJBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFCPJZHJJYBLHO-UHFFFAOYSA-N OC(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O.Cl Chemical compound OC(C(OCC1=CC=CC=C1)=O)=O.Cl CFCPJZHJJYBLHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007605 air drying Methods 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000538 analytical sample Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005441 aurora Substances 0.000 description 1
- YOZSRQSUXWJLEU-UHFFFAOYSA-N benzyl 2-chloro-2-oxoacetate Chemical compound ClC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 YOZSRQSUXWJLEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M caesium chloride Chemical compound [Cl-].[Cs+] AIYUHDOJVYHVIT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000020289 caffè mocha Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N chloromethyl 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OCCl GGRHYQCXXYLUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- ZYZXGWGQYNTGAU-UHFFFAOYSA-N dibenzyl oxalate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 ZYZXGWGQYNTGAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- PEKIAHWVRGDDMN-UHFFFAOYSA-N oxalic acid;hydrofluoride Chemical compound F.OC(=O)C(O)=O PEKIAHWVRGDDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003431 oxalo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006237 oxymethylenoxy group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)OCC DQWPFSLDHJDLRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/307—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
| POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA | OPIS PATENTOWY | 149 240 |
| Patent dodatkowy do patentu nr- | rćz*TELNł*I | |
| Zgłoszono: 86 10 16 (P. 261891) | ||
| Pierwszeństwo: 85 10 17 dla zaatrz. 1, 2 | ||
| 86 06 2< dla zastrz. 3 Stany Zjednoczone Aneryki | Int. Cl.4 C07D 499/00 | |
| URZĄD PATENTOWY | Zgłoszenie ogłoszono: 88 08 04 | |
| PRL | Opis patentowy opublikowano: 99 04 30 |
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Pfizer Inc., Nowy Jork (Stany Zjednoczone Aneryki)
SPOSÓB WTWAADZUIA KWASÓW 5R,6S-6-(lR-1-HDDROKSYETn/O)-2(1-OKSO-2-iIOLANHLOTIO )-2 -PENEM-KADBOKS HOO WHCH- 2
Przedmiotem wynalazku jest ulepszony sposób wytwarzała kwasów 5D, 6S-6-(lD-1-hydroksyetyło)-2-( 1-okso-3-tiolnny0otio)-2rpenem-karboksyliWych-3 o ogólnym wzorze 1, ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych lub estrów piwaliiiokkymetyOowych, które są w przybliżeniu mieszaniną 1:1 diastorooiiemerów, w których podstawnikiem w położeniu 2 jest grupa (cis-1-okso-3-tiolanylotio), to jest podstawniki pierścienia tiolnoowego są w położeniu cis w stosunku do siebie.
Związki te były po raz pierwszy opisane w Europejskim Zgłoszeniu Patentowym nr 130 025, w którym ponadto ujawniono metodę stosowania tych związków jako środków antybaktoryjnych. Metoda syntezy ujawniona w EP 120 025 jest bardzo elastyczna, pozwalająca oi łatwa syntezę licznych analogów. Jednakże dla indywidualnych związków, zwłaszcza wkmeenionych wyżej korzystnych związków cis i ich piialoiloksyertylowych estrów potrzebna jest bardziej bezpośrednia synteza składająca się z rninejszej ilości etapów.
^toresująyym prekursorem tych związków o wzorze 1 jest 2R»4D-4-acetoksy-2- [*R-1-(dimetylo-t-butylosiliooksy)etylo] -azetydynon-2 o wzorze 5> który efektywnie wytwarza się z kwasu 6-a’πino-peoicylnnowego, na przykład metoda Leanza i in. opisanej w Tetrahedron vol. 39 str. 2505-2512 (1983). W pierwszym etapie w projektowanej syntezie azetydynon we-dług Leanza i in. przekształcano w nowy związek o wzorze 6. Jednakże związek ten nie nadawał się do następnej proponowanej reakcji z chlorkiem kwasowym, ponieważ ten ostatni reagował przede wszystkim z grupą sulfokyydową tiolanu, dając nieprzydatne produkty. I tu nieoczekiwanie stwierdzono, że zastąpienie chlorku kwasowego fluorkrem kwasowym prowadzi do srlekkiworgo acylowania atomu azotu z wytworzeniem poprzednio nieosiągalnych związków o w^^rrze 2b (poniżej), a więc stabilizując przydatność prekursorów o wzorze 2a i umoóliwiając dalszą transformację i udostępnia jąc dalsze wartościowe półprodukty o wzorze 2 poniżej. Podana we wt^r^149 240
149 240 rach 5 i 6 grupa dimetylo-t-butylosililowa jest wprawdzie korzystną grupą ochronną dla gru py hydroksylowej, ale może być zastąpiona oczywiście innymi grupami sililowymi do ochrony grupy hydroksylowej.
Tak więc niniejszy wynalazek odnosi się do związków a) o . wzorze 4* w któiym r5 oznacza grupę o wzorze 7 lub 8, w którym X oznacza atom wodoru lub - atom- chloru, b) o wzorze 2 (z^ązki o worw 2a i 2h), w którym R5 ma w-y^sj podane znaczeni^ a r2 oznacza ··atom wdoru lub konwencjonalną siliową grupę ochronną - grupy hydroksylowej (korzystnie dimeeylo-t-buty1^1113.), c) o wora w kto^m R1 oznacza tonwencjonalną śilUwą grupę ^rraną grupy hydroksylowej (korzystnie ęieeeyżlit-buUyżoiil1l), a R oznacza atom wodoru (wzór 3a) lub grupę o wzorze 9 (wzór 3b), w którym R5 ma ^żej podane ^aczeni^ tynnlazek obejmuje wywarzanie jako związków po*średnich, związków o wzorze 3b, w którjm r1 i R5 mają W^j podane znaczenie, polegające na ac/l^aniu związków o wzorze 3i fluorkiem ^mow0 o ^^<^°rze 4, w którym R ma wyżej podane naczep w neutralnym dla lekcji rozpuszczalniku w temperaturze 0 do -80°C, korzystne są niższe temperatury, na przykład -20 do -70°C w obecności trzeciorzędowej aminy, po czym w sposobie według wynalazku konwencjonalnymi metodami (cyklizacja, hydroliza, odszczepianie grup) przekształca się związek o wzorze 3b w związek ovBorze 1, poprzez związek o wzorze 2 (tj. poprzez związek o wzorze 2i lub 2b) na drod^ hydrolizy grupy silio°wej i. odszczepiecia grupy R\
Jeśli R oznacza rodnik piwailoksymetylowy przeksztdca się odpowiedni chlorek kwasowy w fluorek kwasowy o wzorze 4 przy użyciu jako reagenta fluorosulfin imu potasu.
