PL147403B1 - Method of obtaining optically active carnitine nitrile chloride in particular /-/-carnitine nitrile chloride - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania optycznie czynnego chlorku nitrylu karni¬ tyny, zwlaszcza chlorku nitrylu karnityny. Poniewaz rozszczepianie racematu wolnej karnity- ny stwarza trudnosci wskutek malej stabilnosci wolnej grupy kwasowej, to do rozszczepiania racematu stosuje sie przede wszystkim nitryle lub amidy karnityny, Z opisu patentowego Niemieckiej Republiki Demokratycznej DD-PS nr 23 217 wiadomo, ze chlorek nitrylu karnityny, który na drodze traktowania tlenkiem srebrowym przeprowadzono w wodorotlenek lub na drodze traktowania weglanem srebrowym przeprowadzono w weglan, mozna za pomoca optycznie czynnego kwasu przeprowadzic w diastereoizomery, z których odpowiedni di- astereoizomer oddziela sie, a z niego wyodrebnia sie zadana pochodna karnityny, W innym spo¬ sobie wedlug belgijskiego opisu patentowego BE-PS nr 660 039 stosuje sie jako substrat chlo¬ rowodorek amidu karnityny, który poddajac reakcji z kwasem kamforowym w obecnosci AgNO, prze¬ ksztalca sie w mieszanine diastereoizomerów. Odpowiedni diastereoizomer oddziela sie i roz¬ szczepia* Powyzsze sposoby wykazuja jednak powazne niedogodnosci. Do nich zaliczaja sie obficie otrzymywane, trudno usuwalne zanieczyszczenia solne, które utrudniaja rozszczepianie racema¬ tu oraz liczne etapy postepowania, które sa niezbedne dla uzyskania amidu lub nitrylu karni¬ tyny stosowanych do rozszczepiania racematu i które tym samym czynia techniczne stosowanie zbyt kosztownym. Trudnosci te zwiekszaja sie jeszcze, gdyz wskutek stosowania soli srebro¬ wych nalezy prowadzic postepowania wobeo wykluczenia dostepu swiatla, by uniknac zaczernien szarzy reakcyjnej.Celem wynalazku jest wyeliminowanie tyoh niedogodnosci i opracowanie sposobu, który poz¬ wolilby na latwe uzyskiwanie optycznie czynnego chlorku nitrylu karnityny, zwlaszcza chlorku nitrylu /-/-karnityny.2 147 403 Oaiaga sie ten oel za pomooa sposobu wytwarzania optycznie czynnego chlorku nitrylu karnityny, polegajacego wedlug wynalazku na tym, ze optycznie ozynny kwas winowy poddaje sie reakcji z trójmetyloamina, produkt tej reakoji przeprowadza sie za pomooa epiohloro- hydryny w pptycznie czynny winian dwu-r3-chloro-2-hydroksypropylo trójme tyloamoniowyj (o wzorze na rysunku),winian ten rozszczepia sie na kwas winowy i na optycznie czynny chlorek 3-ohloro-2-hydroksypropylotrójmetyloamoniowy, chlorek ten za pomoca mocnych zasad prze¬ prowadza sie w optycznie czynny chlorek glicydylotrójmetyloamoniowy, który na drodze reakcji z oyjankami przeprowadza sie w optyoznie czynny chlorek nitrylu karnityny.Korzystnie w sposobie wytwarzania chlorku nitrylu /-/-karnityny otrzymuje i stosuje sie L-/+/H*inian dwu-^-/-3-chloro-2-hydroksypropylo trójmetyloamoniowyj (w skróoie zwany winian-COP), który jest zwiazkiem