PL145176B1 - Process for preparing derivatives of penemo-2-carboxylic-3-acid - Google Patents

Process for preparing derivatives of penemo-2-carboxylic-3-acid Download PDF

Info

Publication number
PL145176B1
PL145176B1 PL1984248115A PL24811584A PL145176B1 PL 145176 B1 PL145176 B1 PL 145176B1 PL 1984248115 A PL1984248115 A PL 1984248115A PL 24811584 A PL24811584 A PL 24811584A PL 145176 B1 PL145176 B1 PL 145176B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
ethyl
group
compounds
compound
Prior art date
Application number
PL1984248115A
Other languages
English (en)
Other versions
PL248115A1 (en
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of PL248115A1 publication Critical patent/PL248115A1/xx
Publication of PL145176B1 publication Critical patent/PL145176B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/39—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups
    • C07C205/42—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by esterified hydroxy groups having nitro groups or esterified hydroxy groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C329/00—Thiocarbonic acids; Halides, esters or anhydrides thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Inks, Pencil-Leads, Or Crayons (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania pochodnych kwasu penemo-2-karboksy- lowego-3, podstawionego w pozycji 2, jak równiez farmakologicznie dopuszczalnych soli tych zwiazków. Zwiazki wytwarzane zgodnie z wynalazkiem maja cenne wlasciwosci przeciw- bakteryjne.Podstawiony w pozycji 2 grupa metylowa kwas penemo-2-karboksylowy-3 oraz jego estry sa znane z opisu patentowego St. Zjedn. Am. nr4155 912. Wytwarza sie je przez prowadzona w podwyzszonej temperaturze cyklizacje estru kwasu 2-/4-ecetylotio-2-keto-l-azetydynylo/ -2- fosforanylidenooctowego, zwlaszcza estru p-nitrobenzylowego i nastepnie usuwanie grupy estro¬ wej przez katalityczne uwodornianie.Podobny sposób wytwarzania zwiazków 2-penemowych, a mianowicie cyklizacja estru p- nitrobenzylowego kwasu 2-/4-acylotio-2-keto-l-azetydynylo/-fosforanylidenooctowego w obec¬ nosci katalitycznej ilosci hydrochinonu, jest znany z belgijskiego opisu patentowego nr 866 845.Z publikacji w J. Am. Chem. Soc. 101, 2 210 (1979) znany jest sposób wytwarzania zwiazków 2-penemowych polegajacy na tym, ze przez reakcje 4-acetoksyazetydynonu-2 z dwuestrem kwasu 1,1-dwutiomalonowego wytwarza sie odpowiedni sekolaktam, tojest dwutioketenoacetal azetydy¬ nonu, który nastepnie bromuje sie za pomoca N-bromoimidu kwasu bursztynowego i otrzymany dwubromotioketenoacetal azetydynonu cyklizuje sie za pomoca dwuizopropyloamidku litu, w obecnosci soli miedziawej.Zgodnie ze zgloszeniem do patentu europejskiego nr 636, podstawione w pozycji 2 rodnikami alkilowymi zwiazki 2-penemowe wytwarza sie przez cyklizacje estrów 2-/4-chlorowco-2-keto-l- azetydynylo/ -3-alkilowych kwasu 3-chlorowcoakrylowego w obecnosci siarkowodoru.Wedlug zgloszenia do patentu europejskiego nr 2210, zwiazki penemowe podstawione w pozycji 2 grupaR, takajak grupa alkilowa, alkoksylowa, alkilotio, arylowa lub grupa heterocykli¬ czna, wytwarza sie przez reakcje 2-keto-4-acetoksyazetydynonu z estrem kwasu 3-tionopro- pionowego w obecnosci zasady, po czym otrzymany 2-keto-4-/2-karboksyester-l-R-podstawiony/ winylenotioazetydynon chlorowcuje sie i wytworzony w odpowiedni 2-keto-4,2-karboksyester-2 POLSKA RZECZPOSPOLITA LUDOWA URZAD PATENTOWY PRL2 145 176 chlorowco-1-R-podstawiony winyloenotioazetydynon cyklizuje w obecnosci mocnej zasady, np. dwuizopropyloamidku litu. Wada tych znanych sposobów jest ich stosunkowo niska wydajnosc produktu, przy czym w wiekszosci procesy te sa skomplikowane.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik 1-hydroksyalkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, taka jak grupa benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzylo- ksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa lub trójalkilosi- lilowa, w której kazdy z rodników alkilowych ma 1-6 atomów wegla, Ri oznacza grupe o wzorze (alk)-G, (alk)-Gi lub CH/G2/2, w których to wzorach (alk) oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, G w pierwszym z tych wzorów oznacza atom wodoru, grupe /Ci—CsAalkoksylowa, grupe 2-/alkoksy/-etoksylowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenoksylowa, tiofenoksylowa, azydowa, N-alkoksyalkanoiloaminowa o 3-10 atomach wegla, grupe 2-/N-alkanoiloamino/-etoksylowa o 4-8 atomach wegla, grupe aminokarbonylowa, aminokarbonyloksylowa lub fenylowa, G1 w drugim z tych wzorów oznacza piecio-albo szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub hetero¬ cykliczny, zawierajacy 1 lub 2 atomy tlenu, 1 lub 2 atomy azotu, atom siarki, atom azotu i atom tlenu, albo tlenu azotu i atom siarki, przy czym ten pierscien piecioczlonowy moze byc podstawiony rodnikiem /Ci—C4/-alkilowym, grupa formylowa, grupa alkanoiloaminowa o 2-5 atomach wegla, grupa /Ci—C4/ alkoksylowa, grupa tiazolilotio lub grupa azydowa, a G2 w trzecim z tych wzorów oznacza grupe /Ci—C4/-alkoksylowa, R2 we wzorach 1 oznacza atom wodoru, grupe estrowa, która latwo ulega hydrolizie in vivo, albo grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, takajak grupa benzylowa, p-nitrobenzylowa, allilowa lub 2,2,2-trójchloroetoksylowa, a X oznacza atom tlenu.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie równiez farmakologicznie dopuszczalne sole zwiazków o wyzej opisanym wzorze 1. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poprzez nowe zwiazki przejsciowe o wzorze 3 i 7. Zgodnie z wynalazkiem, w pierwszym etapie (a) procesu odsiarcza sie pierwszy /J-laktam o wzorze 6, w którym X, R, R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-7 atomach wegla, rodnik alkilowy podstawiony grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, rodnikiem fenylowym, rodnikiem pirydylowym albo grupa benzotiazolilowa taka jak 2-benzotiazolilowa, zas i oznacza liczbe zero lub 1, otrzymujac drugi /3-laktam o wzorze 7, w którym X, R, R1, R2, R4 oraz i maja wyzej podane znaczenie. W drugim etapie (b) procesu laktam o wzorze 7 poddaje sie chlorowcowaniu, otrzymujac trzeci /3-laktam o wzorze 3, w którym X, R, R1 oraz R2 maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom chloru, bromu lub jodu. W trzecim etapie (c) procesu wedlug wynalazku laktam o wzorze 3 poddaje sie cyklizacji, otrzymujac zwiazek o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie.W zakres wynalazku wchodza reakcje, w których do zabezpieczania grup hydroksylowych stosuje sie grupe benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa lub grupe trójalkilosililowa, w której kazdy z rodników alki¬ lowych ma 1-6 atomów wegla. Gdy grupa zabezpieczajaca grupe hydroksylowajest grupa trójalki¬ losililowa, wówczas proces moze obejmowac dodatkowy etap usuwania tej grupy zabezpieczajacej za pomoca zwiazku czteroalkiloamoniowego, w którym kazdy z rodników alkilowych ma 1-7 atomów wegla. Jako zwiazek czteroalkiloamoniowy korzystnie stosuje sie fluorek czteroalkiloa- moniowy. Grupa zabezpieczajaca grupe karboksylowa moze byc grupa benzylowa, p-nitro¬ benzylowa, allilowa lub 2,2,2-trójchloroetylowa.W procesie wedlug wynalazku grupa zabezpieczajaca grupe aminowa moze byc grupa benzy¬ loksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksy- karbonylowa lub razem z aminowym atomem azotu moze to byc zabezpieczona grupa azydowa.Proces moze obejmowac dodatkowy etap usuwania grupy zabezpieczajacej grupe hydroksylowa, karboksylowa lub aminowa przez uwodornianie za pomoca cynku lub przez traktowanie tetrakis-/trójfenylofosfino/-palladem.W etapie (a) procesu mozna stosowac zasade albo zasade i zwiazek trójwartosciowego fosforu.Korzystna zasada jest tu wodorek sodowy, a jako zwiazek trójwartosciowego fosforu korzystnie stosuje sie trójalkilofosfine, trójarylofosfine lub fosforyn trójalkilowy, a zwlaszcza trójfenylo- fosfine.145 176 3 W etapie (c) procesu mozna stosowac zasade, korzystnie trójalkiloaminc, w której kazdy rodnik alkilowy ma 1-4 atomów wegla, albo wodorotlenek czteroalkiloamoniowy, w którym kazdy z rodnikówalkilowych ma 1-7 atomów wegla. Najkorzystniejsza zasadajest tu dwuizopropylo- etyloamina.Sposób wedlug wynalazku obejmuje wytwarzanie zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, Ri oznacza grupe metylowa, etylowa, 2-metoksyetylowa, 2-etoksyetylowa, l-metoksypropyl-2-owa, dwu/metoksymetylo/-metylowa, 2-/2-metoksyetoksyA etylowa, 2-azydoetylowa, aminokarbonylometylowa, l-/aminokarbonylo/-etyl-l-owa, 1-/N- metyloaminokarbonylo/-etyl-l-owa, l-[N-/2-metoksyetylo/-aminokarbonylo]-etyl-l-owa,2-/ami- nokarbonyloksy/-etylowa,2-/N-metyloaminokarbonyloamino/-etylowa,2-/metoksymetylokarbo- nyloaminoAetylowa, 2-/acetyloaminoacetyloamino/-etylowa, 2-/2-acetyloaminoetoksy/-etylo- wa, l-acetyloaminopropyl-2-owa, 2-/acetyloamino/-etylowa, 2-azydocykloheksylowa, 2-metoksy- cykloheksylowa,2-fonnyloaminocykloheksylowa,2-acetyloaminocykloheksylowa,2-/N-metyloaminokarbonylo- aminoAcykloheksylowa, 2-metoksycyklopentylowa, l-acetoksyazetydynyl-3-owa, 1-acetylopiro- lidynyl-3-owa, l-etylo-karbonylopirolidynyl-3-owa, l-formylopirolidynyl-3-owa, pirolidon-2-yl- 3-owa, 3-tetrahydrofuranylowa, 2-tetrahydrofuranylometylowa, 2-/l-imidazolilo/-etylowa, 2-/4- metoksykarbonylo-1,2,3-triazolilo/-etylowa, 2-/4,5-dwumetoksykarbonylo-1,2,3-triazoliloAety- lowa, 2-/4-aminokarbonylo-lH-l,2,3-triazolilo/-etylowa, l,3-dioksolan-2-ylometylowa, 1,3-dio- ksolan-4-ylometylowa, 2,2-dwumetylo-1,3-dioksolan-4-ylometylowa, 3-metylo-1,3-oksazolid-2- on-4-ylometylowa, 2-/2H-l,2,3,4-tetrazolilo-2/-etylowa, 2-piperydonyl-5-owa, 1-metylopipery- don-2-yl-3-owa, l-formylopiperydyl-3-owa, l-formylopiperydyl-4-owa, l-acetylopiperydyl-3- owa, l-fenoksymetylokarbonylopiperydyl-3-owa, l-etylokarbonylopiperydyl-3-owa, 1-aminokarbony- lopiperydyl-3-owa, l-aminokarbonylometylopiperydon-2-yl-3-owa, 2-perhydropirymidynonyl-- 5-owa, l,3-dioksanyl-5-owa, 2-fenylo-l,3-dioksanyl-5-owa, 2-metoksymetylo-l,3-dioksanyl-5— owa, 2-fenoksyetylowa, 2-tiofenoksyetylowa, 2-fenyloetylowa, 2-/2-tienylo/-etylowa, 2-/2-pipe- rydyloAetylowa, 3-/3-pirydylo/-propylowa, 2-/pirazolinyloAetylowa, 2-/4-metylotiazolilo5A etylowa, 2-/o-ftalimidoAetylowa, 2-/2-tiazolilotioAetylowa, 2-/N-metyloanilino/-etylowa, 2-/2- tetrahydropiranyloksyAetylowa, 2-tetrahydropiranylometylowa, 2-/l-morfolino/-etylowa, 2-azy- do-2-fenyloetylowa, l-acetylo-2-pirolidylometylowa,2-/2-pirolidonylo-l/-etylowa,2-/2-pirydyno- iloaminoAetylowa, 2-/2-furanoiloamino/-etylowa, 2-/2-imidazolidynon-l-ylo/-etylowa, 2-pipe- rydonylo-3- albo 2-/2-piperydonylo-l-acetyloamino/-etylowa, a R2 korzystnie oznacza grupe p-nitrobenzylowa.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 1-hydroksyetylowa lub grupe 1-hydroksyetylowa podstawiona grupa zabezpieczajaca grupe hyd¬ roksylowa, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza grupe l-formylopiperydynyl-3-owa, 1,3-dioksanyl- 5-owa, l,3-dioksanyl-2-owa, l,3-dioksolanyl-2-owa, l,3-dioksolanyl-4-owa, l,3-dioksolanyl-4- metylowa,piperydynon-2-yl-3-owa, piperydynon-2-yl-5-owa, pirolidynon-2-yl-3-owa, 1-metoksy- propyl-2-owa, 2-metoksyetylowa, 3-metylo-l,3oksazolidynon-2-ylo-4-metylowa, 3-tetrahydropi- ranylometylowa, l-metylo-2-piperydynylometylowa lub 2-/4-acetylo-l-piperazynylo/-etylowa, a R2 korzystnie oznacza grupe p-nitrobenzylowa.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, R1 oznacza grupe 2-azydoetylowa, 2-aminoetylowa, 1-azydopro- pyl-2-owa, l-aminopropyl-2-owa, l-p-nitrobenzyloksykarbonylopiperydynyl-3-owa, 3-piperydyny- lowa, l-p-nitrobenzyloksykarbonylopirolidynylo-2-metylowa, 2-pirolidynylometylowa lub 2-aminocykloheksylowa, a R2 korzystnie oznacza grupe p-nitrobenzylowa.Wynalazek obejmuje równiez sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe alkanoiloksymetylowa o 3-8 atomach wegla, grupe l-/alkanoiloksy/-etylowa o 4-9 atomach wegla, grupe l-metylo-l-/alkanoiloksy/-etylowa o 5-10 atomach wegla, grupe alkoksy- karbonyloksymetylowa o 3-6 atomach wegla, grupe l-/alkoksykarbonyloksy/-ctylowa o 4-7 atomach wegla, grupe l-metylo-l-/alkoksykarbonyloksy/-etylowa o 5-8 atomach wegla, grupe N-/alkoksykarbonylo/-aminometylowa o 3-9 atomach wegla, grupe l-[N-/alkoksykarbonyloA amino]-etylowa o 4-10 atomach wegla, grupe 3-ftalidylowa, 4-krotonolaktonylowa, y-butyrolakto4 145 176 nyl-4-owa albo grupe karboksyalkilokarbonyloksymetylowa o 4-12 atomach wegla. Oba laktamy o wzorach 7 i 3, w których podstawniki maja wyzej podane znaczenie, sa zwiazkami nowymi i sposób ich wytwarzania wchodzi w zakres wynalazku.Zwiazki o wzorze 1 sa przydatne jako srodki przeciwbakteryjne lub jako produkty wyjsciowe do wytwarzania zwiazków o dzialaniu przeciwbakteryjnym. Zwiazki te zawieraja dwupierscie- niowy szkielet o wzorze 2, który w dalszym ciagu opisu okresla sie jako „penem-2" i w którym numeracja atomów w pierscieniach jest taka, jaka podano we wzorze 2.Gdy we wzorze 1 podstawnik R nie oznacza atomu wodoru, lecz ma inne , wyzej podane znaczenie, wówczas polozenie atomów wodoru w pozycjach 5 i 6 moze byc cis lub trans. Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie oba te izomery oraz ich mieszaniny. Izomery trans na ogól nadaja sie bardziej do celów farmakologicznych. Izomery cis zwiazków o wzorze 1 mozna latwo przeprowa¬ dzac w izomery trans. Oczywiscie, zwiazki o wzorze 1 moga wystepowac w postaci licznych izomerów optycznie czynnych i wynalazek obejmuje wytwarzanie takich izomerów i ich mieszanin.Stosowane wyzej okreslenie podstawnika R2 jako grupy estrowej, która latwo ulega hydrolizie in vivo, oznacza nietoksyczne grupy estrowe, które szybko ulegaja odszczepieniu w krwi ssaków lub w tkankach, dajac odpowiedni wolny kwas, to jest zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru. Przykladami takich grup estrowych R2 sa grupy takie jak grupa alkanoiloksymety- lowa o 3-8 atomach wegla, grupa l-/alkanoiloksy/-etylowa o 4-9 atomach wegla, grupa 1-metylo- l-/alkanoiloksy/-etylowa o 5-10 atomach wegla, grupa alkoksykarbonyloksymetylowa o 3-6 atomach wegla, grupa l-/alkoksykarbonyloksy/-etylowa o 4-7 atomach wegla, grupa 1-metylo-l- AalkoksykarbonyloksyAetylowa o 5-8 atomach wegla, grupa N-/alkoksykarbonylo/-amino- metylowa o 3-9 atomach wegla, grupa l-[N-/alkoksykarbonylo/-amino]-etylowa o 4-10 atomach wegla, grupa 3-ftalidylowa, 4-krotonolaktonylowa i /-butyrolaktonyl-4-owa. Inna klase estrów hydrolizujacych latwo in vivo stanowia estry karboksyalkilokarbonyloksymetylowe o 4-12 ato¬ mach wegla. Z estrami tymi mozna tez stosowac farmakologicznie dopuszczalne kationy.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1 ilustruje schemat A, przy czym we wzorach wystepujacych w tym schemacie wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, z tym jednak, ze podstawnik R1 nie zawiera pierwszorzedowych ani drugorzedowej grupy aminowej. Gdy R1 zawiera takie grupy jest to przypadek specjalny, omówiony nizej.Zgodnie ze schematem A, zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez cyklizacje zwiazków o wzorze 3. Proces ten prowadzi sie dzialajac na zwiazek o wzorze 3 zasada, np. dziesieciokrotnym nadmia¬ rem trójalkiloaminy, w której kazdy rodnik alkilowy zawiera 1-4 atomów wegla, np. trójetyloa- mina lub dwuizopropyloetyloamina albo nadmiarem wodorotlenku czteroalkiloamoniowego, w którym kazdy z rodnikówalkilowych ma 1-4 atomów wegla. Reakcje te prowadzi sie w srodowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak chloroform, tetrahydrofuran lub dwuchlorometan, zwy¬ kle w temperaturze okolo 0-40°C, korzystnie w temperaturze okolo 25°C, przy czym zazwyczaj reakcja dobiega konca w ciagu kilku godzin, np. 2-24 godzn. Po zakonczeniu reakcji cyklizacji usuwa sie chlorowodorek aminy przez wymywanie woda i uzyskuje produkt po oddzieleniu rozpuszczalnika, np. przez odparowanie.Sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 3 ilustruje schemat B. Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki te wytwarza sie przez chlorowcowanie zwiazków o wzorze 7, w którym R, R1, R2, R4, X oraz i maja wyzej podane znaczenie. Na przyklad, zwiazek o wzorze 7, w którym i oznacza liczbe zero, chloruje sie dzialajac na ten zwiazek chlorem w ilosci 1 równowaznika molowego lub wiekszej, w srodowisku chlorowanego weglowodoru, takiegojak dwuchlorometan, chloroform lub czterochlorek wegla, w temperaturze od okolo -40°C do 5°C, korzystnie okolo -20°C. Reakcja trwa 1-2 godzin, po czym produkt uzyskuje sie przez odparowanie rozpuszczalnika. Zwiazki o wzorze 3, w którym R5 oznacza atom chloru, otrzymuje sie zwykle w postaci produktów o konsystencji oleistej i stosuje je bezposrednio, bez oczyszczania, do wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Mozna tez stosowac inne, odpowiednie srodki chlorujace, a poza tym R5 moze byc nie tylko chlorem. Zwiazki o wzorze 3 wytwarza sie przez chlorowcowanie, np. bromowanie bromem, zwiazków o wzorze 7. W zwiazkach o wzorze 3 R5 moze tez oznaczac inna grupe dajaca sie odszczepiac, co umozliwi cyklizacje zwiazku o wzorze 3.Zwiazki o wzorze 7 wytwarza sie przez odsiarczanie zwiazków o wzorze 6, w którym R, R1, R2, R4, X oraz i maja wyzej podane znaczenie. Odsiarczanie to prowadzi sie dzialajac na zwiazek o145 176 5 wzorze 6 okolo 1 równowaznikiem molowym mocnej zasady, takiej jak wodorek sodowy, w obojetnym rozpuszczalniku, np. w tetrahydrofuranie, w temperaturze od okolo - 10°C do 5°C, korzystnie okolo 0°C.'. Reakcja trwa zwykle okolo 1-2 godzin, po czym do mieszaniny reakcyjnej dodaje sie okolo 1 równowaznik molowy kwasu octowego i wyosobnia produkt przez oddzielenie rozpuszczalnika. Aczkolwiek produkt ten mozna stosowac bezposrednio do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 3, tojednak przewaznie oczyszcza sie go, stosujac znane metody, np. chromatografie na zelu krzemionkowym.W wiekszosci przypadków, przy przeprowadzaniu zwiazków o wzorze 6 w zwiazki o wzorze 7 korzystnie jest stosowac dodatek 1 równowaznika molowego zwiazku trójwartosciowego fosforu, takiego jak trójalkilofosfina, np. trójbutylofosfina lub trójcykloheksylofosfina, trójarylofosfina, np.trójfenylofosfina, fosforyn trójalkilowy, np. fosforyn trójmetylowy lub trójetylowy. Korzystnie stosuje sie trójfenylofosfine i dodaje ja do mieszaniny reakcyjnej przed dodaniem mocnej zasady.Zwiazki o wzorze 6 wytwarza sie ze zwiazków o wzorze 5, przez sprzeganie z ksantogenianem o wzorze 8a lub z trójtioweglanem o wzorze 8b. Wewzorach 4 i 8 M+ oznacza kation metalu, np. sodu lub potasu, a Ri ma wyzej podane znaczenie. Proces sprzegania prowadzi sie kontaktujac równo- molowe ilosci zwiazku o wzorze 5 i zwiazku o wzorze 8a lub 8b, w dwufazowym srodowisku wodno-organicznym, takim jak mieszanina dwuchlorometanu z woda, w obecnosci katalizatora przenoszenia faz w ilosci 1 molowego równowaznika lub mniejszej. Jako katalizator stosuje sie np. chlorek benzylotrójetyloamoniowy. Reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 0-30°C, korzyst¬ nie okolo 0°C, w ciagu 1-2 godzin. Produkt reakcji znajduje sie w fazie organicznej i wyosobnia go przez oddzielenie tej fazy i odparowanie rozpuszczalnika. Otrzymany produkt mozna oczyszczac znanymi sposobami, stosowanymi do oczyszczania /J-laktamów, np. stosujac chromatografie na zelu krzemionkowym.Proces wytwarzania zwiazków o wzorze 5 ilustruje schemat C. Zwiazki te wytwarza sie przez chlorowcowanie zwiazków o wzorze 13, w którym R, Ri, R2, R4 oraz i maja wyzej podane znaczenie. Jako srodki chlorowcujace stosuje sie np. chlorek tionylu, chlorek metanosulfonylu lub bromek metanosulfonylu. W przypadku chlorku tionylu reakcje chlorowania prowadzi sie traktu¬ jac roztwór zwiazku o wzorze 13 w tetrahydrofuranie malym nadmiarem molowym chlorku tionylu, w obecnosci aminy z zasada przestrzenna, takiej jak 2,6-lutydyna, w temperaturze okolo 0°C. Reakcja ta przebiega szybko i po uplywie okolo 15 minut wyosobnia sie produkt przez przesaczenie i odparowanie tetrahydrofuranu z przesaczu.Zwiazki o wzorze 13 wytwarza sie przez sprzeganie zwiazku o wzorze 12, w którym R, R4 oraz i maja wyzej podane znaczenie, ze zwiazkiem o wzorze 10. Proces sprzegania prowadzi sie utrzymu¬ jac mieszanine obu tych zwiazków w benzenie w temperaturze wrzenia, z równoczesnym stalym odprowadzaniem wody i etanolu na drodze destylacji azeotropowej. Odmiana tego sposobu polega na tym, ze zwiazek o wzorze 12, w którym R korzystnie oznacza grupe 1-hydroksyetylowa lub hydroksymetylowa, w której grupa hydroksylowa jest zabezpieczona np. grupa p-nitrobenzylo- ksykarbonylowa, poddaje sie reakcji z wodzianem albo z hemiacetalem aldehydu benzyloksykar- bonylomrówkowego, przy czym otrzymuje sie zwiazek o wzorze 13, w którym R2 oznacza grupe benzylowa. Korzystnie stosuje sie wodzian aldehydu p-nitrobenzylokarbonylomrówkowego i poddaje go w temperaturze okolo 80°C reakcji ze zwiazkiem o wzorze 12 w aprotycznym rozpu¬ szczalniku, takim jak dwumetyloformamid, a zwlaszcza benzen.Zwiazki azetydynowe o wzorze 12 wytwarza sie z odpowiedniej 4-acetoksy-2-ketoazetydyny o wzorze 11, w którym R ma wyzej podane znaczenie. Zwiazek o wzorze 11 poddaje sie reakcji z sola sodowa tiolu. Zwiazek o wzorze 10 wytwarza sie przez okresowe odszczepianie kwasu z estru kwasu winowego o wzorze 9, w którym R2 ma wyzej podane znaczenie. Zwiazki o wzorach 9 i 11 wytwarza sie znanymi sposobami.Zwiazki o wzorach 12 i 13, w których i oznacza liczbe zero, to jest zwiazki bedace siarczkami, mozna droga utleniania przeprowadzac w zwiazki, w których i oznacza liczbe 1, to jest w sulfo- tlenki. Do utleniania stosuje sie takie srodki utleniajacejak nadjodan sodowy, ozon lub korzystnie kwas m-chloronadbenzoesowy. W tym ostatnim przypadku reakcje prowadzi sie zwykle w obojet¬ nym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan, w temperaturze od okolo - 30°C do 0°C, korzystnie okolo - 20°C.6 145 176 Zwiazki o wzorze 12, w którym R oznacza grupe 1-hydroksyalkilowa, ewentualnie zabezpie¬ czona, mozna wytwarzac na drodze reakcji, których przebieg przedstawia schemat D, stosujacjako produkt wyjsciowy znany dwubromopenam o wzorze 14. Zwiazek ten poddaje sie reakcji wymiany z chlorkiem III-rzed. butylomagnezowym w temperaturze od okolo -90°C do okolo -40°C, korzystnie okolo- 76°C, w obojetnym rozpuszczalniku,takim jak toluen, tetrahydrofuran lub eter dwuetylowy. Mozna tez stosowac inne reagenty organometaliczne. Otrzymana mieszanine reak¬ cyjna traktuje sie in situ odpowiednim aldehydem, stosujac aldehyd octowy w przypadku, gdy R oznacza grupe 1-hydroksyetylowa, a aldehyd mrówkowy, gdy R oznacza grupe hydroksymety- lowa. Aldehyd dodaje sie do mieszaniny reakcyjnej w temperaturze okolo -80°C do -60°C, korzystnie w temperaturze okolo - 76°C w przypadku aldehydu octowego.Otrzymany bromohydroksypenam o wzorze 15 uwodornia sie w celu usuniecia bromu z pozycji 6. Jako katalizatory uwodorniania korzystnie stosuje sie szlachetne metale, takie jak platyna i pallad. Odpowiednim katalizatorem jest tu np. pallad na weglanie wapniowym. Reakcje prowadzi sie w srodowisku protycznym, takim jak mieszanina 1:1 metanolu z woda lub wody z tetrahydrofuranem, przy czym pierwsza z tych mieszanin jest odpowiedniejsza. Reakcje prowadzi sie pod cisnieniem okolo 1013-4050 hPa, korzystnie 4050 hPa, w temperaturze okolo 0-30°C, zwlaszcza okolo 25°C.W uwodornionym zwiazku o wzorze 16 zabezpiecza sie grupe hydroksylowa, np. za pomoca grupy zabezpieczajacej o wzorze RsCO, takiej jak grupa benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzylo- ksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowaitp. W celu zabezpie¬ czenia grupy hydroksylowej, zwiazek o wzorze 16 poddaje sie reakcji z odpowiednim chlorkiem, bromkiem lub jodkiem ugrupowania, które ma stanowic grupe zabezpieczajaca. Na przyklad, chlorek p-nitrobenzyloksykarbonylu poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 16 w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan, w temperaturze okolo 0-30°C, korzystnie okolo 25°C.Otrzymany alkanoilopenam o wzorze 17 traktuje sie octanem rteciowym w kwasie octowym, w temperaturze okolo 90°C, otrzymujac zwiazek olefinowy o wzorze 18. Zwiazek ten przeprowa¬ dza sie w zwiazek o wzorze 12 przez ozonizowanie w temperaturze okolo - 80°C do okolo -40°C, korzystnie okolo -76°C, w obojetnym rozpuszczalniku. Produktu reakcji nie wyosobnia sie, lecz traktuje alkanolem, np. metanolem, otrzymujac pochodna azetydyny o wzorze 12.Grupe hydroksylowa w zwiazku o wzorze 16 mozna tez zabezpieczac za pomoca trójalkilo- chlorowcosilanu o wzorze 