Określenie neutralny dla reakcji rozpuszczalnik odnosi się do rozpuszczalnika, który nie reaguje z reagentami, półproduktami i produktami w taki sposób aby w wyraźnie wpływać na wydajność pożądanego produktu.
Wym^zek obejmuje również sposób przekształcenia związku o po^ższym wzorze 2, w
O T któiym R oznacza atom wodory a R> ma inne znaczenie niż ^we^l^mety^ w związek o powyż- szym wzorze 1 albo jego - farmaceutycznie dopuszczalną sól kationową. Specjalisoom wiadomo, że wyżej podane estry all.lowe lub 2-chloroalli0owe mogą być zastąpione estrami benzylowymi lub p-citrobcrzlio*ymi z ostaeczcnm uwoH-nieniem grupy ochronnej na drodze znanych procesów hydrogonoM^. Racemiczy 1-tlenek cis- albo tΓacs-3-(acetylotii)-tiolanic o wzorze 10 przekształca się w sól merkaptydową o wzorze 11 - działanim-m a1kiksyęu metalu alkalicznego, takiego jak metanolan sodu w warunkach ściśle bezwodnych w neu^anym dla reakcji rozpuszczalniku takim jak alkohol -izopropylowy, korzystnie w obniżonej temperaturze (na przykład -5° do -45°), najkorzystniej -20° do -30°C, utrzymując dalej takie same warunki bezwodne i obniżoną temperaturę, sól merkaptydową o wzorze 11 poddaje się reakcji z dwusiarczkiem węgla z w^worzeniem soli o wzorze 12, tak jak przedstawiono na schemacie, a tę z kolei poddaje się reakcji z azetydynonem, takimi jak przedstawiono wyżej o wzorze 5, ci ogół w nieco wrższej temperaturze (na przykład -20° do 20°C), korzystnie -5° do +5°, z O3żtoorzecieo wyżej ospomoiacegi związku o wzorze Każdy z wytworzonych produktów cis- i trans- składa się z pary diastereoizomerów w przybliżeniu w równych ilościach.
Zwwązek o wzorze 3a poddaje się następnie reakcji z fluorkiem kwasowym o wzorze 4 w warunkach wyżej ogólnie opisanych i określonych. Najkorzystniejsza początkowa temperatura wyrosi -45° do -60°C, stopniooi ze wzrostem do -15 do -25°C. Idealnym neutra^^ym dla reakcji rozpuszczaJ-nikeem jest chlorek eeiylicu, a idealną aminą trzeciorzędową jest NN-diizopropyloitαloaoinα. Ϊ następnym etapie syntezy tworzy się związek z uformowanym już układem pieΓŚcicniowye penemu o wzorze 2 działaniem fosforynu trlalkilowegi (na przykład fosforynu trieżlOowego) na związek o wzorze 3b w neutrannym dla reakcji rozpuszczalniku (ci przykład w cierawIeΓajążye etanolu chloroformie). TemeeialιsΓa nie jest krytyczna, ale na ogół powinna być wyższa od temperatury otoczenia na przykład 40° do 80°C, korzystnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną jeśli jako rozpuszczalnik stosuje się chloroform.
W etapie końcowym albo przedostatnim usuwa się ochronną grupę śi].lową standardowyei metodami, na przykład w przypadku ęieeeyżl-t-buUylosililu działałem kwasu octowego i fluo149 240 rku tetrabutyloamoniowego w bezwodnym tetrihiydrofuranie z wytworzeniem związku o wzorze 1 w postaci jego estru pio^loiloks:mιetyOowtgo albo o wzorze 2, w którym R2 oznacza atom wodoru.
Ostatecznie, w przypadku gdy r5 oznacza grupę a^Ullwwą lub 2-chllΓlalliOową, ester poddaje się hydrolizie z wytworzeniem penemu o wzorze 1 w postaci kwasu lub jego farmaceutycznie · dopuszczalnej soli kationowej. War^r^l^^ bezwodne stosuje się głównie po to, ' aby zapobiec degradacji beta-lakaamu. Koozystnie stosuje się 1 do 1,1 molowego równoważnika soli metalu alkalicznego lipofiowwego kwasu karboksylowego (na przykład 2-etyloheksanian sodu) w bezwodnym, neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku (na przykład chlorek metylenu i/albo octan etylu) w obecności katalitycznej ilości trifenylofosfiny i tetrakis (trifenylofosfino )-palladu (na przykład 0,15 równowwanika molowego pierwszego i około 0,075 molowego równoważnika tego ostatniego). Ponieważ temperatura nie mm wpływu, reakcję korzystnie prowadzi się w temperaturze otoczenia. Potrzebne fluorki kwasowe o wzorze 4 ^tw^rza się z odpowiednich chlorków stosując reagenty uprzednio stosowane w tym celu, bądź bezwodny fluorek cezu (przeważnie w temperaturze bliskiej temperatury otoczenia łącząc przed tym reagenty w niższej temperaturze, na przykład 0° do -50°C), albo fl^uorosu^Lfi^nj^am potasu (PSO2K, przeważnie w wyższej temperaturze, na przykład 45 - 85°C). Nieoczekiwanie jedynie ten ostatni reagent i warunki dają zadowaaającą wydajność fluorku kwasowego jeśli R5 oznacza piwaloiloksymeeyl.
Jeśli chodzi o maaeriały wyjściowe dla sposobu według wynalazku, to 5R»4R--4acetoksy-5- [lR-1-(siliooksy)-etylo3 -azetydynony-2 są łatwo dostępne na podstawie cytowanej ^źej metody Leanza i in.; każdy z tleikóów cis- i trans^-tecetyloti^-tilanu jest dostępny według cytowanej wyżej metody przedstawionej w Europejskim Patencie; chlorek szczawianu aUtowNego jest dostępny na podstawie mmtody Mfonso 1 in. opisanej w J. Am. Chem· Soc. vol. 104 str. 6185-6159 (1982), · chlorek szczawianu 2-chlorlalli0owego jest dostępny na podstawie mmtody opisanej niżej, a chlorek szczawianu piwaloiloksymetylowy wytwarza się w szeregu etapów z mono estru benzylowego kwasu szczawiowego i piwalanu chlorometylowego sposobem również opisanym niżej. Poniższe przykłady podane są dla z.1lustlooalia wynalazku.