nowym.Winian-COP mozna otrzymywac róznymi metodami. Korzystnie winian-COP wytwarza sie na drodze reakoji kwasu L-/+/-winowego z trójme tyloamina i nastepnej reakoji z epichlorohy- dryna.Celowo postepuje sie tak, ze najpierw wprowadza sie kwas L-/+/-winowy, rozpuszczony w wodzie lub przeprowadzony w zawiesine w alkoholu, oelowo w metanolu lub etanolu, na¬ stepnie zobojetnia sie go trójmetylo amina, a jako produkt posredni utworzony winian dwu-/trójmetyloamoniowy/ przeprowadza sie na drodze reakoji z epichlorohydryna w tempe¬ raturze 17 - 30°C w zadany winian-COP i jego dias tereoizomery.Korzystna postac wykonania wytwarzania winianu-COP w sposobie wedlug wynalazku pole¬ ga na tym, ze do 1 mola wyjsciowego kwasu L-/+/-winowego, rozpuszozonego w 200 - 250 g wody lub przeprowadzonego w zawiesine w nizszych alkoholach, dodaje sie w temperaturze 0 - 30°C 1,6 - 2,5 mola trójmetylo aminy, korzystnie 1,8 - 2,1 mola trójmetylo aminy • War¬ tosc pH tego roztworu wynosi 6,5 - 7t5» Nastepnie dodaje sie 1,6 - 3 moli epichlorohy- dryny i utrzymuje sie temperature 15 - 30°C, korzystnie 20 - 28°C.Jezeli postepowanie prowadzi sie w obecnosci wody, to wytwarza sie warstwa ciekla, Po odparowaniu wody, celowo pod próznia, otrzymuje sie w rezultacie oleista pozostalosc, z której po traktowaniu rozpuszczalnikami organicznymi, celowo ukladem metanol/aceton, wykrystalizowuje zadany winian-COP. Jezeli postepowanie prowadzi sie za pomoca alkoholi, np. metanolu lub etanolu, to wytraoa sie zadany winian-COP, który mozna oddzielic.Dalsza metoda wytwarzania winianu-COP polega na tym, ze z azotanu srebrowego i winia¬ nu litowca najpierw wytwarza sie sól srebrowa kwasu winowego, ten winian srebrowy przepro¬ wadza sie w zawiesine w wodzie i poddaje reakcji z racemicznym chlorkiem 3-chloro-2-hydro- ksypropylotrójmetyloamoniowym. Zadany winian-COP mozna na drodze krystalizacji uzyskac lub oddzielic od diastere oizomerycznej soli.L-/+/-winian dwu- ^-/-3-chloro-2-hydroksypropylo trójme tyloamoniowy7 , wytworzony pod¬ czas przeprowadzania sposobu wedlug wynalazku, ma nastepujace wlasciwosci: temperatura topnienia 159°C (po przekrystalizowaniu z ukladu me tano1-ace ton); skrecalnosc I°^3d^ = = -10,8° (o s 1,04 w wodzie); odczyn 1% roztworu ma wartosc pH = 7.Analiza elementarna zwiazku (521,14) wykazuje: obliczono: C 42,39* H 7,5^ N 6,13* znaleziono: C 42,36* H 7t99* N 6,13* widmo (KBr) w podczerwieni: 3,15; 6,30; 7f20; 9,15; 10,35 W celu wytworzenia D-/-/-winianu dwu-^7+/-3-chloro-2-hydroksypropylotrójmetyloamonio- wegc^y prowadzi sie rozszczepianie racematu za pomoca kwasu D-/-/-^winowego• Ten otrzymany D-/-/-winian wykazuje temperature topnienia 159°C (po przekrystalizowaniu z ukladu metanol- -aoeton) oraz skrecalnosc C<*J{p = +10,8° (c = 1,04 w wodzie).Dzieki sposobowi wedlug wynalazku rozszczepienie racematu nastepuje bardzo wczesnie.Tym samym mozliwe jest prowadzenie dalszych etapów