21, w którym podstawniki R9 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja rodniki alkilowe o 1-6 atomach wegla, a Q oznacza atom chloru, bromu lub jodu. Na przyklad, do zabezpieczania grupy hydroksylowej stosuje sie dwumetylo-III-rzed.butylochlorosilan i reakcje prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego proton aminowy, takiego jak imidazol w polarnym, aprotycznym rozpuszczalniku, np. w dwumetyloformamidzie, w temperaturze okolo 5-40°C, korzystnie okolo 25°C, otrzymujac zwiazek o wzorze 19, w którym grupa hydroksylowa jest zabezpieczona grupa trójalkilosililowa. Dzialajac na zwiazek o wzorze 19 octanem rteciowym, jak w opisanym wyzej przypadku ze zwiazkiem o wzorze 17, otrzymuje sie zwiazek olefinowy o wzorze 20. Na drodze ozonizacji zwiazku o wzorze 20, jak w przypadku zwiazku o wzorze 18, wytwarza sie zwiazek o wzorze 12, w którym R oznacza pochodna trójalkilosililowa grupy 1-hydroksyetylowej lub hydroksymetylowej.Ksantogeniany o wzorze 4 wytwarza sie z odpowiedniego alkoholu o wzorze R1-OH i dwu¬ siarczku wegla, w obecnosci mocnej zasady. Na przyklad, alkohol R1-OH poddaje sie w znany sposób reakcji z równomolowa iloscia wodorku sodowego lub III-rzed.butanolanu potasowego, a nastepnie dodaje sie maly nadmiar dwusiarczku wegla. Trójtioweglanyo wzorze 8 wytwarza sie w podobny sposób, stosujac zamiast alkoholu odpowiedni merkaptan o wzorze R1-SH.Przemiane zwiazków o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksy¬ lowa, w zwiazki, w których R2 oznacza atom wodoru, mozna prowadzic znanymi sposobami. Na przyklad, gdy R2 oznacza grupe benzylowa lub p-nitrobenzylowa, korzystnie stosuje sie znana reakcje hydrogenolizy i prowadzija w zwykly sposób. Na przyklad, roztwór zwiazku o wzorze 1, w którym R2 oznacza grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, miesza sie lub wstrzasa w atmosfe¬ rze wodoru lub mieszaniny wodoru z obojetnym gazem rozcienczajacym, np. z azotem lub argonem, w obecnosci katalizatora hydrogenolizy, np. metalu szlachetnego, takiego jak pallad na wegla-145174 7 nie wapniowym. Odpowiednimi rozpuszczalnikami w tym procesie hydrogenolizy sa nizsze alkohole, takie jak metanol, etery, takie jak tetrahydrofuran i dioksan, estry o malym ciezarze molowym, takie jak octan etylu i octan butylu, a takze woda lub mieszaniny tych rozpuszczalni¬ ków. Zazwyczaj jednak wybiera sie taki rozpuszczalnik, w którym produkt wyjsciowy jest rozpuszczalny.Hydrogenolize prowadzi sie zwykle w temperaturze okolo 25°C i pod cisnieniem od okolo 500 do 5000 hPa. Katalizator stosuje sie w ilosci wynoszacej od okolo 10% do 100% w stosunku wagowym do ilosci produktu wyjsciowego, ale mozna tez stosowac ilosci jeszcze wieksze. Reakcja trwa zwykle okolo 1 godziny, po czym wytworzony zwiazek o wzorze 1, w którym R2 oznacza atom wodoru, wyosobnia sie przez przesaczenie i odparowanie rozpuszczalnika pod zmniejszonym cisnieniem. Jezeli jako katalizator stosuje sie pallad na weglanie wapniowym, to czesto otrzymuje sie produkt w postaci soli wapniowej. Zwiazki o wzorze 1 mozna oczyszczac znanymi sposobami, stosowanymi w przypadku zwiazków bedacych /3-laktamami. Na przyklad, oczyszcza sie metoda filtracji zelowej na preparacie Sephadex lub przez przekrystalizowywanie.Jezeli w zwiazkach o wzorze 1 R1 oznacza grupe 1-hydroksyetylowa lub hydroksymetylowa zabezpieczona grupa bedaca pochodna grupy benzylowej, np. grupa p-nitrobenzyloksykarbonylo- wa, to te grupy zabezpieczajace mozna usuwac na drodze wyzej opisanej hydrogenolizy, W zwiazkach o wzorze 1, w którym R oznacza grupe 1-hydroksyetylowa lub hydroksymety¬ lowa zabezpieczona grupa trójalkilosililowa, wówczas taka grupe zabezpieczajaca usuwa sie korzystnie przed procesem hydrogenolizy, majacym na celu usuniecie grupy R2, zabezpieczajacej grupe karboksylowa. Grupe trójalkilosililowa mozna usuwac za pomoca fluorku czteroalkiloamo- niowego, w którym kazdy z rodnikówalkilowych ma 1-7 atomów wegla. Reakcje taka prowadzi sie w srodowisku rozpuszczalnika eterowego, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze okolo 25°C.Zwiazki o wzorze 1, w którym R1 zawiera pierwszorzedowa grupe aminowa, mozna wytwa¬ rzac z odpowiadajacych im zwiazków azydowych, droga hydrogenolizy. Hydrogenolize te prowa¬ dzi sie w warunkach opisanych wyzej przy omawianiu usuwania ze zwiazków o wzorze 1 grupy R2, zabezpieczajacej grupe karboksylowa, np. grupy p-nitrobenzylowej. Reakcje te nalezy jednak prowadzic az do chwili, gdy reakcja z wodorem zakonczy sie calkowicie. Jak z tego wynika, jezeli zwiazek o wzorze 1, w którym R1 zawiera grupe azydowa, poddaje sie opisanej wyzej hydrogenoli- zie, to hydrogenoliza czesciowa prowadzi do zwiazków o wzorze 1, w którym R1 zawiera grupe azydowa, natomiast hydrogenoliza wyczerpujaca prowadzi do zwiazków o wzorze 1, w którym grupa azydowa w podstawniku R1 ulega przeksztalceniu w pierwszorzedowa grupe aminowa.Pierwszorzedowe lub drugorzedowe grupy aminowe mozna tez zabezpieczac odpowiednimi grupami zabezpieczajacymi. Szczególnie korzystna klase takich grup zabezpieczajacych stanowia grupy benzyloksykarbonylowe, takie jak grupa benzyloksykarbonylowa, p-nitrobenzyloksykar- bonylowa, alliloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykarbonylowa itp. Odpowiedni chlorek lub bromek benzyloksykarbonylowy, np. chlorek p-nitrobenzyloksykarbonylowy, mozna podda¬ wac reakcji z amina w obojetnym rozpuszczalniku, takim jak dwuchlorometan, w obecnosci trzeciorzedowej aminy, w temperaturze od okolo -25°C do 25°C, korzystnie okolo 0°C. Grupe zabezpieczajaca grupe aminowa, taka jak grupa p-nitrobenzyloksykarbonylowa, mozna usuwac opisana wyzej metoda hydrogenolizy.Zwiazki o wzorze 1 maja charakter kwasów i tworza sole z substancjami zasadowymi.Wytwarzanie takich soli wchodzi w zakres wynalazku. Sole te mozna wytwarzac zwyklymi sposo¬ bami, takimi jak kontaktowanie zwiazków kwasowych z zasadowymi, zwykle w stosunku stechio- metrycznym, w srodowisku wodnym, niewodnym lub czesciowo wodnym. Wytworzone sole wyosobnia sie przez filtracje, stracanie w srodowisku, w którym sole te nie rozpuszczaja sie, odparowywanie rozpuszczalnika,a w przypadku roztworów wodnych przez liofilizacje. Skladniki zasadowe stosowane do wytwarzania tych soli moga byc organiczne lub nieorganiczne i obejmuja amoniak, aminy organiczne, wodorotlenki, weglany, wodoroweglany, wodorki i alkoholany metali alkalicznych, jak równiez wodorotlenki, weglany, wodorki i alkoholany metali ziem alkalicznych.Przykladami takich zasad sa aminy pierwszorzedowe, takie jak n-propyloamina, n-butylo- amina, anilina, cykloheksyloamina, benzyloamina i oktyloamina, aminy drugorzedowe, takie jak dwuetyloamina, morfina, piroiidynai piperydyna, aminy trzeciorzedowe, takie jak trójetyloamina, N-etylopiperydyna, N-metylomorfolina i l,5-diazabicyklo[4,30]-nonen-5, wodorotlenki, takie jak8 145 176 wodorotlenek sodowy, potasowy, amonowy lub barowy, alkoholany, takie jak etanolan sodowy i etanolan potasowy, wodorki, takie jak wodorek wapniowy lub wodorek sodowy, weglany, takie jak weglan potasowy lub sodowy,wodoroweglany, takiejak wodoroweglan sodowy lub potasowy, a takze sole dlugolancuchowych kwasów tluszczowych z metalami alkalicznymi, takie jak 2-etylo- pentanokarboksylan sodowy. Korzystne wlasciwosci maja zwlaszcza sole sodowe, potasowe lub wapniowe zwiazków o wzorze 1.Jak wspomniano na wstepie, zwiazki o wzorze 1 i ich sole dzialaja przeciwbakteryjnie.Aktywnosc tych zwiazków in vitro wykazuja pomiary ich najnizszego stezenia (MIC), mierzonego w mikrogramach/ml, przy którym dzialaja inhibitujaco na rózne mikroorganizmy. Próby te prowadzono sposobem zalecanym przez International Collaborative Study on Antibiotic Sensiti- vity Testing,opublikowanym przez Ericcson i Sherris, Acta Pathologica et Microbiologia Scandi- nav., Supp. 217, Section B: 64-68 /1971), stosujac infuzyjny agar mózgowo-sercowy (BHI) i urza¬ dzenie reprodukujace zaszczepy. Produkt otrzymany po wzrastaniu w ciagu nocy rozcienczano stokrotnie i stosowano jako typowa szczepionke. Na powierzchni agaru umieszczano 20000-10000 komórek w okolo 0,002 ml, przy czym w kazdej miseczce znajdowalo sie 20 ml agaru BHI. Badano 12 dwukrotnych rozcienczen zwiazku, którego pierwotne stezenie wynosilo 200 mikrogramów/ml.Wyniki ustalano na plytkach po utrzymywaniu ich w temepraturze 37°C w ciagu 18 godzin, pomijajac pojedyncze kolonie. Za wrazliwosc (MIC) badanego organizmu przyjmowano najnizsze stezenie zwiazku, przy którym nastepuje calkowite zahamowanie wzrostu, oceniane golym okiem.Wynalazek zilustrowano ponizej w przykladach i w przepisach. Widma w podczerwieni (IR) mierzono w pastylkach bromkupotasowego (KBr), albo w roztworach w chloroformie(CHCI3), w chlorku metylenu (CH2CI2) lub w sulfotlenku dwumetylu (DMSO) i charakterystyczne pasma absorpcyjne podawano jako dlugosc fali (cm" ) lub w mikrometrach (jjm). Widma magnetycznego rezonansu jadrowego (NMR) mierzono dla roztworów w deuterochloroformie (CDCU), w ciezkiej wodzie (D2O) lub w sulfotlenku perdeuterodwumetylu (DMSO-de), albo w mieszaninach tych rozpuszczalników, przy czym pozycje szczytowe wyrazono w czesciach na milion w dól od cztero- metylosilanu. Przy charakteryzowaniu pików stosowano nastepujace skrety: s-singlet, d-dublet, t-triplet, q-kwartet, m-multiplet, c-zlozony, b-szeroki. Skróty ss oraz sss oznaczaja, ze dany proton wystepowaljako 2 lub 3 singlety, a to ze wzgledu na obecnosc diastereoizomerów. W przykladach i przepisach skrót PNB oznacza grupe p-nitrobenzylowa.Przyklad I. Esterp-nitrobenzylowykwasu2-/4-etylotio-3-p-nitrobenzyloksykarbonyloksy- etylo-2-ketoazetydynylo-l/-2-/l,3-dioksanyl-5-oksytiokarbonylo/-octowego. Roztwór 8,40g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-3-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo-2-keto- azetydynylo-l/-2-/l,3-dioksanyl-5-oksytiokarbonylotio/-octowego i 2,95g trójfenylofosfiny w 200 ml bezwodnego tetrahydrofuranu chlodzi sie do temperatury 0°C w atmosferze azotu, dodaje 550 mg wodorku sodowego w postaci 50% dyspersji w oleju i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut. Nastepnie wkrapla sie w temperaturze 0°C 0,65 ml kwasu octowego i otrzymany roztwór odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu, plucze roztwór kolejno 100 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego i 100 ml wody, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatogra- fuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac 15% roztworem octanu etylu w chloroformie. Otrzymuje sie 6,9 g zwiazku podanego w tytule przykladu. Widmo NMR tego produktu w deuterochlorofor¬ mie wykazuje pasma absorpcyjne przy 1,0-1,56 (c, 6H), 2,58 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,86-4,1 (c, 5H), 4,63-5,46 (c, 9H), 7,5 (m, 4H) i 8,2 (m, 4H)ppm.Przykladll. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie I, przez odsiar¬ czanie odpowiednich ksantogenianów o wzorze 6, wytwarza sie zwiazki o wzorze 7, w którym R oznacza grupe p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylowa, X oznacza atom tlenu, R4 oznacza rodnik etylowy, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, i oznacza liczbe zero, a R1 ma znaczenie podane w tabeli 1. Podane w tej tabeli widma NMR mierzono w roztworach w deuterochloroformie.145176 9 Tabela 1 Ri piperydynon-2-yl-5 1-formylopiperydyl-3 (IR: 5,64, 5,70, 5,97 /mi) (CHC13) l-metoksypropyl-2 1,3-dioksolanylo-2-metyl pirolidynon-2-yl-3 3-metylo-1,3-oksazolidynon-2-ylo-4-metyl 1,3-dioksolanylo-4-metyl 2-metoksyetyl NMR (ppm) 1,0-1,56 (c,6H); 2,0-2,72 (c, 6H); 3,36 (m, 1H); 3,58 (c, 2H); 4,8-5,32 (c, 8H); 6,1 (b, lH);7,48(m,4H); 8,2 (m, 4H) 1,0-2,2 (c, 1 OH); 2,6 (m,2H); 3,1-4,1 (c,5H); 4,95-5,4 (c, 7H); 5,5 (m, lH);7,5(m,4H) 1,04-1,6 (c,9H); 2,6 (m,2H); 3,3 (s) i 3,26-3,6 (c, 6H); 4,96-5,4 (c, 7H); 5,66 (c, 1H); 7,5 (m, 4H); i 8,2 (m, 4H) 1,0-1,58 (c,6H); 2,6 (m, 2H); 3,4 (m, 1H); 3,98 (b, 4H); 4,5 (d, 2H); 4,9-5,44 (c, 8H); 7,52 (m, 4H); i 8,2 (m, 4H) 0,98-1,66 (c,6H); 2,26-3,0 (c, 4H); 3,0- 3,56 (c, 3H); 4,75-5,46 (c, 8H); 5,9 (b, 1H); 7,5 (m, 4H); i 8,2 (m, 4H) 1,0-1,56 (c,6H); 2,54 (m,2H);2,86(s, 3H); 3,4 (m, 1H); 3,9-5,42 (c, 12H); 7,5 (m, 4H); i 8,2 (m, 4H) 1,02-1,68 (c,6H); 2,58 (m, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,6-4,66 (c, 5H); 4,68- 5,4 (c, 9H); 7,54 (m, 4H); i 8,2 (m, 4H) 1,06-1,58 (c,6H); 2,6 (m, 2H); 3,36 (s) i 3,26-3,8 (c, 6H); 4,54-5,4 (c, 8H); 6,52 (s, 1H); 7,5 (m, 4H); i 8,2 (m, 4H) Przyklad III. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etylotioketo-2-azetydynylo-l/-2-/ eto- ksytiokarbonyloAoctowego. Do roztworu 3,5 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio- keto-2-azetydynylo-l/-2-/ etoksytiokarbonylotioAoctowego w 100 ml tetrahydrofuranu dodaje sie mieszajac w temperaturze 0°C 545 mg 50% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym i miesza dalej w temperaturze 0-5°C w ciagu 1 godziny, po czym wkrapla sie roztwór 713 mg kwasu octowego w 5 ml tetrahydrofuranu. Otrzymana mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc wytrzasa z mieszanina 100 ml chloroformu i 50 ml rozcienczonego kwasu solnego. Warstwe chloroformowa oddziela sie, plucze ja kolejno 50 ml wody, 50 ml nasyco¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego i 50 ml wody, po czym suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac podany w tytule przykladu produkt w postaci lepkiej cieczy o barwie zóltej. Produkt ten oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym (150 g), eluujac mieszanina chloroformu z octanem etylu 95:5. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,8 g cieklego produktu o barwie zóltej.Widmo IR produktu w chloroformie wykazuje absorpcje przy 5,56//m, a widmo NMR w deute- rochloroformie wykazuje pasma absorpcyjne przy 1,0-1,6 (m, 6H); 2,35-3,68 (m, 4H); 4,6 (q, 2H); 5,1 (m, 1H); 5,2 i 5,3 (ss, 3H); 7,46 (d, 2H) i 8,3 (d, 2H)ppm.Przyklad IV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie III, przez odsiarczanie odpowiednich ksantogenianów o wzorze 6, wytwarza sie zwiazki o wzorze 7, w którym R oznacza10 145 176 atom wodoru, X oznacza atom tlenu, R4 oznacza rodnik etylowy, i oznacza liczbe zero, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, a R1 ma znaczenie podane w tabeli 2. Podane w tej tabeli widma IR mierzono dla roztworów w chloroformie, a widma NMR dla roztworów w deuterochloroformie.Tabela 2 Ri 2-metoksyetyl IR (mikrometry) 5,56 NMR (ppm) 1,2 (t,3H); 2,36-3,86 (m, 9H); 4,7 (m, 2H); 5,1 (m, 1H); 5,25 5,35 i 5,4 (sss, 3H); 7,55 (d, 2H); 8,25 (d, 2H) 2-fenoksyetyl 5,66 1,15 (m, 3H); 2,34-3,62 (m, 4H); 4,24 (m, 2H); 4,7 -5,2 (m, 3H); 5,24 (s, 2H); 5,34 i 5,48 (ss, 1H); 6,7-7,68 (m,7H); 8,14 (d,2H) 2-tiofenoksyetyl 2-fenyloetyl 2-azydoetyl 5,66 5,66 4,77 5,66 1,0-1,4 (m,3H); 2,3- 3,9 (m, 6H); 4,45-5,35 (m,6H); 7,1-7,62 (m,7H); 8,16 (d,2H) 1,2 (t,3H); 2,3-3,65 (m, 6H); 4,6-5,14 (m,3H); 5,28 i 5,32 (ss, 3H); 7,15-7,65 (m, 7H); 8,22 (d, 2H) 1,22 (t,3H); 2,4-3,86 (m, 6H); 4,62-5,25 (m, 3H); 5,3 i 5,4 (ss, 3H); 7,58 (d, 2H); 8,25 (d, 2H) PrzykladV. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etoksytioketo-2-azetydynylo-l/-2-/ 2- acetamidoetoksytiokarbonyloAoctowego. Do roztworu 1,02 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotioketo-2-azetydynylo-i/-2-/ 2-acetamidoetoksykarbonylotio/-octowego i 514 mg trój- fenylofosfiny w 25 ml tetrahydrofuranu dodaje sie mieszajac w temperaturze okolo 0°C 101 mg 50% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym i miesza dalej w temperaturze okolo 0°C w ciagu 1 godziny, po czym dodaje sie 0,14 ml kwasu octowego. Otrzymany roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 50 ml chloroformu, plucze roztwór woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 1,58 g stalej pozosta¬ losci. Produkt ten chromatografuje sie na 100 g zelu krzemionkowego, eluujac mieszanina octanu etylu z metanolem 95 :5. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 500 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. Widmo IR produktu w chloroformie wykazuje absorpcje przy 5,66 i 5,98 fjm, a widmo NMR w deuterochloroformie przy 1,2 (m, 3H); 2,0 (s, 3H); 2,4 i 3,9 (m, 6H); 4,7 (m, 2H); 5,13 (m, 1H); 5,28,5,36 i 5,44 (sss, 3H); 7,0 (m, 1H); 7,64 (d, 2H) i 8,3 (d, 2H)ppm.Przyklad VI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie V, przez odsiarczanie odpowiednich zwiazków o wzorze 6, wytwarza sie zwiazki o wzorze 7, w którym R oznacza atom wodoru, X oznacza atom tlenu, R4 oznacza rodnik etylowy, i oznacza liczbe zero, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, a Ri ma znaczenie podane w tabeli 3. Dla zwiazków tych podane w tabeli widma IR mierzono w roztworach w chloroformie (wyjatki zaznaczono w tabeli), a widma NMR w deuterochloroformie (wyjatki zaznaczono w tabeli).14517* 11 T a b e la 3 IR (mikrometry) NMR (ppm) 2-etoksyetyl 5,63 1,08-1,45 (m, 6H); 2,4- 3,95 (m, 8H); 4,58 (m, 2H); 5,17 (m, IH); 5,27, 5,38 i 5,43 (sss, 3H); 7,5 8 (d, 2H); 8,26 (d, 2H) 2-[2-/metoksy/-etoksy 5,63 1,22 (t, 3H); 2,38-4,0 -etyl (m, 13H); 4,7 (m, 2H); 5,12 (m, IH); 5,25, 5,36, 5,42 (s, 3H); 7,58 (d, 2H); 8,22 (d, 2H): 2-/morfolino/-etyl 5,64 1,2 (t, 3H); 2,32-3,8 (m, 14H); 4,62 (t, 2H); 5,1 (m, IH); 5,2 i 5,3 (s, 3H); 7,52 (d, 2H); 8,22 (d, 2H) 2-/2-tienylo/-etyl 5,64 1,16 (t, 3H); 2,3-3,6 (m,6H); 4,5-5,16 (m, 3H); 5,2, 5,24 i 5,28 (sss, 3H); 6,8- 7,68 (m, 5H); 8,2 (d, 2H) 2-/2-pirydylo/-etyl 5,66 1,18 (t, 3H); 2,3-3,6 (m,6H); 4,7-5,18 (m, 3H); 5,2 i 5,25 (ss, 3H); 6,96-7,85 (m, 5H); 8,2 (d, 2H); 8,5 (m, IH) 2-/pirazolilo-l/-etyl 5,62 1,18 (m, 3H); 2,3-3,68 (m,4H); 4,36-5,12 (m, 5H); 5,2 i 5,26 (ss, 3H); 6,22 (m, IH); 7,34-7,7 (m, 4H); 8,2 (d, 2H) 2-/4-metylotiazolilo-5/-etyl 5,63 1,2 (t, 3H); 2,3-3,7 (m, 9H); 4,7 (m, 2H); 4,96-5,38 (m, 4H); 7,72 (d, 2H); 8,22 (d, 2H); 8,62 (s, IH) 2-/2-ketoimidazolidynylo-l/-etyl 5,66 1,22 (m, 3H); 2,38-3,78 5,88 (m, 10H); 4,62 (m, 2H); 5,12 (m, lH);5,26i 5,36 (ss, 3H); 7,6 (d,2H); 8,28 (d, 2H) 2-/2-ketopirolidynylo-l/-etyl 5,65 1,2 (m, 3H); 1,7-3,8 (m, 12H); 4,62 (m, 2H); 5,1 (m, IH); 5,2, 5,25 i 5,3 (sss, 3H); 7,56 (d, 2H); 8,22 (d, 2H) 2-/2-tiazolilotio/-etyl 5,66 1,01-1,4 (m, 3H); 2,35- 3,74 (m, 6H); 4,66-5,4 (m, 6H); 7,36-7,7 (m, 4H); 8,2 (d, 2H) 2-metoksycyklopentyl 5,66 1,0-1,4 (m, 3H); 1,6- 2,0 (m, 6H); 2,0^,0 (m, 5H); 3,3 (s, 3H); 5,2 (m, IH); 5,3 (m, 2H); 5,6 (m, lH);7,5(d,2H); 8,2 (d, 2H)12 145 176 1 2 3 '2-metoksycykloheksyl 5,65 1,0-22 (m, 11H); 2,2- 4,0 (m, 5H); 3,4 (s, 3H); 5,0 (m, lH);5,4(d,2H); 5,5 (m, lH);7,5(d,2H); 8.2 (d, 2H) 2-azydocykloheksyl 4,76 1,0-2,0 (m, 11H); 2,0- 5,66 4,0 (m, 5H); 5,2 (m, IH); 5.3 (d, 2H); 5,4 (m, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d,2H) 2-azydocyklopentyl 4,76 1,0-1,4 (m, 3H); 1,6- 5,63 2,0 (m, 6H); 2,2-3,8 (m,4H);4,l(m, IH); 5,2 (m, IH); 5,3 (s, 2H); 5,4 (m, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 3-tetrahydrofuranyl 5,65 1,0-1,4 (t, 3H); 2,0- 3,8 (m,6H); 3,8-4,1 (m, 4H); 5,0 (m, IH); 5,3 (s, 2H); 6,9 (m, IH); 7,8 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) l-acetylopirolidynyl-2 5,65 1,0-1,4 (m, 5H); 2,0 (s, 3H); 2,2-4,0 (m, 8H); 5,2 (m, IH); 5,4 (s, 2H); 5,9 (m, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) l-acetylopiperydynyl-3 5,66 1,0-1,4 (m, 3H); 1,4- 2,0 (m, 4H); 2,0 (s, 3H); 2,2-4,0 (m, 8H); 5,2 (m, IH); 5,3 (s, 2H); 5,6 (m, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-tetrahydrofuranylometyl 5,65 1,0-2,4 (m, 3H); 1,6- 2,1 (m,4H); 2,2-3,8 (m,4H); 3,8-4,1 (m, 3H); 4,6 (d, 2H); 5,2 (m, lH);5,4(s,2H);7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-/2-pirydynoiloamino/-etyl 5,64 5,98 1,15 (m,3H); 2,5 (q,2H); 2,8-4,05 (c, 4H); 4,7 (m, 2H); 4,92-5,35 (c, 4H); 7,2-8,7 (c,9H) l-formylopiperydyl-3 5,64 1,03 (t, 3H); 1,44-2,26 5,72 (c,4H); 2,38-4,1 (c, 8H); 4,7-5,7 (c, 5H); 7,56 (d, 2H); 7,82- 8,36 (c, 3H) N-metyloaminokarbonylometyl 5,68 1,2 (m, 3H); 2,6 (q), 5,98 2,76 (d) i 2,16-3,7 (c, 7H); 4,8-5,44 (c, 6H); 7,56 (c, 3H); 8,2 (d, 2H) l-/aminokarbonylo/-etyl 5,67 1,07-1,7 (c, 6H); 5,92 2,32-3,84 (c, 4H); 4,74- (CH2CI2) 5,4 (c, 4H); 5,7 (q, 1H); 6.14 (b, IH); 7,13 (b, lH);7,48(d, 2H); 8.15 (d, 2H)145 17* 13 2-/metoksymetylokarbonylo- amino/-etyl 5,66 1,26 (m,3H); 2,66 (q, 5,96 2H); 2,9-4,i (c, lacznie (CH2CI2) 9H) w tym'3,45 (s, 3H); 3,76 (q, 2H), 3,9 (s, 2H); 4,7 (m, 2H); 5,14 (m, IH); 5,3 (d, IH); 5,4(s,2H);7,l(b, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-/aminokarbonyloksy/-etyl 5,65 1,18 (m,3H); 2,58 5,76 (m, 2H); 2,8-5,1 (c, (CH2CI2) 8H); 5,2 (d, IH); 5,3 (s, 2H); 7,55 (m, 2H); 8,2 (d,2H); 1,3-dwumetoksypropyl-2 5,65 1,25 (m,3H); 2,5 (m, 2H); 2,84-3,9 (c, 12H); w tym 3,35 (5,6H); 4,9-5,46 (c, 4H); 5,8 (m, IH); 7,6 (d, 2H); 8,28 (d, 2H) 2-/2-furylokarbonyloamino/- etyl 5,64 1,25 (m,3H); 2,6 (q,2H); 6,0 2,8-4,0 (c, 4H); 4,74 (CH2CI2) (m, 2H); 5,08 (m, IH); 5,24 (d, IH); 5,34 (s, 2H); 6,5 (m, IH); 7,0 (b, IH); 7,1 (d, IH); 7,42 (d, lH);7,5(d,2H); 8,2 (d, 2H) 1,3-dioksanyl-5 5,62 1,2 (t,3H); 2,33-3,5 (c, 4H); 4,04 (m, 4H); 4,66-5,44 (c, 7H); 7,5 (m, 2H); 8,2 (d, 2H) 1-metylopiperydynon-2-yl-3 5,66 1,22 (m,3H); 1,7-2,2 6,04 (c, 4H); 2,6 (m, 2H); 2,96 (5,3H); 3,0-3,65 * (c, 4H); 4,8-5,46 (c, 4H); 5,86 (m, lH);7,56(d,2H); 8,2 (d, 2H) l-/aminokarbonylometylo- 5,68 piperydynon-2-yl-3/ 6,0 1,2 (m,3H); 1,7-4,4 (c, 12H); 4,8-5,4 (c, 5H); 6,0 (m, 2H); 7,5 (m, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-/2-acetyloaminoetoksy/-etyl 5,68 1,25 (m,3H); 2,0 (s,3H); 6,0 2,6 (m, 2H); 2,8-4%0 (CH2CI2) (c, 8H); 4,62 (m, 2H); 4,95- 5,4 (c,4H); 6,44 (b, IH); 7,52 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-piperydynonyl-3 5,68 1,2 (m,3H); 1,6-3,66 5,98 (c, 8H); 4,8-5,4 (c, 5H); 6,4 (b, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-pirolidonyl-3 5,66 1,2 (m,3H); 2,36-3,8 5,85 (c, 8H); 4,9-5,5 (c, 5H); 7,6 (c, 3H); 8,2 (m, 2H) (DMSO-de) 2-piperydynonyl-5 5,64 1,24 (m,3h); 2,0-3,8 6,0 (c, HH);5,05(m, IH); 5,2 (m, 1H);5,3(5,2H); 7, 2(b, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H)14 145 176 1 3-metylo-l ,3-oksazolidon-2- ylo-4-metyl 1,3-dioksolanylo-4-metyl 2 5,66 5,64 (CH2CI2) 3 1,24 (m,3H); 2,6 (q,2H); 2,9 (s,3H); 3,1-4,8 (c, 7H); 5,0 (m, 1H); 5,22 (m, lH);5,35(s, 2H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1,24 (m,3H); 2,6 (m,2H); 2,82-4,6 (c, 7H); 4,9 (d, 2H); 5,1 (m,lH); 5,24 (d, 1H); 5,34 (s,2H); 7,56 (d, 2H); 8,22 (d, 2H) Przyklad VII. Esterp-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-chloro-3-p- nitrobenzyloksykarbonylo- ksyetyloketo-2-azetydynylo-l/-2-/l,3- dioksanyl-5-oksytiokarbonylo/-octowego. Roztwór 6,90g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-3-p- nitrobenzyloksykarbonyloksyetyloketo-2-aze- tydynylo-l/-2-/l,3-dioksanyl-5-oksytiokarbonylo/-octowego w IlOg chlorku metylenu chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury — 20°C i dodaje 98 ml 0,1 m roztworu chloru w czteroch¬ lorku wegla, po czym miesza sie w temperaturze — 20°C w ciagu 75 minut, a nastepnie pozostawia do ogrzania sie do temperatury 0°C. Otrzymany roztwór plucze sie kolejno 75 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego o temperaturze 5°C, 75 ml wody o temperaturze 5°C i 75 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego. Organiczna faze suszy sie nad Na2S04 i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 5,97 g zwiazku podanego w tytule przy¬ kladu w postaci surowego produktu. Widmo NMR produktu w deuterochloroformie wykazuje absorpcje przy 1,5 (d, 3H), 3,4 (m, 1H), 3,8-4,14 (c, 5H), 4,75 (s, 2H), 4,98-5,5 (c, 6H), 5,8-6,2 (c, 1H), 7,5 (m, 4H), 8,2 (m, 4H)ppm.Przyklad VIII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie VII wytwarza sie zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza grupe p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylowa, R5 oznacza atom chloru, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, X oznacza atom tlenu, a R1 ma znaczenie podane w tabeli 4. Podane w tej tabeli widma NMR zwiazków mierzono w deuterochloroformie.Tabela 4 R1 l-formylopiperydyl-3 IR (chloroform: 5,6 5,7 i 5,97 mikrometrów l-metoksypropyl-2 1,3-dioksolanylo-2-metyl 2-pirolidynonyl-3 2-piperydynonyl-5 NMR (ppm) 1,3-2,14 (c,7H); 3,1-4,1 (c, 5H); 4,83-5,36 (c, 7H); 5,75-6,12 (c, lH);7,4(m,4H); 7,94 (b, lH);8,l(m,4H) 1,1-1,6 (c,6H); 3,18-3,8 (c, 7H); 4,9-5,4 (c, 6H); 5,96 (c, 1H); 7,48 (m,4H); 8,14 (m, 4H) 1,5 (m,3H); 3,5-4,0 (c,5H); 4,3 (c, 2H); 5,0-5,4 (c, 7H); 6,0 (c, lH);7,5(m,4H);8,2 (m, 4H) 1,5 (m, 3H);2,5(m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 4,86-5,4 (3,7H); 6,0 (m, 1H); 7,48 (c, 5H); 8,18 (m,4H) l,5(m,3H); 1,9-2,94 (c, 4H); 3,3-3,94 (c, 3H); 4,7-5,5 (c, 7H); 5,9 (c,lH); 6,6 (b, lH);7,5(m,4H); 8,2 (m, 4H) 3-metylo-l,3-oksazolidynon-2-ylo-4-metyl 1,5 (m, 3H); 2,92 (c, 3H); 3,3- 5.4 (c, 12H);5,9(c, 1H); 7.5 (m, 4H); 8,2 (m, 4H)145 176 2-mctoksyetyl 1,3-dioksolnylo-4-metyl 1,5 (m, 3H);3,32(s)i 3,1 3-3,4 (c, 4H); 3,62 (m, 2H); 3,96-4,6 (c, 3H); 5,1-5,4 (c,5H); 6,0 (c,lH); 7,5 (m,4H); 8,16 (m,4H) 1,5 (d,3H); 3,5-4,52 (c,6H); 4,75-5,42 (c, 8H); 6,95 (c, IH); 7,5 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) Przyklad IX.Esterp-nitrobenzylowykwasu2-/4-chloro-2-ketoazetydynylo-l/-2-/etoksy- tiokarbonyloAoctowego. Do roztworu 214 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylo- tioketo-2-azetydynylo-l/ -2-/etoksytiokarbonylo/-octowego w 20 ml dwuchlorometanu wkrapla sie w temperaturze okolo 0°C 8,5 ml 0,1 m roztworu chloru w dwuchlorometanie, po czym miesza dalej w tej samej temperaturze w ciagu 45 minut, a nastepnie rozciencza 30 ml dwuchlorometanu.Otrzymany roztwór plucze sie kolejno 40 ml wody, 40 ml nasyconego roztworu wodnego wodoro¬ weglanu sodowego i 40 ml wody, po czym suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 387 mg zwiazku podanego w tytule przykladu. Widmo IR produktu w chloroformie wykazuje absorpcje przy 5,6 i 5,72//m, a widmo NMR w deuterochloroformie przy 1,4 (m, 3H), 3,0-3,8 (m, 2H), 4,3 (q, 3H), 5,32 i 5,35 (ss, 3H), 5,88 (m, IH), 7,4 (d, 2H) i 8,2 (d, 2H).Przyklad X. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie IX, przez chlorowanie odpowiednich zwiazków o wzorze 7, w którym R oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, R4 oznacza rodnik etylowy i oznacza liczbe zero, X oznacza atom chloru, a Ri ma znaczenie podane w tabeli 5, wytwarza sie zwiazki o wzorze 3, w którym R, RifR2 oraz X maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom chloru. Podane w tabeli 5 widma IR zwiazków o wzorze 3 oznaczano w roztworach w chloroformie, a widma NMR w deuterochloroformie, o ile nie zaznaczono w tabeli inaczej.Tabela 5 2-metoksyetyl 2-etoksyetyl 2-/2-metoksyetoksy/-etyl 2-fenoksyetyl R1 1 IR (mikrometry) 2 5,62 5,72 5,6 5,7 5,6 5,7 5,6 5,7 NMR (ppm) 3 3,0-3,8 (m,7H); 4,18- 4,7 (m, 2H); 5,2, 5,22 i 5,25 (sss, 3H); 5,86 (m, 1H);7,4 (d, 2H); 8,05 (d, 2H) 1,25 (m,3H); 3,0-3,94 (m, 6H); 4,25-4,86 (m, 2H); 5,38 (m, 3H); 6,0 (m, lH);7,6(d,2H); 8,25 (d, 2H) 3,0-4,0 (m, 11H);4,4 (m,2H); 5,1-5,4 (m, 3H);6,0(m, IH); 7,6 (d, 2H); 8,22 (d, 2H) 3,0-3,86 (m, 2H); 4,22 (m, 2H); 4,4-5,0 (m, 2H);5,16, 5,22 i 5,26 (sss, 3H); 5,94 (m, IH); 6,64-7,72 (m, 7H); 8,1 (m, 2H) 2-fenolotioetyl 5,6 3,0-3,95 (m, 4H); 4,35 5,7 (m, 2H); 4,82 (s, IH); 5,3 i 5,35 (s, 2H); 5,9 (m, IH); 7,12-7,7 (m, 7H); 8,2 (d, 2H)16 145 176 2 2-azydoetyl 4,76 3,0-3,8 (m, 4H); 4,2- 5,66 4,8 (m, 2H); 5,18-5,5 (m, 3H); 5,9 (m,lH); 7,42 (d,2H);8,17(d,2H) 2-/acetamino/-etyl 5,58 2,02 (s, 3H); 2,98- 5,7 3,98 (m, 4H); 4,2-5,82 5,97 (m, 2H); 5,38 (m, 3H); (CH2C12) 5,98 (m, IH); 7,1 (m, IH); 7,6 (d, 2H); 8,24 (d, 2H) 2-/morfolino/-etyl 5.6 2,4-3,94 (m, 12H); 4,4 5.7 (m, 2H); 5,3, 5,34 (s, 3H); 6,0 (m,lH); 7,58 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-fenyloetyl 5,6 2,9-3,86 (m, 4); 4,45 5,72 (m,2H); 5,16^5,4 (m, 3H); 5,9 (s, IH); 7,15-7,65 (m, 7H); 8,2 (d, 2H) 2-/2-tienylo/-etyl 5.6 2,98-3,8 (m, 4H); 4,34 5.7 (m,2H); 5,18, 5,22 (s, 3H);5,9(m, IH); 6,7- 7,15 (m, 3H); 7,4 (d, 2H); 8,1 (d, 2H) 2-/2-pirydylo/-etyi 5.6 3,0-3,8 (m, 4H); 4,6 5.7 (m, 2H); 5,3 (m, 3H); 5,9 (m, IH); 7,3-7,9 (m,5H);8,16(d,2H); 8,52 (m, IH) 2-/1 -pirazolilo/-etyl 5,64 3,0-3,6 (m, 2H); 4,32- 5,06 (m, 4H); 5,22 (m, 3H); 5,88 (m, IH); 6,2 (m, IH); 7,3-7,64 (m,4H);8,18(d, 2H) 2-/4-metylotiazolilo-5/-etyl 5,6 2,34-3,62 (m, 7H); 4,7 5,8 (m, 2H); 5,3 i 5,35 (ss, 3H); 5,96 (m, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H); 8,7 (s, IH) 2-/2-ketoimidazolidynylo-1/-etyl 5.6 3,0-3,9 (m, 8H); 4,66 5.7 (m, 2H); 5,4 (m, 3H); 6,0 1705 (m, IH); 7,6 (d,2H); 8,22 (d, 2H) 2-/2-ketopirolidynylo 1/-etyl 5,58 1,7-3,8 (m, 10H); 4,64 5,67 (m, 2H); 5,36 (m, 3H); 5,94 5,9 (m, IH); 7,58 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-/2-tiazolilotio/-etyl 5.6 3,0-3,8 (m, 4H); 4,56 5.7 (m, 2H); 5,35 (m, 3H); 6,0 (m, IH); 7,46-7,84 (m, 4H); 8,3 (d, 2H) 2-metoksycyklopentyl 5,6 1,4-2,0 (m,6H); 3,0- 5,72 4,0 (m, 3H); 3,2 (s, 3H) 5,0 (m, lH);5,4(s,2H) 6,0 (m, lH);7,5(d,2H); 8,2 (d, 2H) 2-metoksycykloheksyl 5,58 1,0-1,8 (m,8H); 3,0- 5,7 3,8 (m, 3H); 3,3 (s, 3H); 4,8 (m, lH);5,4(s, 2H); 6,0 (m, lH);7,6(d, 2H): 8,2 (d, 2H)145 176 17 2-azydocykloheksyl 4,76 1,4-2,2 (m,8H); 3,0- 5.6 3,8 (m, 3H); 5,4 (m, 3H); 5.7 6,0 (m, lH);7,6(d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-azydocyklopentyl 4,76 1,4-2,0 (m,6H); 3,0- 5.6 4,0 (m, 3H); 5,3 (m, 3H); 5.7 6,0 (m, lH);7,6(d,2H); 8,2 (d, 2H) 3-tetrahydrofuranyl 5,58 2,0-2,4 (m, 2H); 3,0- 5,67 3,8 (m, 2H); 3,8-4,2 (m, 4H); 5,4 (m, 3H); 6,0 (m, lH);7,6(d,2H);8,2 (d, 2H) 1 -acetylopirolidynyl-3 5.6 1,2-1,4 (m,2H); 2,3 5.7 (s, 3H); 3,0-4,0 (m, 6H); 5,3 (m, 3H);6,0(m, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1-acetylopiperydyny 1-3 5.6 1,5-2,2 (m,4H); 2,3 5.7 (d, 3H); 3,0-4,2 (m, 6H); 5,0 (m, IH); 5,4 (s, 2H); 6,0 (m, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-tetrahydrofuranylometyl 5,6 1,8-2,2 (m,4H); 3,0- 5,8 3,8 (m, 5H); 4,2 (s, 2H); 5.4 (s, 2H); 6,0 (m, IH); 7.5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-tetrahydropiranylometyl 5.6 1,2-2,0 (m,6H); 3,0- 5.7 4,58 (m, 7H); 5,33 (m, 3H); 6,0 (m,lH); 7,57 (d, 2H); 8,22 (d, 2H) 1 -acetylopirolidynylo-2-metyl 5.6 1,76-2,58 (m,7H); 3,0- 5.7 3,84 (m, 4H); 3,96-4,7 (m, 3H); 5,3 (m, 3H); 5,9 (m, IH); 7,58 (d,2H); 8,25 (d, 2H) 2-/2-pirydynoiloamino/-etyl 5,56 3,80-4,1 (c,4H); 5,9 4,3-4,95 (m, 2H); 5,36 (m, 3H);6,0(m, IH); 7,35-8,8 (c, 9H) 1-formylopiperydyl-3 5,6 5,72 (CH2C12) 1,5-2,3 (c,4H); 2,8-4,2 (c, 6H); 4,6-6,07 (c, 5H); 7,56 (m, 2H); 7,82-8,34 (c, 3H) N-metyloaminokarbonylometyl 5,6 2,82 (d, 3H); 3,28- 5,96 3,98 (m, 2H); 4,56- 5,42 (c, 5H); 6,0 (m, lH);7,6(c,3H); 8,24 (d, 2H) 1-/aminokarbonyloAetyl 5,6 1,6 (d, 3H);3,1- 5,9 3,9 (m, 2H); 4,83- (CH2CI2) 5,52 (c, 4H); 5,82 (m, IH); 6,3 (b, IH); 7,5 (c, 3H); 8,2 (d, 2H) 2-/metoksymetylokarbonylo- aminoAetyl 5,62 2,92-4,8 (c, UH); 5,98 5,35 (m,3H); 6,0 (m,lH); (CH2CI2) 7,2 (b, IH); 7,6 (d, 2H); 8,3 (d, 2H)18 145176 2-/aminokarbonyloksy/-etyl 5,6 3,2-5,2 (c, 8H); 5,3 5,78 (m, 3H); 5,9 (m, 1H); 7,55 (m, 2H); 8,2 (d, 2H) 1,3-dwumetoksypropyl-2 5,58 2,9-3,84 (c, 12H); w tym 3,34 (s, 6H); 5,3 (m, 3H); 5,68-6,18 (c,2H); 7,6 (d, 2H); 8,26 (d, 2H) 2-/2-furylokarbonyloamino/- etyl 5,57 3,0-4,04 (c, 4H); 6,0 4,5 (m, 2H); 5,4 (m, 3H); (CH2CI2) 5,98 (m, 1H); 6,5 (m, 1H); 7,16 (d,lH); 7,6 (c,4H); 8,25 (m, 2H) l,3-dioksanyl-5 5,6 3,0-4,3 (c, 6H); 4,63-5,42 (c, 5H); 6,0 (c, lH);7,5(m,2H); 8,18 (d, 2H) 1-metylopipcrydynon-2-yl-3 5,62 1,7-2,34 (c,4H); 6,02 2,84 i 2,94 (s, 3H); 3,0-3,64 (c, 4H); 4,8-5,5 (c, 4H); 5,9 (m, lH);7,6(m,2H); 8,2 (m, 2H) 1-/aminokarbonylometylo/- piperydynon-2-yl-3 5,6 1,72-2,4 (c,4H); 6,0 3,16-4,44 (c,6H); 4,8-5,5 (c, 4H); 5,94 (m, 1H);7,1 (b, 2H); 7,52 (m,2H); 8,18 (d,2H) 2-/2-acetyloaminoetoksy/- etyl 5,62 2,06 (s, 3H); 3,0-4,0 6,0 (c,8H);4,4(m,2H);.(CH2CI2) 5,3 (m, 3H); 6,0 (m, 1H); 6,25 (b, lH);7,54(d,2H); 8,22 (d, 2H) 2-piperydynyl-3 2-piperydynonyl-5 5,6 1,6-2,4 (c,4H); 5,98 2,9-3,9 (c,4H); (CH2CI2) 4,76-5,4 (c, 4H); 5,9 (m, lH);6,8(b, 1H); 7,54 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-pirolidynonyl-3 5,6 5,85 (CH2CI2) 2,0-3,9 (c, 6H); 4,9-5,5 (c, 4H); 5,9 (m, 1H); 7,45 (c, 3H); 8,l(d,2H) 5,6 6,0 1,85-2,6 (c,4H); 3,0-3,8 (c, 5H); 5,3 (m,3H); 5,82 (m,lH); 6,6 (b, lH);7,54(d,2H); 8,25 (d, 2H) 3-metylo-1,3-oksazolidynon- 2-ylo-4-metyl 1,3-dioksolanylo-4-metyl 5,6 6,0 5,6 (CH2CI2) 2,9 (m,3H); 3,15-4,84 (c, 7H); 5,34 (m, 3H); 5,9 (m, lH);7,6(d,2H); 8,25 (d, 2H) 3,0-4,4 (c, 7H); 4,86 (d, 2H); 5,3 (m, 3H); 5,9 (m,lH); 7,56 (d,2H); 8,2 (d, 2H) Przyklad XI. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 6-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo -2- /l,3-dioksanyl-5-oksy/-penemo-2-karboksylowego-3 w postaci izomerów cis i trans. Roztwór 6,75 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-chloro-3-p- nitrobenzyloksykarbonyloksyetyloketo- 2-azetydynylo-l/-2- /l,3-dioksanyl-5-oksytiokarbonylo/-octowego i 17,0ml dwuizopropyloety-145176 19 toaminy w 30 ml chlorku metylenu miesza sie w temperaturze 25°C, w atmosferze azotu, w ciagu 3 godzin, po czym mieszanine rozciencza sie 150 ml chlorku metylenu i otrzymany roztwór prze¬ mywa kolejno 2 porcjami po 150 ml 1 n kwasu solnego, 150 ml wody i 150 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego. Nastepnie roztwór w chlorku metylenu suszy sie nad Na2S04, odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc chromatografuje sie na kolumnie z zelu krzemionkowego, eluujac 15% roztworem octanu etylu w eterze dwuetylowym. Otrzymuje sie 1,25 g izomeru cis zwiazku podanego w tytule przykladu oraz 480 mg izomeru trans tego zwiazku.Widmo NMR izomeru cis w deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,6 (d, 3H), 3,9-4,3 (c, 6H), 4,84 (s, 2H), 5,0-5,4 (c, 5H), 5,76 (d, IH), 7,55 (m, 4H) i 8,22 (m, 7H) ppm. Widmo NMR izomeru trans w deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,5 (d, 3H), 3,8-4,38 (c, 6H), 4,84 (s, 2H), 5,0-5,5 (c, 5H), 5,62 (d, IH), 7,6 (m, 4H) i 8,2 (m, 4H)ppm.P r z y k l a d XII. Postepujac w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XI i stosujac odpowiednie 4-chloroazetydynylo-octany o wzorze 3 otrzymuje sie izomery trans i cis zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza grupe p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylowa, X oznacza atom tlenu, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, a R1 ma znaczenie podane w tabeli 6.Tabela 6 Ri l-formylopiperydyl-3 (trans) IR w chloroformie: 5,64; 5,70 i 5,97/im 1-formylopiperydyl (cis) IR w chloroformie: 5,58; 5,71 i 5,97//m 1,3-dioksolanylo-4-metyl izomer trans 1,3-dioksolanylo-4-metyl izomer cis l-metoksypropyl-2 izomer trans l-metoksypropyl-2 izomer cis 1,3-dioksolanylo-2-metyl izomer trans 1,3-dioksolanylo-2-metyl izomer cis NMR (ppm) 1,3-2,2 (c,7H); 2,94- 4,4 (c, 5H); 4,7-5,4 (c, 6H); 5,6 (m, IH); 7,5 (m, 4H); 7,9 (b,lH); 8,13 (m,4H) 1,3-2,2 (c,7H); 3,0- 4,46 (c, 5H); 4,64-5,45 (c, 6H); 5,82 (m, IH); 7,52 (m, 4H); 7,96 (b,lH); 8,2 (m, 4H) 1,5 (d,3H); 3,6-4,4 (c, 6H); 4,95 (d) i 4,7- 5,4 (c, 7H); 5,6 (d, IH); 7,5 (m,4H); 8,18 (m,4H); 1,6 (d,3H); 3,68-4,45 (c, 6H); 4,95 (d, 2H); 5,05- 5,4 (c,5H); 5,74 (d,lH); 7,5 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) 1,2-1,6 (c,6H); 3,35 (s, 3H); 3,5 (d, 2H); 3,9 (m, lH);4,2(b,c, IH); 4,9-5,4 (c, 5H); 5,6 (d, lH);7,54(m,4H); 8,18 (m,4H) 1,14-1,7 (c,6H); 3,36 (s, 3H);3,5(d,2H);4,l (m, lH);4,3(b,c, IH); 5,0-5,4 (c,5H); 5,7 (d,lH); 7,54 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) 1,5 (d,3H); 3,8-4,12 (c, 5H); 4,2 (b, 2H); 5,0- 5,44 (c, 6H); 5,62 (d, IH); 7,56 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) 1,6 (d,3H); 3,8-4,12 (c, 5H); 4,2 (d, 2H); 5,0- 5,5 (c, 6H); 5,75 (d, IH); 7,52 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) 2-pirolidynonyl-3 1,5 (d, 3H); 2,5 (m, 2H); izomertrans 3,36 (m, 2H); 3,92 (m ,1H); 4,7 (m, IH); 4,9-5,4 - (c, 5H); 5,54-5,65 (d, IH); 7,1 (b,lH); 7,52 (m,4H); 8,18 (m,4H)20 145 176 -s- NMR (ppm) 2npirolidynonyl-3 1,6 (d,3H); 2,44 (m,2H); 3,34 (m,2H); 4,06 (m,lH); 4,72 (m, 1H); 4,9-5,4 (c, 5H); 7,5 (m,4H): 8,18 (m, 4H) 2-piperydynonyl-5 izomer trans 1.5 (d,3H); 1,86-2,68 (c, 4H); 3,56 (c, 2H); 3,86 (m, lH);4,56(c, 1H);5,0- 5,32 (c, 5H); 5,6 (d, 1H); 6.6 (b, lH);7,48(m,4H); 8,2(m,4H) 2-piperydynonyl-5 2-metoksyetyl izomer trans 1,6 (d, 3H); 1,9-2,68 (c, 4H); 3,6 (c, 2H);4,1 (m, lH);4,62(c, 1H); 4,9-5,46 (c, 5H); 5,76 (d, lH);7,0(b, 1H); 7,5 (m, 4H); 8, 2(m, 4H) 3-metylo-1,3-oksazolidynon-2- ylo-4-metyl izomer trans 3-metylo-1,3-oksazolidynon-2- ylo-4-metyl izomer cis 1,48 (d,3H); 2,9 (s,3H); 3,76-4,46 (c, 6H); 4,95- 5,36 (c,5H); 5,62 (d,lH); 7,52 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) 1,58 (d,3H); 2,9 (s,3H); 3,8-4,44 (c, 6H); 4,94- 5,30 (c, 5H); 5,74 (d, 1H); 7,5 (m,4H); 8,18 (m,4H) 1,48 (d,3H); 3,36 (s,3H); 3,62 (m, 2H); 3,86 (m, 1H); 4,3 (m, 2H); 5,0-5,36 (c, 5H); 5,56 (d, 1H); 7,46 (m,4H);8,16(m,4H) 2-metoksyetyl 1.6 (d,3H); 3,36 (s,3H); 3,64 (m, 2H); 3,9-4,4 (c,3H); 5,1-5,36 (c,5H); 5.7 (d, lH);7,5(m,4H); 8,18 (m,4H) Przyklad XIII. Izomer trans estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-p-nitrobenzyloksykarbo- nyloksyetylo-2- /l,3-dioksanyl-5-oksy/-penemo-2-karboksylowego-3. Roztwór 960mg izomeru cis estru p-nitrobenzylowego kwasu 6-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo-2- /l,3-dioksanyl-5- oksy/-penemo-2-karboksylowego-3 i 96 mg hydrochinonu w 150 ml toluenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna i w atmosferze azotu w ciagu 90 minut, po czym chlodzi mieszanine do temperatury 25°C i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w 100 ml octanu etylu, plucze kolejno 2 porcjami po 100 ml 1 n roztworu wodnego NaOH, 100 ml wody i 100 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac 15% roztworem octanu etylu w eterze dwuetylowym. Otrzymuje sie 425 mg izomeru cis i 300 mg izomeru trans zwiazku podanego w tytule przykladu.Przyklad XIV. Ester p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksypenemo-2-karboksylowego-3.Do roztworu 387 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-chloro-2-ketoazetydynylo-l /-2- /etoksytiokarbonyloAoctowego w 20 ml dwuchlorometanu dodaje sie 1,74 ml dwuizopropyloety- loaminy, miesza w temperaturze pokojowej w ciagu nocy, po czym rozciencza 30 ml dwuchlorome¬ tanu. Otrzymany roztwór plucze sie kolejno 2 porcjami po 40 ml rozcienczonego kwasu solnego i 2 porcjami po 40 ml wody, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Surowy produkt o konsystencji lepkiej cieczy o barwie zóltej chromatografuje sie na 35 g zelu krzemionko¬ wego, eluujac mieszanina chloroformu z octanem etylu 95:5. Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 100 mg zwiazku podanego w tytule145 176 21 przykladu. Widmo IR produktu w chloroformie wykazuje absorpcje przy 5,6 i 5,88 mikrometru, a widmo NMR w deuterochloroformie wykazuje absorpcje przy 1,45 (t, 3H), 3,21-4,1 (m, 2H), 4,25 (q, 2H), 5,25 (d, 2H), 5,6 (m, 1H), 7,5 (d, 2H) i 8,1 (d, 2H)ppm.Przyklad XV.W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XIV, stosujac odpowied¬ nie zwiazki o wzorze 3, w którym R oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, R5 oznacza atom chloru i X oznacza atom tlenu, a R1 ma znaczenie podane w tabeli 7, wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R, R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie. W tabeli tej podano równiez widma NMR oraz IR otrzymanych zwiazków, przy czym jezeli nie zaznaczono inaczej, widma NMR mierzono w deuterochloroformie.Tabela 7 2-metoksyetyl 2-etoksyetyl 2-/2-metoksyetoksy/-etyl Ri 1 IR d/m) 2 5,57 5,88 (CHC13) 5,58 5,88 (CHCb) 5,6 5,7 5,88 NMR (ppm) 3 3,25-4,0 (m, 7H); 4,3 (t, 2H); 5,3 (d, 2H); 5,65 (m, 1H); 7,54 (d,2H); 8,2 (d,2H) 1,16 (t,3H); 3,2-4,08 (m, 6H); 4,32 (m, 2H); 5,3 (d, 2H); 5,62 (M, 1H); 7,58 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 3,22-4,1 (m, UH); 4,36 (m, 2H); 5,32 (d, 2H); 5,68 (m, lH);7,6(d,2H);8,2 (d,2H) 2-fenoksyetyl 2-fenyloetyl 5,57 3,2-4,0 (m, 2H); 4,25 5,88 (m, 2H); 4,55 (m, 2H); 5,3 (CHCI3) (d, 2H); 5,7 (m, 1H); 6,75- 7,42 (m, 5H); 7,5 (d, 2H); 8,1 (d, 2H) 2-fenylotioetyl 2-azydoetyl 2-acetamidoetyl 2-morfolinoetyl 5,57 5,88 (CH2CI2) 4,76 5,56 5,88 (CHCI3) 5,58 5,88 6,0 (CHCI3) 5,58 5,88 (CHCb) 3,2-4,0 (m, 6H); 5,3 (d, 2H); 5,65 (m, 1H); 7,1-7,7 (m,7H); 8,2 (d,2H) 3,25-4,06 (m, 4H); 4,3 (t, 2H); 5,3 (d, 2H); 5,68 (m, 1H); 7,55 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1,95 (s,3H); 3,22-4,4 (m, 6H); 5,3 (d, 2H); 5,65 (m, lH);6,6(m, 1H); 7,6 (d, 2H); 8,26 (d, 2H) 2,3-3,0 (m,6H); 3,16- 4,1 (m,6H); 4,34 (t,2H); 5,3 (d,2H); 5,66 (m,lH); 7,6 (d, 2H); 7,8 (d, 2H) 5,58 3,15-4,05 (m,4H); 4,45 5,88 (t, 2H); 5,36 (d, 2H); 5,68 (m, 1H); 7,14-7,62; (m, 7H); 8,25 (d, 2H) 2-/2-tienyloetyl 5,58 3,0-4,1 (m,4H); 4,36 5,86 (t, 3H); 5,3 (d, 2H); 5,6 (CHCI3) (m, 1H); 6,74-7,3 (m,3H); 7,5 (d,2H); 8,14 (d, 2H) 2-/2-pirydyloetyl/ 5,58 3,1-4,06 (m,4H); 4,66 5,88 (t, 2H); 5,3 (d, 2H); 5,68 (CHCls) (m, 1H); 7,04-7,82 (m, 5H); 8,26 (d, 2H); 8,62 (m, 1H)22 145 176 2-/1-pirazoliloetyl/ 5,58 3,2^,04 (m, 2H); 4,54 5,88 (m, 4H); 5,32 (d, 2H); 5,62 (CH2CI2) (m, IH); 6,25 (m, IH); 7,2- 7, / (m, 4H); 8,2 (d, 2H) 2-/4-metyk-5-tiazolilo/- etyl 5,57 2,42 (s, 3H); 3,06-4,08 5,87 (m, 3H); 4,38 (t, 2H); 5,32 (CH2CI2) (d, 2H); 5,65 (m, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H); 8,6 (s, IH) 2-/2-keto-1-imidazolidynylo/- etyl 5,58 3,04-3,8 (m, 8H); 4,28 5,88 (m, 2H); 5,24 (d, 2H); 5,6 (CHCb) (m, IH); 7,5 (d, 2H); 8,1 (d,2H) 2-/2-keto-1-pirolidynylo/- etyl 5,58 1,7-2,6 (m,4H); 3,3- 5,98 4,5 (m, 8H); 5,34 (d, 2H); (CHCb) 5,7 (m, IH); 7,62 (d, 2H); 8,26 (d, 2H) 2-/2-tiazolilotio/-etyl 5,58 3,35-4,1 (m,4H); 4,5 5,88 (t, 2H); 5,26 (s, 2H); (CHCU) 5,72 (m, IH); 7,46-7,8 (m, 4H); 8,2 (d, 2H); (DMSO-de) 2-metoksycyklopentyl 5,58 1,4-2,0 (m,6H); 3,3 5,88 (s, 3H); 2,8-4,0 (m, 2H); (CHCb) 3,7-4,1 (m, IH); 4,5 (m, IH); 5,3 (s, 2H); 5,7 (m, lH);7,6(d,2H); 8,2 (d, 2H) 2-metoksycykloheksyl 5,60 1,2-2,0 (m,8H); 2,8- 5,85 4,0 (m, 2H); 3,4 (s, 3H); (CHCb) 3,8-4,2 (m, 2H); 5,3 (d, 2H); 5,6 (s, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-azydocykloheksyl 4,76 1,2-2,0 (m,8H); 3,0- 5,65 4,0 (m, 4H); 5,3 (d, 2H); 5,85 5,7 (q, IH); 7,6 (d, 2H); (CHCb) 8,2 (d, 2H) 2-azydocyklopentyl 4,75 1,4-2,0 (m,6H); 2,9- 5,65 4,0(m,3H);4,3(m, IH); 5,85 5,2 (d, 2H); 5,6 (q, IH); (CHCb) 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-tetrahydrofuranyl 5,58 2,0-2,4 (m, 2H); 2,9- 5,85 4,0 (m,2H); 3,4-4,1 (CHCb) (m, 4H); 4,9 (m, IH); 5,3 (d, 2H); 5,7 (q, IH); 7,6 (d, 2H); 8,3 (d, 2H) 1-acetylopirolidynyl-3 5,58 1,2-1,6 (m,4H); 2,0 5,85 (s, 3H); 3,4-4,0 (m, 4H); 5,0 (m, 1H); (CHCb) 5,4 (s, 2H); 5,7 (s, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1-acetylopiperydynyl-3 5,58 1,2-2,0 (m,4H); 2,0 5,85 (s, 3H); 3,0-4,4 (m, 7H); (CHCb) 5,3 (s, 2H); 5,7 (s, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) -tetrahydrofuranylometyl 5,60 1,8-2,1 (m,4H); 2,9- 5,86 4,0 (m,2H); 3,8-4,1 (CHCb) (m, 3H); 4,2 (s, 2H); 5,3 (d, 2H); 5,6 (q, IH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H)145 1H 23 2-tetrahydropiranylometyl 5,58 1,14-1,96 (m,6H); 3,16- 5,88 4,28 (m, 7H); 5,3 (d, 2H); (CHC13) 5,68 (m, 1H); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1-acetylopirolidynylo-2- metyl 5,58 5,88 (CHCI3) 1,7-2,3 (m,7H); 3,22- 4,02 (m, 4H); 4,02-4,52 (m, 3H); 5,34 (d, 2H); 5,68 (m, 1H); 7,6 (d, 2H); 8,22 (d,2H) 2-/2-pirydynoiloamino/-etyl 5,57 3,23-4,6 (c, 6H); 5,4 5,85 (d, 2H); 5,62 (m, 1H); 6,0 7,25-8,7 (c, 9H) (CHCI2CI2) l-formylopiperydyl-3 diastereoizomer 1,08-2,3 (c,4H); 3,04- 4,44 (c, 7H); 5,3 (d, 2H); 5,6 (m, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,93 (d,lH); 8,14 (d,2H) 1-formylopiperydyl-3 diastereoizomer o wiekszej polarnosci 1,1-2,66 (c,4H); 3,1- 4,47 (c, 7H); 5,3 (s, 2H); 5,7 (m, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,96 (s, 1H); 8,2 (d, 2H) N-metyloaminokarbonylometyl 5,56 5,84 5,92 5,97 (CHCI3) 2,8 (d, 3H); 3,3-3,84 (m, 2H); 4,6 (s, 2H); 5,32 (d, 2H); 5,7 (m, 1H); 7,62 (c, 3H); 8,2 (d, 2H) 1-aminokarbonyloetyl 5,56 1,46 (d,3H); 3,12-4,08 5,85 (m, 2H); 4,68 (q,lH); 5,34 5,95 (d, 2H); 5,72 (m,lH); 7,5 (CHCI3) (b, 2H); 7,7 (d, 2H); 8,26 (d, 2H); (DMSO-de) 2-/metoksymetylokarbonylo- aminoAetyl 5,58 3,45 (s,3H); 3,5-4,1 (c) 5,96 i 3,95 (s, 2H); (razem 6H); (CH2CI2) 4,35 (t, 2H); 5,4 (d, 2H); 5,7 (c, lH);7,15(b, 1H); 7,64 (d, 2H); 8,26 (d, 2H) 2-aminokarbonyloksyetylo 5,58 3,2-4,5 (c, 6H); 5,25 5,78 (m, 2H); 5,64 (m, 1H); 5,88 6,25 (b, 2H); 7,5 (d, 2H); (CHCI3) 8,l(d,2H) 1,3-dwumetoksypropyl-2 5,57 3,34 (s, 6H); 3,3-4,2 5,84 (c, 6H); 4,4 (m,lH); 5,26 (CHCI3) (d, 2H); 5,6 (m, 1H); 7,54 (d,2H);8,14(d,2H); 2-/2-furylokarbonyloamino/- etyl 5,56 3,2-4,5 (c, 6H); 5,3 5,84 (d, 2H); 5,6 (m,lH); 6,42 6,0 (m, 1H); 7,0 (m,lH); 7,05 (CHCI3) (d, 1H); 7,36 (m, 1H); 7,54 (d, 2H); 8,15 (d, 2H) l,3-dioksanyl-5 5,57 3,23-4,37 (c, 7H); 4,8 5,88 (s, 2H); 5,29 (d, 2H); 5,64 (CHCI3) (m, 1H); 7,57 (d, 2H); 8,14 (d, 2H) 1-metylopiperydynon-2-yl-3 5,57 1,7-2,4 (c,4H); 2,94 5,88 (s, 3H); 3,18-3,8 (c,4H); 6,0 4,56 (m,lH); 5,3 (d,2H); (CHCI3) 5,65 (m, 1H); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H)24 145 176 1 1 -/aminokarbonylometylo/- pipcrydynon-2-yI-3 2-/2-acetyloaminoetoksy/-etyl 2-piperydynonyl-3 2-pirolidynonyl-3 2-piperydynonyl-5 3-metylo-1 ,3-oksazolidon-2- ylo-4-mctyl 1,3-dioksolanylo-4-metyl 2 5,57 5,88 6,0 (CHC13) 5,56 5,88 6,0 (CHCU) 5,57 5,88 5,98 (CHCb) 5,55 5,85 5,9 (CHCb) 5,57 5,85 6,0 (CHC13) 5,57 5,7 5,88 (CHCI3) 5,57 5,88 (CHCI3) 3 1,7-2,4 (c,4H); 3,1- 4,l(c,6H);4,6(m, 1H); 5,26 (m,2H); 5,6 (m,lH); 6, l(b, lH);6,5(b, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1,9 (s,3H); 3,1-4,1 (c, 8H); 4,3 (m, 2H); 5,62 (m, 1H); 7,1 (b, 1H); 5,24 (m,2H); 7,54 (d,2H); 8,12 (d,2H) 1,6-2,4 (c,4H); 3,0-4,1 (c, 4H); 4,54 (m,lH); 5,28 (m, 2H); 5,7 (m, 1H); 7,6 (d, 2H); 7,85 (b, 1H); 8,2 (d,2H) 2,02 (m, 2H); 3,06-4,06 (c, 4H); 4,86 (m,lH); 5,3 (d, 2H); 5,74 (m, 1H); 7,5 (b, lH);7,64(d,2H); 8,22 (d, 2H) (DMSO-de) 1,9-2,3 (c,4H); 3,22- 4,14 (c, 5H); 5,25 (s, 2H); 5,74 (m,lH); 7,4 (b,lH); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2,9 (s, 3H); 3,24-4,5 (c, 7H); 5,2 (d, 2H); 5,6 (m, 1H); 7,45 (d, 2H); 8,1 (d,2H) 3,2-4,5 (c, 7H); 4,9 (d, 2H); 5,26 (d, 2H); 5,64 (m, lH);7,58(d,2H); 8,2 (d, 2H) Przyklad XVI. Sól wapniowa kwasu 2-etoksypenemo-2-karboksylowego-3. Zawiesine 140 mg 5% palladu na weglanie wapniowym w 10 ml wody wytrzasa sie w atmosferze wodoru pod cisnieniem okolo 3800 hPa az do ustania pochlaniania wodoru, po czym dodaje sie 140 mg estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-etoksypenemo-2-karboksylowego-3 w 10 ml tetrahydrofuranu i wstrzasa dalej w atmosferze wodoru, pod cisnieniem 3800 hPa, w ciagu 1 godziny. Nastepnie odsacza sie katalizator i z przesaczu odparowuje tetrahydrofuran pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostaly roztwór wodny plucze sie octanem etylu i liofilizuje, otrzymujac 50 mg zwiazku poda¬ nego w tytule przykladu, jako bezpostaciowego ciala stalego. Widmo IR (KBr) produktu wykazuje absorpcje przy 5,7/im, a widmo NMR w deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,4 (t, 3H), 3,2-4,4 (m, 4H) i 5,58 (m, lH)ppm.Przyklad XVII. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI wytwarza sie sole zwiazków o wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, R2 oznacza jon wapniowy, X oznacza atom tlenu, a R1 ma znaczenie podane w tabeli 8. Podane w tej tabeli widma IR produktów, o ile nie zaznaczono inaczej, oznaczano w pastalkach KBr, a widma NMR w DMSO-d6.Tabela 8 2-metoksyctyl Ri 1 IR (pm) 2 5,7 NMR (ppm) 3 3,25 (s, 3H); 3,2-4,1 (m, 4H); 4,2 (m, 2H); 5,5 (m, 1H)145176 25 i 2-etoksyetyl 2-/2-metoksyetoksy/-etyl 2-fenoksyetyl 2-fenylotioetyl 2-azydoetyl 2-acetamidoetyl 2-morfolinoetyl 2-fenyloetyl 2-/2-tienylo/-etyl 2-/pirydylo-2-etyl/ 2-/pirazolilo-1-etyl/ 2-/4-metylotiazolilo-5/-etyl 2-/2-ketoimidazolidynylo-1/- etyl 2-/2-ketopirolidynyl-1/ 2-/2-tiazolilotio/-etyl 2-metoksycyklopentyl 2-metoksycykloheksyl 2-azydocykloheksyl 2 3 5,65 1,1 (t,3H); 3,2-3,88 (m, 6H); 4,22 (m, 2H); 5,56 (m, 1H) 5,65 3,16-3,86 (m, UH); 4,22 (CHC13) (m, 2H); 5,56 (m, 1H) 5,75 3,2-4,0 (m, 2H); 4,2 (m, 2H); 4,42 (m, 2H); 5,54 (m, lH);6,76(m,5H) 5,7 3,14-3,9 (m,4H); 4,22 (m, 2H); 5,52 (m, 1H); 7,04 -7,56 (m, 5H) 4,75 3,3-3,98 (m, 4H); 4,3 5,7 (m, 2H); 5,66 (m, 1H) 5,65 1,82 (s,3H); 3,18-4,1 6,10 (m, 6H); 5,56 (m, 1H); 9,0 (m, 1H) 5,65 2,32-2,7 (m, 6H); 3,26- (CHCI3) 3,98 (m, 6H); 4,22 (m, 2H); 5,62 (m, 1H) 5,75 2,98 (m, 2H); 3,3-4,0 (m, 2H); 4,3 (m, 2H); 5,58 (m, 1H); 7,3 (s, 5H) 5,75 3,1-3,88 (m,4H); 4,3 (m, 2H); 5,54 (m, 1H); 6,94 (m, 2H); 7,34 (m, 1H) 7/75 3,02-3,92 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 5,54 (m, 1H); 7,14 -7,44 (m,2H); 7,7 (m,lH); 8,5 (m, 1H) 5,65 3,1-3,9 (m,2H); 4,46 (m, 4H); 5,54 (m, 1H);6,23 (m, 1H); 7,48 (m, 1H); 7,8 (m, 1H) 5,65 2,36 (s, 3H); 2,96-4,0 (m, 4H); 4,3 (m, 2H); 5,56 (m, lH);8,8(s, 1H) 5,75 2,96-3,8 (m,8H); 4,14 (m, 2H); 5,58 (m, 1H) 5,65 1,6-2,46 (m,4H); 3,0-4,44 (m, 8H); 5,56 (m, 1H) 5,65 3,22-3,96 (m, 4H); 4,4 (m, 2H); 5,58 (m, 1H); 7,72 (m, 2H) 5,65 6,25 (DMSO) 5,65 6,25 (DMSO) 4,75 5,65 6,25 (DMSO)* 1 2-amioocyklopentyl 