Przykład I. 5^ 4R-3-/- p1R-1-(dilattlo-t-batylolililoksy )etyloJ -4[c1s-1-okso-5-t1llalylotil(tiokaΓaonylo)t1oJ -azetydynn^. Do w^^i^^zoi^^j nad płomieniem trójszynej kolby wyposażonej w mieszadło mathanlczne, wkraplacz i termommtr niskotemperaturowy w atmosferze azotu wprowadzono 4,26 g (25»9 ramoa) 1-tlenku cis-3-(acetylltil)-t1llanu i 90 ml alkoholu izopropylowego. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury wewnętrznej -20OC po czym jednorazowo dodano 1,18 g (21,9 m^mo^) meeanolamu sodu. Całość mieszano w temperaturze -20 do -25°C w ciągu dziewięćdziesięciu minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do -10°C. Następnie całość ochłodzm ponowie do -30°C i wtopiono w ciągu trzydziestu minut 7»94 g (104 mmU) dwusiarczku węgla w 50 mL alkoholu izopropylowego. Meszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze -25° do -30°C w ciągu czterdziestu minut, po czym wkroplono w ciągu 30 minut roztwór 6 g (20,9 mmmH) 5R» 4R-4-^acetoksy-3tylo-t-bstylosiliOoksy)etylo] -azetydymnu^ (według Leanza i in., Tetrahedron 59» str. 2505-2515 (1983)) w 54 ml alkoholu izopropylowego, całość mieszano w temperaturze -20°C w ciągu trzydziestu minut, po czym pozostawiono do ogrzania eię do temperatury 0°C i mieszano w temperaturze 0° - 1°C,w ciągu dziewięćdziesięciu minut. Reakcję przerwano zadając mieszaninę 150 ml nasyconego roztworu chlorku amonu^po czym dodano 200 ml octanu etylu. Mieszaninę przeniesiono do rozdzielacza dodając 150 ml solanki. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodna ekstrahowano dodatkowo 200 ml octanu, etylu. Połączone ekstrakty octanowe przemyto dwuurotnie po 100 m. solanki. Warstwę organiczną ochłodzono do temperatury 5°C i osuszono · nad MgSO^, przesączono i zatężon pod zmniejszonym ciśniei^em do konsystencji gęstego oleju. Olej ten poddano azeltropowan1u czterokrotnie porcjami po 50 mL chlorku mmtylenu, odessano w warunkach wysokiej próżni uzyskując 8,52 g (90,5%) żółtej piany, zawierającej’ mieszaninę obu tytuocwych d1astetoo-izameΓÓo.
149 240
Próbkę analityczną wytworzono pirzez mieszanie próbki tej plany z eterem izopropylowym w ciąga dwóch godzin. Oisączono żółte, ciało stałe, które po wysuszeniu miało temperaturę topnienia 85 - 89°C (rozkład).
Aializa: dla C16H29°3HS4S1 wyuczono: C 43,69, - 6,65» - 3,19 %
Stwierdzono: C 43,41» H 6,38, N 3,06 %
Wdmo w podczerwieni (Kr) 1770 cm'1;
1H-NHR (CDCI3) delta (ppm): 0,072 (s,’3H, CE^Si), 0,077 (s, 3H, CI^SS); 0,877 (s, 9H,t-butyl); 1,21 (d, 1 — 6, 1Hz, 3H, CH^); 2,74—3,24 (m, 6H, 3CH2)» 3,78 (m, -1H, CH); 4,29 (dd,
1-6, 1Hz, 3,7Hz, 1H, CH); 4,55 (m, 1H, CHO); 5,65 (m, 1H, CH); 6,65 (bs, 1H, Ni).
Przykład I I· 3), 4R-N- [(2-chloroalldloksy)ok8alilo] -3- [lR-1-(dimetylo-t-butylosiliooksy)etyloj -4- [cis-1 -okso-3-tiolanylotio(tiokarbonylo)-tio] -azetydynon-2. Do wysuszonej nad płomieniem trójszyjnej kolby wyosażonej w wkraplacz 1 termomer niskotemperaturowy w atmosferze azotu wprowadzono 52,2 g (118,7 mnooa) produktu wytworzonego według poprzedniego przykładu i 975 M suchego chlorku metylenu (przepuszczonego nad neutralnym tlerkciem glinu). Meszaninę reakcyjną ' ochłodzono do temperatury weemęęrznej -50° do -55°C,po czym w ciągu dwudziestu oinut wkroplono 24,7 g (148,4 mnO-a) fluorku szczawianu oonę-2-chloroία.liOowego, i całość Meszano dalsze dziesięć minut w temperaturze -50° do -55°C, i wkroplono w ciągu sześćdziesięciu pięciu minut 16,1 g (124,6 mmooa) NH-ddizopropylo-etyloaminy. Całość mieszano w temperaturze -50°C do -55°C w ciągu sieZemdziesięciu pięciu minut, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury -20°C i wolno zadano 900 ml H20 w celu przerwania reakcji. Warstwę wodną oddzielono, przemyto dalszymi 900 ml H2O i 900 M. . solanki. Waastwę organiczną wysuszono nad Mg»0^, przesączono i zatężono pod iιolęejszonym ciśnieniem, uzyskując 65,6 g żółtej piany jako mieszaninę obu diαsterooioomeΓÓw. 1H-NMR(CDC15) delta (ppm): 0,033 (s, 3H, d-2)); 0,095 (s, 3H, CH-2i); 0,86 (^ 9— t-b^yl); 1,24 (d, 1 — 6, 4Hz, 3H, CH-); 2,75-3,77 (m,7H, tiLoZL^n); 4,43 (o, 1H, CH); 4,66 (m, 1H,
CHOO; 4,84 (s, 2H, 0Η?); 5,47 (d, 1H, CH-winnlu); 5,56 (d, 1H, CH-winnlu); 6,7 i 6,74 (2d, 1-3, 7Hz, 1H, -C1H).
Widmo w podczerwieni: 182°, Ί762, 1708 cm1.
Przykład III. 5R, 6), -6- ^-l-Ulme^o-t-butylosililoksyJ-etyloJ -2-(cis-1-ok8O-3-tίlręlylttio)-2-pęnom-3-kaΓboksylan 2-chloroaaiilu. Do osuszonej nad płomieniem trójszyjnej kolby zaopatrzonej w chłodnicę i wkraplacz w atmosferze azotu wprowadzono 15,6 g (26,6 mooa) produktu z poprzedniego przykładu i 800 m nie zawierającego etanolu chloroformu. Całość ogrzewano w stanie łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwotną.przy czym w ciągu ośmiu godzin wkroplono roztwór 9,3 g (56 mooa) tΓietySoooinl w 70 m nie zawierającego etanolu chlorofomu. Miszaninę reakcyjną ogrzewano dalej w stanie łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu ośmiu godzin, po czyo ochłodzono do temperatury pokojowej i zatężono pod zMiiejsocnym ciśnieniem. Pozostałość mieszano w zimnym eterze izopropylowym, przesączono i wysuszono, uzyskując 6,23 g (43%) prawie białego ciała stałego jako mieszanina obu ZiasteΓooioomerów o temperaturze topnienia 138 - 140°C.