postepowania, az do otrzymania chlorku nitrylu karnityny i karnityny, juz tylko z enancjornerem, w nastepstwie czego unika sie ob¬ ciazenia dalszymi reakcjami z drugim enancjomerenu Nie mozna bylo przewidziec, ze w przy¬ padku reakoji nastepczyoh, ostatecznie prowadzacych do karnityny, nie wystapi juz zadna ra- oemizaoja produktów.147 403 3 Otrzymany podczas przeprowadzania sposobu wedlug wynalazku L-/+/-winian dwu-//-3-chlo- ro^-hydroksypropylotrójmetyloamoniowy^ (ozyli winian-COP) mozna latwo przeprowadzac w chlorek nitrylu /-/-karnityny i w /-/-karnityne.Przy tym winian-COP najpierw poddaje sie reakcji z CaClp, oddziela winian wapniowy i wyodrebnia chlorek /-/-3-chlor©-2-hydroksypropylotrójmetyloamoniowy.Po rozszczepieniu winianu-COP wyodrebniony, optycznie czynny chlorek 3-chloro-2-hydroksy- propylotrójmetyloamoniowy przeprowadza sie na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek, alkoholan, Ill-rz.-butanolan litowca w chlorek /-/-glicydylotrójmetylo- amoniowy, a ten na drodze traktowania oyjanohydryna aoetonu lub kwasem cyjanowodorowym przeksztalca sie w chlorek nitrylu L-karnityny.Postepowanie to przeprowadza sie korzystnie w srodowisku alkoholu jako rozpuszczalnika w temperaturze okolo temperatury pokojowej.Oczyszczanie produktu mozna skuteoznie osiagac droga zwyklej krystalizacji z rozpusz¬ czalników, takich jak nizsze alkohole. Otrzymuje sie dzieki temu produkty o optycznej czy¬ stosci wiekszej od 99* • Sposobem tym mozna takze wytwarzac odpowiedni chlorek nitrylu /+/-karnityny, przeksztal¬ cajac otrzymany D-/-/-winian dwu-/7+/-3-ohloro-2-hydroksypropylotrójmetyloamoniowy7.Podane przyklady I - V dotycza wytwarzania substratów.Przyklad I. Wytwarzanie L-/+/-winianu dwu-/?-/-3-chloro-2-hydroksypropylotrój- metyloamoniowegoj Do 18,75 g (125 mmoli) kwasu L-/+/-*iniowego, rozpuszczonego w 30 ml wody, mieszajao wkrapla sie 39 nil (259 mmoli) trójmetyloaminy w ciagu 10 minut. Utrzymuje sie temperature 30°C i odozyn roztworu o wartosci pH = 7. Nastepnie ohlodzi sie do temperatury 15°C i mie¬ szajao wkrapla sie 23,15 g (250 mmoli) epiohlorohydryny. Reakcje prowadzi sie w temperatu¬ rze 25°C i nadal miesza, az mieszanina bedzie skladac sie tylko z jednej fazy cieklej. Po zakonczeniu reakcji odparowuje sie wode pod próznia (w wyparce obrotowej) w temperaturze 40°C.Otrzymuje sie 59,5 g lepkiego oleju.Pozostalosc te rozpuszoza sie w 40 ml goracego metanolu i stopniowo dodaje sie 135 ml acetonu az do zmetnienia. Po pozostawieniu w ciagu 72 godzin w temperaturze pokojowej zlewa sie lug macierzysty, a krysztaly przemywa sie ukladem aceton/metanol (4 : 1) i suszy pod próznia. Otrzymuje sie 4,75 6 (16,E£) wydajnosci teoretycznej/ plytkowatych krysztalów o temperaturze topnienia 150 - 152°C i o skrecalnosci C°*Jp = 8,1° (c = 1 w wodzie).Przyklad II. Wytwarzanie L-/+/-winianu dwu^-/-3-chloro-2-hydroksypropylotrój- me tyloamoniowego^ Ze 150 g (1 