Ainaiza dla C21H32°5^^3C^)^: wyuczono: 0-46,86; H-5,99; --2,60; i-17,87 % stwierdzono: C-tó,71; H-5,94; N-2,49; S-17,73 %»
1h-NMR(CDC15), delta ppo: 0,064 (s, 6H, 2^3)1); 0,87 (s, 9H, t-butyl); 1,24 (d, I - 6,4 Hz, 3H, CH-); 2,70 - 4,05 (o, 8H, CHCO, tiolanu); 4,25 (o, 1H, CH); 4,74 (ąj^ “ -z> 2-,
CH2); 5,38 (d, I - 0,5 -z, 1H, CH); 5,66 (o, 2H, C^winylu);
Widmo w podczerwieni 1784 cm'1.
Przykład IV. 5R, 6)-6-( 1R-1-hhlroSsyetylo)-2-(ciii1-oSsOsttoSanyIoSio)^-penem-^arboksylan 2-chloroallilu. Do osuszonej nad płomieniem trójszyjnej kolby zaopatrzonej w teroooeer i dwa wkraplacze w atmosferze azotu wprowadzono 22,7 g (42 mmooa) produktu z poprzedniego przykładu i 65 m suchego tetrahydrofuranu. Meszaninę schłodzono do
149 240 temperatury wewnętrznej 5°C, i utrzymując tę temperaturę w ciągu pięćdziesięciu minut wkroplono 25,2 g (420 mmoOa) lodowatego kwasu octowego, a następnie w ciągu jednej godziny 126 ml 1 molowego roztworu fluorku teta&bttyoammoniowego. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do powolnego ogrzania, do temperatury pokojowej i w tej temperaturze mieszano w ciągu dalszych szesnastu godzin, po czym wylano do 2000 ml wody z lodem i ekstrhiowano 3x1000 ml octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemyto 3x650 ml ^0, 2x650 ml nasyconego roztworu NaHCO^ i 2x650 ml solanki, wysuszono nad Na^SO^, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, uzyskując 14,14 g (79%) żółtego ciała stałego jako mieszaninę.obu diastereoizomerów. Próbki standardowe wytworzono przez rozcieranie części próbki w octanie etylu temperatura topnienia 145 - 149°C (z rozkładem).
1H-NMR(DIM0-d6) delta (ppm): 1,17 (d, I - 6,8 Hz, 3H, CH5>, 2,38 - 4,04 (m, 9H, CHO, tiolanu), 4,78 (q, 1^ - 14,1 Hz, 2H, CH2), 5,25 (d, I = 4,4 Hz, 1H, Ol), 5,48 (s, 1H, CHS),
5,76 (d, 2H, ^,.^^).
* —1 Widmo w podczerwieni 1769 cm ·
Anliza dla ^^Η^θΟ^Νδ^Cl:
wliczono: C-42,49, H-4,28, N-3,31 % stwierdzono: C-42,79, H-4,39, N-3,28 % ;
Przykład V. 5R,6S)--(1R-1--ytroksyetylo)-2-(cis-1-oOsso3oti0laπlytotio)-2-penem-O-karboksylan sodu. Do wysuszonej nad płomieniem i owwniętej w folię aluminiową kolby w atmosferze argonu wprowadzono 18,2 g (43 mmoa) produktu z poprzedniego przykładu w 400 ml odgazowanego CF^Clg, 1,69 g (6,5 mirnoa) trifenylofosfiny, 60,1 mL 0,82 molarnego roztworu w octanie etylu (49 mmoa) 2-etyloheksanianu sodu i 3,69 g (3,2 mmoa) tetrakis (ίτϋenylofosfino)-oalladu. Meszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu siedemdziesięciu minut, po czym dodano dalsze 350 og tetrakis(trifinyOof08fino)-palladu i mieszano dalej w temperaturze pokojowej w ciągu d^udzes^ pięciu minut, po czym w ciągu sześciu minut dodano 275 OL odgazowanego octanu etylu. Całość mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu trzydziestu minut, przesączono i ciało stałe, po krótkim suszeniu na powietrzu zsuspendowano w 180 m. acetonu w ciągu trzydziestu minut, przesączono i wysuszono uzyskując 15,3 g (97%) produktu w postaci żółtego ciała stałego jako mieszanina obu diasteroolommerów, odpowiadającego izomerowi cis-1-okso-tiolsrnylu z przykładu 2, str. 20 Europejskiego Zgłoszenia Patentowego 130 025. Taką samą mmtodą produkt z przykładu IX, poniżej przekształcono w ten sam produkt tytułowy z podobną wydano ocią.
Przykład VI. Kwas 5R, 6S«->-(LR-1-hydzoOsyetyloO-2-(cis-1-oksoo3otiolanylotOo)-2pfiiom-kaΓboksylowy-3. 1 gram soli sodowej z poprzedniego przykładu rozpuszczono w 10 mL H^O i ekstrohowano 3x5 ml butanolu, a następnie 2x3 mL octanu etylu. Roztwór wodny mieszano w temperaturze 0 - 5°C w ciągu czterdziestu pięciu minut z 750 mg węgla aktywnego i przesączono. Przesącz ekstrhiowano 3x3 ml butanolu, a następnie 2x3 ml octanu etylu. Roztwór wodny mieszano w temperaturze 0 - 5°C z 750 mg węgla aktywnego w ciągu dziewięćdziesięciu minut, po czym przesączono i wmożono uzyskując 696 mg jasno brunatnego ciała stałego, które rozpuszczono w 1,2 ml H^O, ochłodzono do 0 - 5°C, zakwaszono do pH » 2,6 1 normalnym HCl, mieszano w temperaturze 0 - 5°C w ciągu czterdziestu pięciu minut, przesączono, przemyto niewielką ilością wody i wysuszono, uzyskując 374 mg białego ciała stałego jako mieszanina obu ZiastefooioomeΓÓn o temperaturze topnienia 178 - 181°C z rozkładem.
Widmo w podczerwieni: 1778, 1745 cm1.
1H-NMR(DraS-d6) delta (ppm): 1,16 (d, I « 5,6 Hz, 3H, Ο^), 2,38 - 4,00 (m, 9H, CHCO, CHO, tiolan), 5,25 (bs, 1H, OH), 5,72 (s, 1H, CHH).
Arnliza dla θ42^505^3:
w^czono: C-41,24, N-4,01 % stwierdzono: C-41,32, H-4,24, N-3,82 %
149 240
Przykład VII. 3S 4R-N-(alliloksyoksalilo)-3- [1R-1-dimetylo-t-butylo8ililok8y)etyloj -4- [cis-l-o^o-S-tiolLn^o-UoCtj.skarbonylcOtikJ -izetydynon-2. Postępując jak w przykładzie II, z tą różnicą, że mieszaninę reakcyjną utrzymywano w temppraturze -50°C w ciągu 3,5 godzin i nie ogrzewano do -20° przed przerwaniem reakcji 1,00 g (0,00227 mooa) produktu tytułowego -z przykładu I poddano reakcji z 0,37 g (0,(0283 mola) fluorku szczawianu allilu, uzyskując 1,19 g tytułowego produktu w postaci lepkiego, żółtego oleju.
1H-NM^^CD^1.3) 300 MH delta: 0,04 (», 3H), 0,10 (a, 3H), 0,86 (a, 9H), 1,24 (d, 3H, I .
6,5 Hz) , 2,44 (π, HH) , 2,84 (rn, 1H) , 3117 (w, 1H) , 3,88 (rn, 1H) , 5,99 (dd , HI, I - 8,8,14 ,
Hz), 4,40 (m, 1H), 4,79 (d, 2M, I - 5,9 Hz), 5,32 (dd, 1H, 1-1, 10,5 Hz), 5,40 (dd, 1H,
1-1, 17,2 Hz), 5,94 (ddt, 1H, I - 5,9,10,5; 17,2 H), 6,70 i 6,72 (2d, 1H, I - 3,5 Hz).
Przykład VIII. 5R, 6S-6- [1R-1-(dimetylOk--bbtylokalilok8y)-etylk ] -2-(cas-1-sakO---till2yIylokio)-2-pemmm33saarboksylan allilu. Sposobem według przykładu III 1,19 g (0,00216 mola) produktu z poprzedniego przykładu przekształcono w 0,73 g tytułowego produktu rozcierając z pentanem, zamiast - eteru izopropylowego, który oczyszczono chromatograficznie na - silkkażelu, stosując octan etylu jako eluent i uzyskano w ilości 0,415 g. tle Rf 0,3(octan etylu);
1h-NMR(CDC15)300 Wiz delta: 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, 3H, I - 6,3 ^'), 2,6 - 2,9 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,70 i 3,72 (2 dd, 1H, I - 1,5; 4,7 Hz), 3,84 i 3,97 (2dd, 1H, I - 8,4; 14,2 to), 8,28 (m, 1H), 4,70 (a, 2H), 5,24 (dd, 1H, I - 1,3; 10,5 Hz),
5.40 (dd, 1H, I - 1,3; 17,1 Hz), 5,63 i 5,65 (2d, 1H, - I - 1,5 Hz), 5,93 (ddt, 1H, - I - 5,6;
10,5; 17,1 Hz).
-Przykład IX. 5R, 8S-6-(lR-1-hyddoksyetylo)-2-(cia-1-ok8Ok3-tiollnylotio)-2ppznem-3·0(arboklylan allilu. Sposobem według przykładu IV 200 ag (0,397 Μ^β) produktu z - poprzedniego przykładu przekształcono w produkt tytułowy, a po oczyszczeniu chromtograficznym na silikażelu z użyciem jako eluentu mieszaniny 1:19 metanol i octan etylu uzyskano 133 mg •H-NMRiCDCLj), 300 Wiz: 1,36 (d, 3H, I - 6,2 Hz), 2,46 i 2,51 (2 brd, 1H), 2,6 - 2,9 (m, 4H), 3,14 (a, 1H), 3,6 - 3,8 (m, 2H), 3,81 i 3,93 (2dd, 1H, I - 8; 14 Hz), 4,23 (m, 1H), 8,68 (dd, 1H, I - 5,6; 13 Hz), 8,77 (dd, 1H, I - 5,6; 13 Hz), 5,25 (d, 1H, I - 10,5 Hz),
5.41 (d, 1H, I - 17,1 HZ), 5,67'i 5,70 (2a, 1H), 5,94 (ddt, 1H, I - 5,6; 10,5; 17,1).
Widmo w podczerwieni: 3233» 1767, 1681 1495, 13^ Ί201, 1124 cm \
Przykład X. 3S, 8R-N-(piwalokloks^ιetyl-oksyoksalilo)-3- [lR-1-(dimetylo-t-butylosililoSsy)etylk] -4- [cia-1-ok3k-3-tkolz:yrlotko(tkskaΓbonylk)tik] -lzetydyzon-2. 4*65 g (0,0106. mooa) produktu z przykładu I rozpuszczono w 21,1 Μ suchego CRClg i ochłodzono do -30°C, po czym dodano 8,38 g (0,0211 mola) fluorku szczawianu plwalkiloSaymetyłowego, a mieszaninę ochłodzono do -50°C. Strzykawką wkroplono 1,63 g (2,21 ml, 0,0127 mola) Ν,Ν-diizopropylo-etyloaminy, w ciągu pięciu minut podczas których mieszanina ogrzała się egzotermicznie do -35°C. Po 35 minutach w temperaturze -35° do -50°C mieszaninę rozcieńczono 125 Μ suchego CROR» a następnie 185 Μ HgO. Waastwę CRCR oddzielono, prze^rto 1x185 Μ świeżej wody, wysuszono nad Na^SO^ i odpędzono uzyskując 7,06 g tytułowego produktu, zanieczyszczonego fluorkiem kwasowym, ale o wystarczającej czystości do następnego etapu: tle: Rf 0,3 (octan etylu), 1H-HMR (CDCI3, 90 WH) delta (ppm): 0,04 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,21 1 1,2 1,6 (a, m, 11tH, 2,6 - 3,4 (m, 5HH, 3,6 - 4 (m, 2HH, 4,4 - 4,8 (rn, 210, 5585 (a, 210.
7,2 (m, 1H).
Przykład XI. 5R 63^6- [1R-'1-(dimeeyllot-butylosililossy)etylkJ -2-(cis-1-oksk-3-tkllnnykotko)-P-penem-3slarboksylaz piwalkil·oSsymetylu. Sposobem według przykładu III 6,98 g surowego, 6,52 po skorygowaniu (0,0108 mooa) produktu z poprzedniego przykładu przekształcono w 11,8 g produktu tytułowego, który, bez rozcierania, następnie oczyszczono
149 240 przez zadanie 480 nl heksanu i 90 m CRCC., przemyto 4x500 m. HgO, wysuszono nad NagSOp i odparowano do konsystencji złocistego oleju (8,71 g), mającego nadal zapach trietylofosforanu. KrrySaaizacja z octanu etylu (12 n. użyte do rozpuszczenia) i heksanu (165 m do punktu zmętnienia i 300 m. podczas odparowywwnia w ciągu 3 godzin) 'dała około 2,50 g tytułowego produktu; tle Rf 0,15 (octan etylu);
delta (ppm):· O,1 (s, 6H), 0,9 (s, 9H’)t 1,2 (rn, 12HK 2,4 - 4,5 fo 91^ 5^7 (dd, 1H), 5,9 (q, 2H),
Przykł ad XII. 5R R-l-hhdroksystylo)-22(cis-1-okso-3-tiolanylotio)22-eieem-3-karboksy]Lan piwaloiloksymetylu. Sposobem według przykładu IV 1,88 g (3,25 mmoa) produktu z poprzedniego przykładu przekształcono w produkt tytułowy początkowo wydzielony przez rozcieńczenie mieszaniny reakcyjnej 500 m. octanu etylu, przemyyie 3x150 ml solanki, ^suszenie nad ^^2S0p 1 odparowane. Uzyskaną pozostałość rozpuszczono w 200 ml octanu etylu, przemyto 2x150 ml RO, dodając za każdym razem solanki w ilości wrstarczającej do rozbicia e-muusji, przemyto połączone ekstrakty wodne ponowiie octanem etylu i połączono z pierwotną warstwą organiczną. Połączone ekstrakty wysuszono nad NapSOp i odparowano do konsystencji piany w ilości 1,66 g, którą przykrystalizawaio z octanu etylu i eteru uzyskując 1,34 g tytułowego produktu.