mola) kwasu L-/+/-winiowego sporzadza sie zawiesine w 200 g metanolu i w temperaturze 20°C w ciagu 1 godziny dodaje sie 106,2 g (1,8 mola) trójmetyloaminy i 250 g etanolu, utrzymujac temperature 20 C. Kwas winiowy w warunkach tworzenia L-/+/-winianu dwu- -/trójmetyloamoniowego/ rozpuszcza sie. Nastepnie dodaje sie 166,5 g (1,8 mola) epichloro- hydryny i utrzymuje w temperaturze 20 C mieszajac w oiagu 2 dni. Wytracone krysztaly odsa- oza sie, przemywa ukladem aceton/metanol (4 t 1) i suszy pod próznia. Otrzymany z wydajno- scia 38-9* (77,6% wydajnosci teoretycznej) produkt wykazuje temperature topnienia 157 - - 158°C i skreoalnosc [***!%* = -9,1° (c = 1 w wodzie).Przyklad III. Wytwarzanie chlorku /-/-3-ohloro-2-hydroksypropylotrójmetylo- amoniowego Do 18,35 g (40,5 mmola) winianu z przykladu I w 65 ml wody, poruszajac naczynie ruchem kolowym, wkrapla sie 4f50 g (40,5 mmola) ohlorku wapniowego, rozpuszczonego w 15 ml wody.Winian wapniowy natychmiast wytraca sie w postaci krystalicznej. Po uplywie 5 minut zawie¬ sine (roztwór ma odozyn o wartosci pH = 7) chlodzi sie na lazni lodowej, a winian wapniowy odsaoza sie na nuczy. Przemywa sie go metanolem i suszy na powietrzu, otrzymajac 10,08 g (teoretyoznie dla czterowodzianu 10,54 mg wydajnosc teoretyczna 95,6%).Przesacz (i popluczyny metanolowe) odparowuje sie w wyparce obrotowej na lazni o tempe¬ raturze 50°C Otrzymuje sie 17,0 g (teoretyczniex 15f24 g) stalej pozostalosci, która na cieplo w temperaturze 70°C przemywa sie za pomoca 25 ml absolutnego etanolu. Zawiesine te4 147 403 ohlodzi sie na lazni lodowej, a krysztaly odsaoza sie na nuczy i po przemyciu ukladem etanol/aceton s 1 t 1 i aoetonem suszy na powietrzu, otrzymujac 10,24 g (67,2% wydajnosoi teoretycznej) bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 214 C i o skrecalnosci foCjp* = -28,76° (c = 0,97 w wodzie).Przyklad IV. Wytwarzanie chlorku /-/-glioydylotrójmetyloniowego /chlorku /_/-N,N, N-trójmetylo-N-oksirany lornetyloamoniowego7 Do 9,5 g (50 mmoli) ohlorku /-/-3-chloro-2-hydroksypropylotrójmetyloamoniowego (99,Ul; o skrecalnosoi £°Cj^ = -29 (c = 1, w wodzie); i o temperaturze topnienia 212 - 214°C), rozpuszczonego w 35 ml metanolu, mieszajac w temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 2,05 g NaOH (95%, 50 mmoli) w 45 ml metanolu. Mieszanine te miesza sie w oiagu 3 godzin, wytracony ohlorek sodowy (2,6 g; 89%) saozy sie i przemywa dwukrotnie porcjami po 5 ml etanolu. Przesaoz i popluczyny etanolowe odparowuje Bie. Surowy produkt (8,95 g» 117%) roz¬ puszcza sie w 50 ml chloroformu, przy czym po wstrzasaniu produkt stopniowo rozpuszcza sie, z wyjatkiem niklej ilosci NaCl. Ten nierozpuszezony chlorek sodowy (0,60 g, 20%) odsacza sie.Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie 7,6 g (99t3% wydajnosci teoretycznej) chlor¬ ku /-/-glioydylotrójmetyloamoniowego. Produkt ten nie zawiera substratu (wedlug chromato¬ grafii cienkowarstwowej i wykazuje temperature topnienia 121 - 123,5 C oraz skrecalnosc £cCj24 = _27,0° (c = 1 w wodzie), a takze widmo (KBr) w podczerwieni: 3440s, 3030w, 2980w, 1630m, 1485s, 1420w, 1270w, 1150w, 1100w, 980m, 9359, 870m, 805*, 770w; i wodmo ^-MRJ (300 MHz, d6-sulfotlenek dwumetylowy)* 2,69 (dd, 1H, J = 5 i 3 Hz, H-C/3/); 2,93 (dd, 1H, J = 5 i 5 Hz, H-C/3/); 3,22 (dd, 1H, J = 13 i 8 Hz, H-C/1/); 3,23 (s, 9H, -N/CHy3); 3,57 (dddd, 1H, J = 8/5/3 i 3 Hz, H-C/2/); 4,04 (dd, 1H, J = 13 i 3 Hz, H-C/1/).Przyklad V. Wytwarzanie ohlorku /-/-glioydylotrójmetyloamoniowego /"chlorku /-/-NfN,N-trójmetylo-N-oksiranylometyloamoniowego^7 Do 9,5 g (50 mmoli ohlorku /-/-chloro-2-hydroksypropylotrójmetyloamoniowego (99,1%; o skrecalnosci -29,5° (c = 1 w wodzie); i o temperaturze topnienia 212 - 214°C), rozpuszczonego w 35 ml metanolu, mieszajao w temperaturze pokojowej wkrapla sie roztwór 5,8 g III-rz.-butanolanu potasowego (97%, 50 mmoli) w 20 ml metanolu. Mieszanine te miesza sie w ciagu 3 godzin, wytracony chlorek potasowy (3,95 g, 105%) odsacza sie i przemywa dwu¬ krotnie porcjami po 5 ml etanolu. Przesacz i popluczyny etanolowe odparowuje sie.Surowy produkt (9,15 g, 119%) rozpuszcza sie w 50 ml chloroformu, przy ozym po wstrza¬ saniu produkt stopniowo rozpuszcza sie, z wyjatkiem niklej ilosci KC1. Ten nierozpuszezony KC1 (0,05 g, ilosci sladowe) odsaoza sie.Po odparowaniu chloroformu otrzymuje sie 7,5 g (98% wydajnosci teoretycznej) chlorku /-/-glioydylotrójmetyloamoniowego. Produkt ten nie zawiera substratu (wedlug chromatografii cienkowarstwowej) i wykazuje temperature topnienia 119-121°C oraz skrecalnosc /oCj^ = -27,1° (o = 1 w wodzie).Przyklad VI. Wytwarzanie chlorku nitrylu L-karnityny. Do 10 ml MeOH dodaje sie 4,35 g oyjanohydryny acetonu (98%, 50 mmoli) i 7,9 g (50 mmoli) chlorku /-/-glioydylo¬ trójmetyloamoniowego. Mieszanine te miesza sie w temperaturze 20 - 25°C, az calosc rozpusci sie. Nastepnie roztwór w ciagu pól godziny ogrzewa sie do temperatury 45°C i w tej tempera¬ turze nadal miesza w ciagu 4 godzin (chromatogram cienkowarstwowy), przy czym po uplywie pól godziny w temperaturze 50°C zaczyna wytraoac sie produkt. Mieszanine te chlodzi sie do temperatury 20°C, biale krysztaly odsaoza sie na nuczy, trzykrotnie przemywa porcjami po 6 ml acetonu i suszy, otrzymujac 7,5 g (81,6% wydajnosci teoretycznej) produktu o tempera¬ turze topnienia 246°C (z rozkladem) i o skreoalnosci [^Cj^ = -25,6° (o = 1 w wodzie). We¬ dlug cieozowej chromatografii cisnieniowej produkt ten jest 97,3% i zawiera jeszoze 2,4% ohlorku /-/-glioydylotrójmetyloamoniowego. Po przekrystalizowaniu z (95%) etanolu otrzymuje sie krysztaly w postaoi dlugioh igiel o temperaturze topnienia 256°C (z rozkladem) i o skre¬ oalnosci [oC]%* = -2518° (o = 1 w wodzie).147403 5 Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optyoznie czynnego ohlorku nitrylu