Widmo w podczerwieni (KB*): 2,96; 5,60; 5»69; 5,91; 6,75 mkrometrów.
^-NMRdDCR, 250 Wz) delta (ppm): 1,23 (s, 9H), 1,35 (d, 3H), 2,5 (bc, 1H), 2,6 - 2,9«(c, 4H), 3,16 (m, 1H), 3,62 - 4,0 (c, 3H), 4,25 (m, 1H), 5,7 i 5,72 (2d, 1H), 5,88 (q, 2H).
Przykład XIII. Fluorek szczawianu 2-chloroaHilu (Fluorek 2-chlorooaliloksy oksaailu, CR»CC1CH2O(CO)COF V atmosferze suchego azotu w wysuszonej w płomieniu aparaturze w 1 litrowej kolbie jednoszyjnej umieszczono 167 g (1,1 mooa) fluorku cezu, podłączono do ^sokiej próżni i ogrzewano łagodnie płomieniem do czasu przejścia ciała stałego w swobodnie płynące, po czym schłodzono do temperatury pokojowej. Następnie dodano 183 m. acetonitrylu, ptzydystyOawaiyco znad CaR i ochłodzono' tę mieszaninę do temperatury wewntrznej -20°C, po czym alαtoploio w ciągu 30 minut 183 g (1,0 mol) chlorku' szczawianu 2-chloroallilu 1 powwoi ogrzano mieszaninę do temperatury pokojowej, mieszano w tej temperaturze w ciągu 16 godzin, oddzielono przez odsączenie chlorek cezu jako produkt uboczny, który przemyto acetoni^^lem. Przesącz i przemywki połączono i odparowano, a pozostałość destylowano pod zm^ńejs^i^i^r^^ ciśnieniem, uzyskując 129 g (11%) pożądanego produktu o temperaturze wrzenia 62 - 64°C/2,933 kPa. '
Widmo w podczerwieni (CHCR): 1770, 1870 cm1;
1H-NMR (CDCR) delta (ppm): 4,80 (s, 2H), 5,4 - 5,6 (m, 2H).
Przykład XIV. Fluorek szczawianu allilu’ (Fluorek llliSoklalilucZR«CHCRO(CO)COF). Sposobem według poprzedniego przykładu 252,5 g (1,70 mooa) chlorku szczawianu allilu i 284 g (1,β7 mola) fluorku cezu przekształcono w dwukimonie destyOawjnd produkt tytułowy o temperaturze wrzenia 48 - 50°C /4,666 kPa i 124-126°C (ciśnienie atmosferyczne) ^-NM^CDCR) 250 Mz, delta: 4,76 (d, 2H, I - 6 Hz), 5,28 (dd, 1H, I « 1, 7 Hz), 5,77 (dd, 1H, 1-1, 17 Hz), 5,90 (ddt, 1H, 1-6 Hz, 11,17 Hz).
13C-NMł(HD3].5) 63 Wiz, delta: 68,5 (t), 120,4 (t), 129,7 (d), 146,3 (d, Ic_p - 375 Hz),
153,0 (d, Ic.c.p - 87 Hz).
Widmo w ^dczerwieni (czysty): 1860(C-0); ^1770^-0^ 1120 cm-1.
Przykład XV. Chlorek szczawianu 2-chloroaHilu (chlorek 2-chloΓoa1iiloksy-oksaailu). 130 m. (1,49 mola) chlorku oksalilu umieszczono w atmosferze azotu w trójszyjnej kolbie i ochłodzono do 0°C. Mieszając wkroplono 138 g (1,49 mola) alkoholu 2-chlorslllI0awego tak, aby utrzymać temperaturę w zakresie 0 - 2°C i ograniczając gwałtowne wydzielanie się HCl, po czym pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, a po 16 godzinach w tej temperaturze, ptzedestySoaano, uzyskując 214 g tytułowego produktu o temperaturze wrzenia 82-84°C /3,066 kPa.
149 240
Przykład XVI. Chlorek szczawianu benzylu (chlorek benzyloksy-oksalilu). W atmosferze azotu 262 mL chlorku oksalilu rozpuszczono w 1 .itrze bezwodnego eteru i ogrze wano w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną, i w tej temperaturze w ciągu 70 minut dodano 207 ml aikohoiu benzylowego. Po okresie 16 godzin w stanie wrzenia pod chłodnicą zwrotną odpędzono eter, a pozostałość destylowano pod zmiiejszonym ciśnieniem uzyskując 372 g (94%) tytuł owego produktu o temperaturze wrzenia 85 °C / 93 Pa.
Przykład XVII. Mokikenzyiowy ester kwasu szczawiowego. T-^ułowy produkt z poprzedniego przykładu w ilości 180 g.(0,91 mooa) w 800 ml eteru ochłodzono na łaźni z suchego iodu i acetonu. Po pozostawieniu mieszaniny do ogrzania się do 0°C dodano porcjami 906 m. 2 mj^a^nego (0,91 mooa) wodnego NRrOH, po czym mieszaninę ogrzano, do temperatury pokojowej, mieszano 1 godzinę i skorygowano pH do 8,5 dodając 95 m. 2 molarnego
NR OH. Udzielono wodną wnstwę, wyekstrahowano 2x400 m eteru, rozwarstwiono 500 m. świeżego eteru, ochłodzono do 10°C i skorygowano pH do 1,5 2 m^o.ai^n^ HCI. Rozdzielono warstwy, wodną warstwę ekstrAlowlik 2x400 m. eteru i połączono wszystkie- trzy warstwy organiczne, . przemyto 500 ml solanki, wysuszono nad NagSO^ i odpędzono, uzyskując tytułowy produkt jako białe ciało stałe w ilości 163 g.
1h-HMR(C0C15) delta (ppm): 5,2 (s, H), 6,95 (a, 2H), 7,5 (s, 5H).
Przykład XVIII. Szczawian benzylooo-piwe.oiloksymet-looy. Produkt z poprzedniego przykładu w ilości 163 g (0,91 mola) rozpuszczono w 1 iitrze CHOR 1 ostrożnie zneutralioowano (pienienie) 76,2 g (0,91 mola) NaHCOj. ^Ζζίβΐη^ 308 g (0,9)1 mooa) wodorosiarczanu tetrabbu-yOlmloniowego w 1,5 litra HgO ostrożnie zneutralikwwano taką samą ilością NaHCOj. Poprzednio utworzoną zawiesinę powooi dodano Zo tego ostatnio utworzonego roztworu, mieszaninę poddano inten-wilemu mieszaniu w ciągu 20 minut, warstwę wodną oddzielono i przemyto 500 m. świeżego CHOR. Waastwy organiczne połączono, wysuszono nad Na^SO^ 1 odpędzono uzyskując 478 g szczawianu benzyl kwotetrabuty0lamonow^go, który zadano 400 ml acetonu, Zodano 118 m. (0,82 mola) p.^wa^a^u chioΓomet-looego a mieszaninę mieszano w atmosferze azotu w ciągu 16 godzin w temperaturze otoczenia. Aceton odpędzono, a pozostałość rozpuszczono w 1 .itrze octanu ety.u, przemyto 4x500 ml HgO 1 1x500 ml soilnki, wysuszono nad Na^SO^ 1 odpędzono uzyskując 201 g tytułowego produktu w postaci oleju;
tle Rf 0,60 (octan ety.u : heksan 2:3);
1h-NMR(CDCJ.3, 90 roz) delta (ppm): 1,21 (s, 9H), 5,2 (β, 2H), 5,8 (s, 2H), 7,3 (s, 5H).
Przykład XIX. Mokiksater piwaldiOokymetylowy kwasu szczawiowego. 27,3 g (0,093 mola) tytułowego produktu z poprzedniego przykładu i 2,8 g 10% Pd/C połączono w 150 ml octanu etylu i uwocl zmiano w ciągu 1,5 godziny w aparacie Paar*a poZ ciśnieniem 405,3 kPa w temperaturze. otoczenia. Kaataizator odsączono przez ziemię okrzemkową, a przesącz odparowano uzyskując 19,3 g tytułowego produktu w postaci oleju.
1h-NMR(CDC15, 90 raz) delta (ppm): 1,21 (s,9H), 5,96 (s, 2H), 10,31 (s, 1H).
Przykład XX. Chlorek szczawianu piwaloiloSa-metylu. 19,2 g (0,094 mooa) tytułowego produktu z poprzedniego przykładu rozpuszczono w 20 m benzenu i porcjami ZoZano w ciągu 20 minut 47,7 g - 33 ml (0,376 mola) chlorku oksami-u w 100 m. benzenu. Po 30 minutach mieszaninę odparowano, a pozostałość w ilości 19»2 g destylowano uzyskując produkt tytułowy o temperaturze wrzenia 83°C/53,3 Pa.
Przykład XXI. Fluorek szczawianu pioaloiloksymet-iu (Fluorek pioaloilkksymetyio-oksalilu-(CH))cC(C0)0CH20(C0)C0)F. Do chlorku 3,50 g (0,016 mola) szczawianu pioaloiloksymet-iu ZoZano 2,40 g, skorygowane 1,92 g (0,016 mola) flukroauifinlanu potasu i łagodnie ogrzewano mieszaninę na łaźni oiejowij Zo 60°C, przy której to temperaturze rozpoczęło się gwałtowne oy-ziellnie gazu. Łaźnię usunięto, a po zatrzymaniu się reakcji łaźnię ponownie podstawiono ogrzewając mieszaninę do 80°C na okres 15 minut, ochłodzono do 60°C i deatyOowaio z łaźni w temperaturze 6O°C uzyskując 1,19 g tytułowego produktu o temperaturze wrzenia 52 - 54°C/53,3 Pa, który zestalił się podczas przechowywania w temperaturze
149 240
-50°C 1 topniał w temperaturze otoczenia.
I^C-iTO© 176,6; 152,6, 151,5; 148,1, 140,2; 81,7 i 58,8; i 26,6 z Oszczepami od szczawianowych grup karbonylowych 89 Hz i 252,6 Hz.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patent owei.Sposób wytwarzania kwasów 5*,6S^-{ 1R-hhdrokokeyyly)-2-(l-okkO-5-tiolanylotio)-2-penem-karboksylowck-5 o wzorze 1 lub - ich farmaceutycznie - dopuszczalnych soli kati onoW<ch, znamienny t y m, że związek o wzorze 5a, w którym r1 oznacza grupę o wzorze 15 acyluje się fluorkiem basowym o wzorze 4, w któiy® R* oznacza grupę o wzorze 8, w którym X oznacza atom wodoru lub chloru w neutralnym dia reakcji rozpuszczalniku w temperaturze 0 do t80°c w obecności trzeciorzędowej aminy, powstały związek o wzorze 5b, w którym R1 i R* mją Wżej po<iane znaczenie poddaje się cyklizacji, w powstałym związku o wzorze 2a poddaje się hydrooizie grupę siliowwą 1 w powstałym związku 2b odszczepia się grupę o wzorze 8 1 ewentualnie związek o wzorze 1 przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól kationową.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako substancję Wiciową stosuje się związek o wzorze 5a, w którym grupy przyłączone do pierścienia tioloiowego mają ster'eochemię cis·
- 5. Sposób wytwarzania kwasów 5R,66^^6-1 hR-hydęoO:soeeylo)h2-( 1hokso-tiolanyloti-)h t2-penem-karbok3ylowch-3 o wzorze 1 lub ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli kationowych lub estrów pi waloiloksyme tyłowych, znamienny tym,- że związek o wzorze 3a, w którym R^ oznacza grupę o wzorze 15 acyluje się fluorkiem kwasowym o wzorze 4, w którym R* oznacza grupę o wzorze 7, w neutralnym dla reakcji rozpuszczalniku w temperaturze 0 do t80°C w obecności trzec^rzędowej aminy, powwtały związek o wzorze 5b, w którym R1 i R* mają wyżej podane znaczenie,poddaje się cyklizacji, w pow^ta^ym związku o wzorze 2a poddaje się hycidroizie grupę siliow^ą i w powstałym związku o wzorze 2b ewentualnie odszczepia się grupę o wzorze 7 lub ewentualnie powwtały związek o wzorze 1 przekształca się w farmaceutycznie dopuszczalną sól kationową.S-0149 240 HNHHs oCHjO-C-CCHjh oWzór 7 ch2-c=ch2ClWzór 8aCK,-C-S ó IIΘ oWzór 12 Schemat-ch2c-ch2XWzór 8-C-CO-R3II II o oWzór 9
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US78827385A | 1985-10-17 | 1985-10-17 | |
| US87795786A | 1986-06-24 | 1986-06-24 | |
| US06/877,831 US4739047A (en) | 1985-10-17 | 1986-06-24 | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL261891A1 PL261891A1 (en) | 1988-08-04 |
| PL149240B1 true PL149240B1 (en) | 1990-01-31 |
Family
ID=27419851
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1986261891A PL149240B1 (en) | 1985-10-17 | 1986-10-16 | Process for preparing 5r,6s-6-/1r-1-hydroxyethyl/-2-/1-oxo-3-thiolanylthio/-2-penem-3-carboxylic acids |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0223397B1 (pl) |