karnityny, znamienny tym, ze optyoznie czynny kwas winowy poddaje sie reakcji z trójmetyloamina, produkt tej reakcji przeprowadza sie za pomoca epiohlorohydryny w optycznie czynny winian dwu-/"3-chlo~ ro-2-hydroksypropylotrójmetyloamoniowyj, winian ten rozszczepia sie na kwas winowy i na op~ tyoznie czynny ohlorek 3-ohloro-2-hy droksypropylotrójme tyloamoniowy, chlorek ten za pomoca mocnych zasad przeprowadza sie w optyoznie czynny chlorek glicy dylotrójme ty loamioniowy, któ¬ ry na drodze reakoji z oyJankami przeprowadza sie w optycznie czynny chlorek nitrylu kar¬ anityny. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tymf ze w przypadku wytwarzania ohlorku nitrylu /-/-karnitynyt kwas L-/+/-**inowyf rozpuszozony w wodzie lub przeprowadzony w zawiesine w alkoholach, poddaje sie reakcji z trójmetyloamina, a nastepnie w temperaturze 10 - 35°C przeprowadza sie, za pomooa epiohlorohydryny w L-/+/-winian dwu2?-/-3-chloro-2-hy- droksypropylotrójmetyloamoniowy^, winian ten rozszozepia sie na kwas winowy i na ohlorek /-/-3-chloro-2-hydroksypropylotrójmety loamoniowy, chlorek ten za pomooa mocnych zasad prze¬ prowadza sie w chlorek /-/-glicydylotrójmetyloamoniowy, który na drodze reakcji z cyjanohy- dryna acetonu lub z kwasem cyjanowodorowym przeprowadza sie w chlorek nitrylu /-/-karnityny • CH3 CH3-ljg©-CHrCH-CH2C( CH3 OH CH3 CH3-fJi®-CH2-CH-CH2a CH3 OH C00e HC-OH HO-CH C00e PL

Claims (2)

1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania optyoznie czynnego ohlorku nitrylu karnityny, znamienny tym, ze optyoznie czynny kwas winowy poddaje sie reakcji z trójmetyloamina, produkt tej reakcji przeprowadza sie za pomoca epiohlorohydryny w optycznie czynny winian dwu-/"3-chlo~ ro-2-hydroksypropylotrójmetyloamoniowyj, winian ten rozszczepia sie na kwas winowy i na op~ tyoznie czynny ohlorek 3-ohloro-2-hy droksypropylotrójme tyloamoniowy, chlorek ten za pomoca mocnych zasad przeprowadza sie w optyoznie czynny chlorek glicy dylotrójme ty loamioniowy, któ¬ ry na drodze reakoji z oyJankami przeprowadza sie w optycznie czynny chlorek nitrylu kar¬ anityny.
2. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tymf ze w przypadku wytwarzania ohlorku nitrylu /-/-karnitynyt kwas L-/+/-**inowyf rozpuszozony w wodzie lub przeprowadzony w zawiesine w alkoholach, poddaje sie reakcji z trójmetyloamina, a nastepnie w temperaturze 10 - 35°C przeprowadza sie, za pomooa epiohlorohydryny w L-/+/-winian dwu2?-/-3-chloro-2-hy- droksypropylotrójmetyloamoniowy^, winian ten rozszozepia sie na kwas winowy i na ohlorek /-/-3-chloro-2-hydroksypropylotrójmety loamoniowy, chlorek ten za pomooa mocnych zasad prze¬ prowadza sie w chlorek /-/-glicydylotrójmetyloamoniowy, który na drodze reakcji z cyjanohy- dryna acetonu lub z kwasem cyjanowodorowym przeprowadza sie w chlorek nitrylu /-/-karnityny • CH3 CH3-ljg©-CHrCH-CH2C( CH3 OH CH3 CH3-fJi®-CH2-CH-CH2a CH3 OH C00e HC-OH HO-CH C00e PL