| KR (1) | KR890004559B1 (pl) |
| CN (1) | CN86106583B (pl) |
| AT (1) | ATE66923T1 (pl) |
| DE (1) | DE3681255D1 (pl) |
| DK (1) | DK495286A (pl) |
| EG (1) | EG18143A (pl) |
| ES (1) | ES2029794T3 (pl) |
| FI (1) | FI83654C (pl) |
| GR (1) | GR3002766T3 (pl) |
| HU (1) | HU198066B (pl) |
| IE (1) | IE59260B1 (pl) |
| IL (1) | IL80295A0 (pl) |
| NO (1) | NO165839C (pl) |
| NZ (1) | NZ217944A (pl) |
| PL (1) | PL149240B1 (pl) |
| PT (1) | PT83560B (pl) |
| YU (1) | YU43956B (pl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1988008845A1 (en) * | 1987-05-11 | 1988-11-17 | Pfizer Inc. | Diastereomeric 5r,6s-6-(1r-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids |
| WO1990011284A1 (en) * | 1989-03-28 | 1990-10-04 | Pfizer Inc. | Antibacterial 2-carbapenem derivatives |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4347183A (en) * | 1981-02-02 | 1982-08-31 | Schering Corporation | Process for the synthesis of penems and carbapenems |
| DE3464610D1 (de) * | 1983-06-21 | 1987-08-13 | Pfizer | 2-alkylthiopenem derivatives |
-
1986
- 1986-10-10 DE DE8686307840T patent/DE3681255D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-10 EP EP86307840A patent/EP0223397B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-10 ES ES198686307840T patent/ES2029794T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-10 AT AT86307840T patent/ATE66923T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 IL IL80295A patent/IL80295A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-10-15 NZ NZ217944A patent/NZ217944A/xx unknown
- 1986-10-16 FI FI864182A patent/FI83654C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 YU YU1762/86A patent/YU43956B/xx unknown
- 1986-10-16 EG EG653/86A patent/EG18143A/xx active
- 1986-10-16 IE IE273986A patent/IE59260B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 PT PT83560A patent/PT83560B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 HU HU864320D patent/HU198066B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 CN CN86106583A patent/CN86106583B/zh not_active Expired
- 1986-10-16 KR KR1019860008669A patent/KR890004559B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-10-16 DK DK495286A patent/DK495286A/da not_active Application Discontinuation
- 1986-10-16 NO NO864125A patent/NO165839C/no unknown
- 1986-10-16 PL PL1986261891A patent/PL149240B1/pl unknown
-
1991
- 1991-09-20 GR GR91401378T patent/GR3002766T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN86106583A (zh) | 1987-04-22 |
| NO165839B (no) | 1991-01-07 |
| DK495286D0 (da) | 1986-10-16 |
| DE3681255D1 (de) | 1991-10-10 |
| YU176286A (en) | 1988-02-29 |
| DK495286A (da) | 1987-04-18 |
| KR870004039A (ko) | 1987-05-07 |
| NO165839C (no) | 1991-04-17 |
| EG18143A (en) | 1992-08-30 |
| YU43956B (en) | 1989-12-31 |
| CN86106583B (zh) | 1988-07-06 |
| FI83654C (fi) | 1991-08-12 |
| PT83560A (en) | 1986-11-01 |
| IE862739L (en) | 1987-04-17 |
| FI83654B (fi) | 1991-04-30 |
| ES2029794T3 (es) | 1992-10-01 |
| GR3002766T3 (en) | 1993-01-25 |
| NZ217944A (en) | 1989-06-28 |
| FI864182A0 (fi) | 1986-10-16 |
| IE59260B1 (en) | 1994-01-26 |
| EP0223397A3 (en) | 1988-12-14 |
| KR890004559B1 (ko) | 1989-11-15 |
| EP0223397A2 (en) | 1987-05-27 |
| FI864182A (fi) | 1987-04-18 |
| HUT45065A (en) | 1988-05-30 |
| PT83560B (pt) | 1989-05-31 |
| ATE66923T1 (de) | 1991-09-15 |
| EP0223397B1 (en) | 1991-09-04 |
| IL80295A0 (en) | 1987-01-30 |
| HU198066B (en) | 1989-07-28 |
| NO864125D0 (no) | 1986-10-16 |
| PL261891A1 (en) | 1988-08-04 |
| NO864125L (no) | 1987-04-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0247378A1 (en) | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives | |
| CA2081007A1 (en) | Cytotoxic bicyclo¬7.3.1|tridec-4-ene-2, 6-diyne compounds and process for the preparation thereof | |
| JP2544902B2 (ja) | チオラン誘導体 | |
| US4739047A (en) | Intermediates for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| PL149240B1 (en) | Process for preparing 5r,6s-6-/1r-1-hydroxyethyl/-2-/1-oxo-3-thiolanylthio/-2-penem-3-carboxylic acids | |
| JPH06321946A (ja) | カルバペネム類の製造法 | |
| FR2518098A1 (fr) | Procede pour la preparation de derives penem optiquement actifs | |
| JP2002265420A (ja) | 鎖状オリゴ乳酸エステル | |
| EP0585104B1 (en) | A method of preparing a saturated monocyclic hydrocarbon compound and an intermediate therefor | |
| US4767853A (en) | Synthesis of 1-(allyloxycarbonyl)-methyl-3-(hydroxyethyl)-4-beta-naphthoxythiocarbonylthio-2-azetidinones and hydroxy protected analogs thereof | |
| AU647492B2 (en) | Sulfur-substituted mevinic acid derivatives | |
| RU2283309C2 (ru) | Способ получения дискодермолида и его аналогов и промежуточные соединения | |
| US4948885A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US5053502A (en) | Anhydro penicillin derivatives | |
| JP2922220B2 (ja) | ペネムの製法 | |
| AU681133B2 (en) | Process for the preparation of condensed carbapeneme derivatives | |
| US4870170A (en) | Process for 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| US4794179A (en) | 2-(1-oxo-3-thiolanyl)-2-penem antibiotics | |
| US5075438A (en) | Synthesis of azetidinones | |
| US4876338A (en) | Synthesis of azetidinones using CuCl | |
| KR910003612B1 (ko) | 4-아세톡시-3-히드록시에틸아제티딘-2-온 유도체의 제조방법 | |
| JPH0528237B2 (pl) | ||
| US5849907A (en) | Chemical process | |
| BE889151A (fr) | Derives d'acides peneme-3-carboxylique, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0369352B2 (pl) |