2-tetrahydrofuranyl l-acetylopirolidynyl-3 l-acetylopiperydynyl-3 2-tetrahydrofuranylometyl 2-tctrahydropiranylomctyl l-acctylopirolidynyk-2-inctyl 2-/2-pirydynoiloamino/-ctyl 1-formylopiperydyl-3 N-metyloaminokarbonylometyl J-aminokarbonyloetyi 2-metoksymetylokarbonylo- aminoetyl 2-aminokarbonyloksyetyl 1,3-dwumetoksypropyl-2 2-/2-furylokarbonyloamino/- ctyl l,3-dióksanyl»5 l-mctylopipcrydynon-2-yl-3 l-/aminokarbonylometylo/- pipcrydynol-2-yl-3 2-/2-acetyioaminoetoksy/- ctyl 145176 2 3 5,65 6,25 (DMSO) 5,65 6,25 (DMSO) 5,7 6,20 5,65 6,10 6,15 (DMSO) 5,65 6,25 (DMSO) 5,65 0.98-1,88 (m, 6H); 3,04- 4,22 (m,7H); 5,56 (m,2H) 5,62 1,7-2,14 (m,7H); 3,08 (m,7H);5,54(m,lH) 5,65 3,15-3,9 (c,4H); 4,25 6,0 (m, 2H); 5,55 (m, 1H); 7,6 (m, 1H); 8,05 (m, 2H); 8,65 (m, 1H); 9,05 (m, 1H) 5,68 5,93 (DMSO) 5,65 2,62 (d, 3H); 3,2-3,94 6,0 (m, 2H); 4,44 (s, 2H); 5,64 (m, 1H) 5,65 1,42 (d,3H); 3,1-4,0 5,9 (m, 2H); 4,6 (m, 1H); 5,7 6,25 (m, 1H) 5,65 3,M,3(c)i33(s,3H) 6,05 (lacznic UH); 5,58 (m, lH);8,46(b, 1H) 5,75 3,2^,7 (c, 6H); 5,56 5,85 (m, 1H); 6,6 (b, 2H) 5,7 3,4 (s,6H); 3,3-3,94 (c,6H); 4,48 (m, 1H); 5,66 (m, 1H) (DMSO-da i D20) 5,65 3,2-3,9 (c, 4H); 4,2 (m, 2H); 6,2 5,58 (m, 1H); 6,6 (m, 1H); 7,32 (m,lH); 7,82 (m,lH); 9,18 (m, 1H) 5,65 3,2-4,4 (c,7H); 4,82 (s,2H);5,56(m, 1H) 5,6 1,64-2,28 (c,4H); 2,84 6,1 (s,3H); 3,15-3,9 (c,4H); 4,66 (m,lH); 5,58 (m,lH) 5,7 1,7-2,36 (c,4H); 3,14- 6.0 4,06 (c, 6H); 4,74 (m, 1H); 6.1 5,56 (m,lH); 7,14 (b,lH); 7,56 (b.lH) 5,7 1,82 (s,3H); 3,06-4,42 6,0 (c, 10H); 5,58 (m, 1H); 8,08 (b, 1H)145 176 27 1 piperydynon-2-yl-3 pirofidynon-2-yl-3 piperydynon-2-yl-5 3-metylo-l ,3-oksazolidon-2- ylo-4-metyl 4,3-dioksolanylo-4-metyl 2 5,7 6,1 5,65 5,90 5,7 6,1 5,65 5,7 3 1,5-2,3 (c,4H); 2,94- 4,0 (c, 4H); 4,6 (m, 1H); 5,56 (m,lH); 8,16 (b,lH) 1,78-2,46 (c,4H); 3,1- 4,2 (c, 5H); 5,6 (m, 1H); 7,56 (b, 1H) 2,8 (m, 3H); 3,2-4,54 (c, 7H); 5,6 (m, 1H) 3,2-4,4 (c, 7H); 4,86 (d, 2H); 5,56 (m, 1H) Przyklad XVIII. Sól wapniowa kwasu trans-6-hydroksyetylo-2-/l ,3-dioksolanyl -5-oksy/- penemo-2-karboksylowego-3. Zwiazek ten wytwarza sie w sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI, przez hydrogenolize estru p-nitrofenylowego kwasu trans-6-p-nitrobenzylo- ksykarbonyloksyetylo/-2-/l,3-dioksolanyl-5-oksy/-penemo-2-karboksylowego-3. Widmo IR produktu w KBr wykazuje absorpcje przy 2,93 i 5,65//m.Przyklad XIX. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XVI, z odpowiednich zwiazków podanych w tabeli 6 wytwarza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza grupe hydroksyetylowa, X oznacza atom tlenu, R2 oznacza jon wapniowy, a R1 ma znaczenie podane w tabeli 9, w której podano takze widma IR wytworzonych zwiazków, oznaczone w KBr.Tabela 9 l-formylopiperydyl-3 (trans) l,3-dioksolanylo-4-metyl (trans) l-metoksypropyl-2 (trans) l,3-dioksolanylo-2-mctyl (trans) 2-pirolidynonyl-3 (trans) 2-piperydynonyl-5 (trans) 3-metylo-1,3-oksazolidynon-2-ylo- -4-metyl (trans) 2-metoksyetyl (trans) Ri 1 2 2,92 2,94 2,92 2,92 2,9 2,94 2,92 2,9 IR (/mi) 3 5,64 5,65 5,7 5,7 5,7 5,7 5,56 5,7 4 6,0 5,9 6,0 5,72 Przyklad XX. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etylotio-2-ketoazetydynylo-l/-2-/ etoksytiokarbonylotioAoctowego. Do mieszaniny 3,2 g etyloksantogenianu potasowego, 5,4 g chlorku benzylotrójetyloamoniowego w 100 ml wody i 50 ml dwuchlorometanu dodaje sie miesza¬ jac w temperaturze 0°C roztwór 7,12 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-2-keto- azetydynylo-l/-2-chlorooctowego w 75 ml dwuchlorometanu i miesza w temperaturze 0-5°C w ciagu 1 godziny.Nastepnie oddziela sie faze organiczna, faze wodna ekstrahuje 100 ml dwuchloro¬ metanu, wyciag laczy z oddzielona faza organiczna, plucze roztwór kolejno 75 ml rozcienczonego kwasu solnego, 75 ml nasyconego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowego i 75 ml wody, po czym suszy nad Na2SC4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc chromatografuje sie na 200 g zelu krzemionkowego, eluujac chloroformem z octanem etylu 95:5. Frakcje zawiera¬ jace produkt odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 4,3 g zwiazku podanego w28 145 176 tytule przepisu. Widmo IR produktu w chloroformie wykazuje absorpcje przy 5,66//m, a widmo NMR w deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,02-1,6 (m, 6H); 2,35-3,65 (m, 4H), 4,4-5,1 (m, 3H), 5,3 (s, 2H), 6,3 i 6,4 (ss, 1H), 7,4 (d, 2H) i 8,2 (d, 2H)ppm.Przyklad XXI. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XX przez reakcje estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-2-ketoazetydynylo-l/-2-chlorooctowego z odpowiednim ksantogenianem o wzorze K+Ri-0-/C = S/-S~, w którym Ri ma znaczenie podane w tabeli 10, wytwarza sie zwiazki o wzorze 6, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie. Podane w tabeli 10 widma IR produktów mierzono w roztworach w chloroformie, a widma NMR w deutero¬ chloroformie.Tabela 10 Ri IR (/im) NMR (ppm) 2-metoksyetyl 5,66 1,23 (t,3H); 2,4-3,84 (m,9H); 4,56-5,14 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,24 i 6,3 (ss, 1H); 7,42 (d,2H); 8,16 (d,2H) 2-ctoksyetyl 5,65 1,0-1,4 (m,6H); 2,4- 3,9 (m,8H); 4,6-5,18 (m, 3H); 5,34 (s, 2H); 6,3 i 6,36 (ss, 1H); 7,52 (d, 2H); 8,22 (d, 2H) 2-/2-metoksyetoksyetyl/ 6,63 1,22 (t,3H); 2,4-4,0 (m, 13H); 4,62-5,2 (m, 3H); 5,33 (s, 2H); 6,34 i 6,4 (ss, 1H); 7,58 (d, 2H); 8,25 (d, 2H) 2-fenoksyetyl 5,66 1,2 (m,3H); 2,3-3,55 (m, 4H); 4,2 (m, 2H); 4,6- 5.1 (m,3H); 5,22 (s,2H); 6.2 i 6,3 (ss, 1H); 6,68-7,56 (m, 7H); 8,12 (d,2H) 2-fenylotioetyl 5,66 1,22 (t,3H); 2,38-3,9 5,7 (m,6H); 4,6-5,14 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,3 i 6,42 (ss, 1H); 7,2-7,68 (m, 7H); 8,2 (d, 2H) 2-azydoetyl 4,76 1,22 (t,3H); 2,38-3,82 5,6 (m,6H); 4,6-5,14 (m, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,3 i 6,4 (ss, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-acetamidoetyl 5,66 1,3 (t,3H); 2,08 (s,3H); 6,0 2,46-3,9 (m, 6H); 4,5- 5,35 (m, 3H); 5,42 (s, 2tf); 6,43 i 6,56 (ss, 1H); 6,9 (m, lH);7,6(d,2H); 8,32 (d, 2H) 2-morfolinoetyl 5,66 1,25 (t,3H); 2,4-3,86 (m, 14H); 4,6-5,26 (m, 3H); 5,36 (s, 2H); 6,36 i 6,42 (ss, 1H); (7,57 (d, 2H); 8,22 (d, 2H)145 176 2-fenyloetyl 5,66 1,25 (t,3H); 2,38-3,7 (m, 6H); 4,65-5,12 (m, 3H); 5,34 (s, 2H); 6,36 i 6,5 (ss, IH); 7,15-7,75 (m, 7H); 8,26 (d, 2H) 2-/tienylo-2/-etyl 5,64 1,2 (t,3H); 2,35-3,7 (m,6H); 4,6-5,1 (m, 3H); 5,26 (s, 2H); 6,25 i 6,38 (ss, IH); 6,7-7,26 (m, 3H); 7,44 (d,2H);8,14(d,2H) 2-/pirydylo-2/-etyl 5,63 1,2 (t,3H); 2,36-3,56 (m,6H); 4,6-5,1 (m, 3H); 5,22 (s, 2H); 6,2 i 6,33 (ss, IH); 6,9-7,7 (m,5H); 8,14 (d, 2H); 8,46 (m, IH) 2-/pirazolilo-1/-etyl 5,62 1,2 (m,3H); 2,2-3,7 (m, 4H); 4,42-5,22 (m, 5H); 5,32 (s, 2H); 6,2-6,5 (m, 2H); 7,4- 7,75 (m, 4H); 8,24 (d, 2H) 2-/4-metylotiazolilo-5/-etyl 5,64 1,24 (t,3H); 2.36-3,64 (m, 9H); 4,68-5,18 (m, 3H); 5,38 (s, 2H); 6,38 i 6,5 (ss, IH); 7,58 (d, 2H); 8,28 (d, 2H); 8,64 (s, IH) 2-/2-ketoimidazolidynylo-l/-etyl 5,66 1,2 (t,3H); 2,36-3,8 5,88 (m, 10H); 4,5-5,12 (m, 3H); 5,32 (s, 2H); 6,32 i 6,45 (ss, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-/2-ketopirolidynylo-1/-etyl 5,66 1,25 (t,3H); 1,7-3,8 5,98 (m, 12H); 4,58-5,1 (m, 3H); 5,26 (s, IH); 6,3 i 6,4 (ss, 2H); 7,46 (d,2H); 8,18 (d,2H) 2-/2-tiazolilotio/-etyl 5,65 1,20 (t,3H); 2,36-3,78 (m, 6H); 4,72-5,2 (m, 3H);5,33 (ss, IH); 6,32 i 6,42 (ss, 2H); 7,4-7,72 (m, 4H); 8,22 (d, 2H) 2-metoksycyklopentyl 5,62 1,0-1,2 (m,3H); 1,4- 2,0 (m, 6H); 2,2-4,0 (m, 5H); 3,3 (s, 3H); 5,0 (m, IH); 5,3 (s, 2H); 5,7 (m, IH); 6,2 (ss, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-metoksycykloheksyl 5,62 1,0-2,0 (m, 11H);2,2- 4,0 (m, 5H); 3,3 (s, 3H); 5,0 (m, lH);5,4(m,2H); 5,6 (m, lH);6,3(ss, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-azydocykloheksyl 4,75 1,0-2,2 (m, 1 IH); 2,2-4,0 (m, 5H); 5,0 (m, IH); 5,3(s,2H);5,5(mlH); 6,4 (ss, IH); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H)30 145 176 2-azydocyklopentyl 4,75 1,0-1,5 (m, 3H); 1,6- 5,65 2,2 (m, 6H); 2,2-4,0 (m, 4H); 4,2 (m, 1H);5,0 (m, 1H);5,3 (s, 2H); 5,6 (m, lH);6,3(ss, 1H);7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 3-tetrahydrofuranyl 5,65 1,0-1,6 (m, 3H); 2,0 4,0 (m, 6H); 4,0 (m, 4H); 5,0 (m, lH);5,4(s,2H); 6,0 (m, lH);6,4(ss, 1H); 7.5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) l-acetylopirolidynyl-3 5,66 1,0-1,4 (m, 5H); 2,0 (d, 3H); 2,2-4,0 (m, 8H); 5,0 (m, 1H); 5,3 (s, 2H); 5,9 (m, 1H); 6,4 (ss, 2H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) l-acetopiperydynyl-3 5,66 1,0-1,2 (m, 3H); 1,4- 2,0 (m, 4H); 2,0 (s, 2H); 2,2-4,0 (m, 8H); 5,0 (m, lH);5,2(s,2H);5,4 (m, 1H); 6,3 (ss, 1H); 7,4 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-tetrahydrofuranylometyl 5,66 1,0-1,2 (m, 3H); 1,6- 2,2 (m, 4H); 2,2-4,0 (m, 4H); 3,8-4,1 (m, 3H); 4.6 (m, 2H); 5,0 (m, 1H); 5.4 (s, 2H); 6,4 (ss, 1H); 7,6 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-tetrahydropiranylometyl 5,66 1,02-2,04 (m, 9H); 2,36-4,08 (m, 7H); 4,46 (d, 2H); 4,74, 5,0 (m, 1H); 5,24 (s,2H); 6,18 i6,27(ss, 1H);7,42 (d,2H);8,14(d,2H) l-acetylopirolidynylo-2-metyl 5,66 1,22 (t, 3H); 1,7-2,3 (m, 7H); 2,4-3,67 (m,6H); 4,22-5,16 (m, 4H); 5,35 (s, 2H); 6,32 i 6,42 (ss, 1H); 7.5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-/pirydynoilo-2-amino/-etyl 5,66 1,25 (t, 3H); 2,6 (q, 2H); 5,98 2,8-4,05 (c, 4H); 4,75 (m, 2H); 4,95-5,35 (c, 4H); 7,2-8,7 (c, 9H) l-formylopiperydyl-3 5,65 1,27 (t, 3H); 1,46-2,27 5,72 (c,4H); 2,4-4,1 (c,8H); 4,7-5,6 (c, 4H); 6,3 6,46 (s, lH);7,54(d, 2H); 7,88-8,36 (3H) N-metyloaminokarbonylometyl 5,7 1,2 (m, 3H); 2,3-3,68 5,98 (c, 7H); 4,68-5,38 (c, 5H); 6,16, 6,34 (s, 1H); 6,78 (b, lH);7,4(d,2H);8,l (d,2H) 1-aminokarbonyloetyl 5,68 1,06-1,74 (c, 6H); 2,36- 5,9 3,7 (c, 4H); 4,76-5,4 (c, 3H); 5,6-6,8 (c, 4H); 7,54 (d, 2H); 8,26 (d, 2H)145 176 31 i 2-metoksymetylokarbonyloamino- etyl 5,66 1,22 (t,3H); 2,62 (q,2H); 5,96 3,0-3,95 (c, lacznie 9H) (CH2CI2) w tym 3,4 (s, 3H): i 3,9 (s, 2H); 4,55 (m, 2H); 4,8-5,2 (c, 1H); 5,32 (s, 2H); 6,4 (d, 1H); 7,1 (b, lH);7,55(d,2H); 8,2 (d, 2H) 2-aminokarbonyloksyetyI 5,66 l,2(m,3H);2,6(q,2H); 5,76 2,9-3,6 (c, 2H); 4,34 (m, 2H); 4,75 (m, 2H); 5,05 (b, 3H); 5,3 (s, 2H); 6,36 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1,3-dwumetoksypropyl-2 5,65 1,25 (m,3H); 2,6 (m,2H); 2,8-4,3 (c, 12H); w tym 3,35 (s, 6H); 4,8 i 5,06 (m, 1H); 5,34 (s, 2H); 5,9 (m, lH);6,26(d, 1H); 7,55 (d, 2H); 8,26 (d, 2H) 2-/2-furylokarbonyloamino/-etyl 5,68 1,22 (m,3H); 2,58 (q,2H); 6,0 2,8-3,96 (c, 4H); 4,65 (m, 2H); 4,8-5,2 (c,lH); 5,25 (s, 2H); 6,36 (c, 2H); 7,06 (d, lH);7,26(b, 1H); 7,5 (c, 3H); 8,2 (d, 2H) l,3-dioksanyl-5 5,66 1,22 (t,3H); 2,38-3,6 (c, 4H); 4,06 (m, 4H); 4,66-5,58 (c, 6H); 6,16, 6,37 (s, lH);7,46(d,2H); 8,2 (d, 2H) l-metylopiperydynon-2-yl-3 5,66 1,2 (m,3H); 1,76-2,34 6,02 (c, 4H); 2,6 (m, 2H); 2,95 (s, 3H); 3,0-3,6 (c, 4H); 5,0 (m, lH);5,3(s,2H); 6,06 (m, lH);6,32(d, 1H); 7,52 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 1 -/aminokarbonylometylo/- piperydynon-2-yl-3 5,68 1,2 (m, 3H); 1,7-5,32 5,98 (c, 16H); 6,0 (b, 2H); 6,24 i 6,38 (d, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H) 2-/2-acetyloaminoetoksy/-etyl 5,68 l,26(m,3H);2,64(q,2H); 6,0 2,86-4,0 (c, 8H); 4,72 (m, 2H); 4,8 i 5,05 (m, lH);5,34(s,2H); 6,38 (d, lH);6,4(b, 1H); 7,54 (d, 2H); 8,24 (d, 2H) piperydynon-2-yl-3 5,66 1,2 (m,3H); 1,7-3,6 5,98 (c, 8H); 4,75-5,35 (c, 4H); 6,34 (d, 1H); 6,74 (b, 1H); 7,54 (d, 2H); 8,25 (d, 2H) pirolidynon-2-yl-3 5,66 1,24 (m,3H); 2,05-3,62 5,85 (c, 8H); 4,7-5,2 (c, 2H); 5,26 (s, 2H); 6,2 i 6,3 (d, 1H); 7,44'(c, 3H); 8,1 (d,2H) piperydynon-2-yl-5 5,65 1,24 (t,3H); 2,0-3,78 6,0 (c, HH);4,8i5,0 (m, 1H); 5,3 (s,2H); 6,25 i 6,42 (s, 1H);6,96 (b, 1H); 7,5 (d, 2H); 8,2 (d, 2H)32 145 176 Przyklad XXII. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etylotio-3-p-nitrobenzyloksykarbo- nyloksyetylo -2-ketoazetydynylo-l/-2-/l,3-dioksanyl -5-oksytiokarbonylotio/-octowego.W sposób analogiczny do podanego w przykladzie XX, stosujac jako produkty wyjsciowe ll,6g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-3-p- nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo-2- ketoazetydynylo-l/-2-chlorooctowego i 4,8g l,3-dioksanylo-5-oksantogenianupotasowego, wyt¬ warza sie 8,4 g zwiazku podanego w tytule przepisu. Widmo NMR produktu w deuterochlorofor- mie wykazuje piki przy 1,02-1,56 (c, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 3,6 i 4,2 (c, 5H), 4,6 i 5,56 (c, 8H), 6,34 (d, 1H), 7,5 (m, 4H) i 8,2 (m, 4H)ppm.Przyklad XXIII. W sposób analogiczny do podanego w przykladzie XX stosujac zwiazki o wzorze 5, w którym R oznacza grupe p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylowa, i oznacza liczbe zero, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, R4 oznacza rodnik etylowy, a R7 oznacza atom chloru oraz sole potasowe ksantogenianow o wzorze R1-O-/C = S/-S-, w którym Ri ma znaczenie podane w tabeli 11, wytwarza sie zwiazki o wzorze 6, w którym R, Ri, R2, R4, X oraz i maja wyzej podane znaczenie. Widma NMR tych zwiazków, podane w tabeli 11, oznaczano w deuterochloroformie.Tabela 11 Ri NMR (ppm) 1-formylopipcrydyl-3 IR w chloroformie: 5,64 5.70 i 5,98//m 1,02-2,2 (c, 10H); 2,58 (m,2H); 3,1-4,0 (c,5H); 4,67-5, 34 (c, 6H); 5,52 (m, 1H); 6,22, 6,4 (s,lH); 7,44 (m, 4H); 7,8-8,2 (c, 5H) 1,3-dioksolanylo-4-metyl 1,04-1,56 (c,6H); 2,6- 3,4 (m, lH);3,56-4,75 (c, 5H); 4,75-5,4 (c, 8H); 6,3, 6,4 (s, 1H);7,52 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) 1-metoksypropyl-2 1,0-1,6 (c,9H); 2,6 (m, 2H); 3,32 (s) i 3,23-3,64 (c, 6H); 4,8- 5,34 (c, 6H); 5,78 (c, 1H); 6,3, 6,35 (s, 1H);7,44 (m,4H);8,18(m,4H) 1,3-dioksolanylo-2-metyl 1,0-1,6 (c,6H); 2,6 (m, 2H); 3,36 (m, 1H); 3,98 (b, 4H); 4,56 (d, 2H): 4,96-5,44 (c, 7H); 6,34 (s, lH);7,5(m,4H);8,2 (m, 4H) pirolidynon-2-yl-3 1,0-1,6 (c,6H); 2,15- 3,0 (c, 4H); 3,22-3,62 (c, 3H); 4,7-5,42 (c, 7H); 6,02 (m, lH);6,34(b, 1H); 7,5 (m, 4H); 8,2 (m, 4H) piperydynon-2-yl-5 1,0-1,6 (c,6H); 1,9- 2,8 (c,6H); 3,36 (m, 1H); 3,62 (c, 2H); 4,7-5,4 (c, 6H); 5,84 (c, 1H); 6,26, 6,42 (s, 1H);6,62 (b, lH);7,5(m,4H);8,2 (m, 4H) 3-metylo-1,3-oksazolidynon-2- ylo-4-metyl 1,0-1,6 (c,6H); 2,56 (m, 2H); 2,88 (s, 3H); 3,12- 5,46 (c, 12H); 6,0-6,46 (c, 1H); 7,46 (m,4H); 8,16 (m, 4H) 2-metoksyetyl 1,06-1,58 (c,6H); 2,6 (m, 2H); 3,36 (s) i 3,26-3,8 (c, 6H); 4,54- 5.4 (c, 8H); 6,52 (s, 1H); 7.5 (m, lH);8,2(m,4H)145 176 33 Przyklad XXIV. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etylotio-3-p- nitrobenzyloksykarbo- nyloksyetylo -2-ketoazetydynylo-l/-2-chlorooctowego . Roztwór 11,3 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-3-p- nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo -2-ketoazetydynylo-/-2-hydroksy- octowego i 3,02 ml 2,6-lutydyny w 175 ml bezwodnego tetrahydrofuranu chlodzi sie do tempera¬ tury 0°C w atmosferze azotu, po czym do roztworu wkrapla sie 1,75 ml chlorku tionylu i miesza w temperaturze 0°C w ciagu 20 minut, a nastepnie przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozpuszcza sie w chlorku metylenu, roztwór plucze kolejno 200 ml 1 n kwasu solnego, 200 ml nasyconego roztworu wodnego NaHCOa i 200 ml nasyconego roztworu wodnego NaCl, suszy nad Na2SC4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 11,6 g zwiazku podanego w tytule przykladu, o konsystencji oleistej. Widmo NMR produktu w deute- rochloroformie wykazuje piki przy 1,04-1,6 (c, 6H), 2,6 (m, 2H), 3,4 (m, 1H), 4,8-5,4 (c, 6H), 5,85, 5,9, 5,98 i 6,1 (s, 1H), 7,5 (m, 4H) i 8,2 (m, 4H)ppm.Przyklad XXV.Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etylotio-2-ketoazetydynylo-l/-2-chlo- roctowego. Do roztworu 6,8 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-2-ketoazetydynylo- l/-2-hydroksylowego w 200 ml tetrahydrofuranu dodaje sie, mieszajac w temperaturze 0-5°C, 2,98 ml 2,6-dwumetylopirydyny, a nastepnie w ciagu 5 minut wkrapla sie roztwór 1,73 ml chlorku tionylu w 20 ml tetrahydrofuranu. Miesza sie dalej w temperaturze 0-5°C w ciagu 15 minut, po czym przesacza, odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 200 ml dwuchlorometanu. Roztwór plucze sie kolejno rozcienczonym kwasem solnym i woda, suszy nad Na2SC4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 7,12 g zwiazku poda¬ nego w tytule przykladu. Produkt ma konsystencje lepkiej cieczy o barwie zóltej. Widmo IR produktu w chloroformie wykazuje absorpcje przy 5,63/im, a widmo NMR w deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,3 (t, 3H), 2,47-3,7 (m, 4H), 4,9-5,3 (m, 1H), 5,4 (s, 4H), 6,06 i 6,08 (ss, 1H), 7,58 (d, 2H)i8,22(d, 2H)ppm.Przyklad XXVI. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2—/4-etylotio-2-ketoazetydynylo-l/-2- hydroksyoctowego. Roztwór 12,3 g 4-etylotio-2-ketoazetydyny i 25,5 g etylohemiacetalu glioksa- lanu p-nitrobenzylowego w 900 ml utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 16 godzin, odprowadzajac równoczesnie wode i etanol na drodze destylacji azeotropowej w aparacie Dean-Starka. Nastepnie z mieszaniny odparowuje sie benzen pod zmniejszonym cisnie¬ niem, rozpuszcza pozostalosc w 700 ml dwuchlorometanu, plucze roztwór trzykrotnie woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 32,5 g zwiazku podanego w tytule przykladu, w postaci produktu pólstalego o barwie zóltej. Widmo IR produktu w chlorofor¬ mie wykazuje absorpcje przy 5,65//m, a widmo NMRw deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,25 (t, 3H), 2,35-3,62 (m, 4H), 4,3 (s, 1H), 4,85 (m, 1H), 5,22 i 5,54 (ss, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,5 (d, 2H) i 8,2(d,2H)ppm.Przyklad XXVII. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etylotio-3-p- nitrobenzyloksykarbo- nyloksyetylo -2-ketoazetydynylo-l/-2-hydroksyoctowego. Mieszanine 8,15 g etylohemiacetalu glioksolanu p-nitrobenzylowego, 9,0 g 4-etylotio-3-p- nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo -2-keto- azetydyny i 350 ml benzenu utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 20 godzin, stosujac oddzielacz wody Dean-Starka, po czym roztwór odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza w 700 ml dwuchlorometanu, plucze roz¬ twór 2 razy woda, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 15,0 g zwiazku podanego w tytule przykladu. Produkt ma konsystencje pólstala i barwe zóltawa.Jego widmo NMR w deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,02-1,52 (c, 8H), 2,6 (m, 2H), 3,3 (m, 1H), 4,1 (b, 1H), 4,78-5,56 (c, 5H), 7,48 (d, 4H) i 8,18 (d, 4H) ppm, a widmo IR w dwuchlorometanie wykazuje absorpcje przy 5,62 i 5,8 fjm.Przyklad XXVIII. 4-etylotio-2-ketoazetydyna. Do roztworu 8,0 g wodorotlenku sodowego w 200 ml wody, ochlodzonego do temperatury 0-5°C, dodaje sie 15,5 ml etanotiolu i miesza w ciagu 5 minut, po czym dodaje sie w 1 porcji roztwór 25,8 g 4-acetoksy-2-ketoazetydyny w 200 ml dwuchlorometanu i miesza w ciagu 90 minut. Nastepnie, za pomoca 6 n kwasu solnego zakwasza sie roztwór do wartosci pH 6, oddziela warstwe organiczna i warstwe wodna ekstrahuje dwuchlorome- tanem. Wyciag laczy sie z oddzielona faza organiczna, plucze woda i nasyconym roztworem chlorku sodowego i suszy nad Na2SC4. Po odparowaniu pod zmniejszonym cisnieniem otrzymuje sie 23,4 g zwiazku podanego w tytule, majacego konsystencje oleista.34 145 176 Przyklad XXIX. Etylohemiacetalglioksolanup-nitrobenzylu. Roztwór32,0gestrudwu/p- nitrobenzylowego/ kwasu winowego w 850 ml tetrahydrofuranu miesza sie w temperaturze 0-5°C i dodaje w 1 porcji 26,0 g kwasu nadjodowego, po czym miesza sie w tej samej temperaturze w ciagu 2 godzin i przesacza. Do przesaczu dodaje sie 100 ml etanolu, odparowuje otrzymany roztwór pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 700 ml chloroformu i plucze kolejno 5 razy stezonym roztworem wodnym tiosiarczanu sodowego i 2 razy woda, a nastepnie suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 25,5 g produktu podanego w tytule, o konsystencji lepkiej cieczy.Przyklad XXX. 2-morfolinoetyloksantogenian sodowy. Do roztworu 4,91 g N-/2-hydro- ksyetyloAmorfoliny w 250 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje sie mieszajac w temperaturze pokojowej 1,79 g 50% dyspersji wodorku sodowego w oleju mineralnym, przy czym wytwarza sie osad. Miesza sie w ciagu 30 minut i dodaje 2,75 ml dwusiarczku wegla, powodujac rozpuszczenie sie powstalego osadu. Miesza sie dalej w ciagu 30 minut i w tym czasie ponownie powstaje osad. Do mieszaniny dodaje sie 200 ml bezwodnego eteru, odsacza osad, przemywa go eterem i suszy, otrzymujac 8,8 g zwiazku podanego w tytule.Przyklad XXXI. 2-/2-ketopirolidyno/-etyloksantogenian potasowy. Do roztworu 5,16g N-/2-hydroksyetylo/-2-ketopirolidynyw 100 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje sie miesza¬ jac, w pokojowej temperaturze 4,48 g Ill-rzed.butanolanu potasowego, powodujac powstawanie gumowatego osadu. Miesza sie dalej w ciagu 2 godzin, po czym dodaje 100 ml bezwodnego eteru, powodujac wytracanie sie gumowatego osadu. Nastepnie oddziela sie rozpuszczalnik przez dekan- tacje i osad suszy pod silnie obnizonym cisnieniem, otrzymujac 5,0 g zwiazku podanego w tytule, o konsystencji piany.Przyklad XXXII.4-etylotio-3-p-nitrobenzyloksykarbonyloksyetylo-2-ketoazetydyna.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 572 mg wodorotlenku sodowego w 50 ml wody dodaje sie 1,32 ml etanotiolu, a po uplywie 10 minut dodaje sie roztwór 5,02 g 4-acetoksy-3-/p- nitrobenzy- loksykarbonyloksyetylo /-2-ketoazetydyny w 100 ml dwuchlorometanu i miesza energicznie w temperaturze 0°C w ciagu 30 minut i w temperaturze 25°C w ciagu 3 godzin. Nastepnie oddziela sie faze organiczna, a faze wodna ekstrahuje 2 porcjami po 70 ml dwuchlorometanu. Wyciagi laczy sie, plucze 70 ml wody i 70 ml nasyconego roztworu wodnego chlorku sodowego, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Oleista pozostalosc oczyszcza sie chromatograficznie na zelu krzemionkowym, eluujac chloroformem z octanem etylu 5:1. Otrzymuje sie 4,15 g zwiazku podanego w tytule przykladu.Przyklad XXXIII. Ester p-nitrobenzylowy kwasu 2-/4-etylotio-2-ketoazetydynylo-l/-2- [2-etoksyetylotio/tiokarbonylo/-tio]-octowego. Roztwór 3,58 g 2-etoksyetylotrójtioweglanu pota¬ sowego i 3,7 g chlorku benzylotrójetyloamoniowego w 100 ml chlorku metylenu chlodzi sie w atmosferze azotu do temperatury 0°C po czym do tego roztworu wkrapla sie roztwór 5,3 g estru p-nitrobenzylowego kwasu 2-/4-etylotio-2-ketoazetydynylo/-2-chlorooctowego w 50 ml chlorku metylenu, miesza w ciagu 1 godziny i nastepnie plucze mieszanine 3 porcjami po 50 ml wody, suszy nad Na2S04 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 8,6 g oleistego produktu.Produkt ten chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, eluujac 5% roztworem octanu etylu w chloroformie i otrzymuje sie 2,3 g zwiazku podanego w tytule, o konsystencji oleistej. Widmo IR produktu w chloroformie wykazuje absorpcje przy 5,65/ym, a widmo NMR w deuterochloroformie wykazuje piki przy 1,2 (m, 6H), 2,34-3,77 (c, 10H), 4,7 i 4,98 (m, 1H), 5,26 (s, 2H), 6,62 i 6,86 (s, 1H), 7,43 (m, 2H) i 8,16 (m, 2H)ppm.Przyklad XXXIV. W sposób analogiczny do opisanego w przykladzie XXXIII i dzialajac na zwiazki o wzorze 5, w którym R oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe p-nitrobenzylowa, R4 oznacza rodnik etylowy, R7 oznacza atom chloru, a i oznacza liczbe zero, trójtioweglanem potasowym zawierajacym grupe R1 o znaczeniu podanym w tabeli 12, otrzymuje sie zwiazki o wzorze 6, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie. W tabeli 12 podano widma IR tych zwiazków mierzone w chloroformie, a wjednym zaznaczonym przypadku w dwuchlorometa- nie oraz widma NMR mierzone w deuterochloroformie.145 176 35 Tabela 12 IR (/mi) NMR (ppm) etyl 5,66 1,26 (m,6H); 2,4- 3,62 (c, 6H); 4,7, 5,0 (m, IH); 5,3 (s, 2H); 6,58, 6,92 (s, IH); 7,48 (m, 2H) i 8,2 (m, 2H) 3-fenylopropyl 5,68 1,2 (m,3H); 2,02 (m,2H); 2,35-3,6 (c, 8H); 4,7 i 4,97 (m, lH);5,22(s,2H); 6,6 i 6,87 (s, IH); 7,12 (m, 5H); 7,4 (m, 2H) i 8,1 (m, 2H) metyl 5,64 1,22 (m,3H); 2,6 (m,2H); 2,8 (s, 3H); 3,02-3,88 (m, 2H); 4,78 i 5,02 (m, lH);5,34(s,2H); 6,7 i 6,94 (s, IH); 7,52 (d,2H) 2-acetyloaminoetyl 5,65 1,22 (m, 3H); 1,96 (s, 3H); i 5,98 2,62 (m, 2H); 3,0-3,72 (c, 6H); 4,8, 5,02 (m, IH); 5,32 (s,2H); 6,36 (b, IH); 6,7 i 6,9 (s, 1H);7,54 (m, 2H) i 8,24 (m, 2H) 2-metoksyetyl 5,67 1,24 (m,3H); 2,6 (m,2H); 3,25 (s) i 3,0-3,75 (c, 9H); 4,64 i 5,0 (m, IH); 5,3 (s, 2H); 6,9 i 7,22 (s, 2H); 7,48 (m, 2H) i 8,2 (m, 2H) 2-metylotiazolilo-5-etyl 65 1,26 (t, 3H);2,42(s)i 2,3-3,8 (c, 11H); 4,76 5,0 (m, lH);5,34(s,2H); 6,67, 6,93 (s, 1H);7,5 (d, 2H) i 8,2 (s, 2H) propyl 5,66 1,16 (m,6H); 1,76 (m,2H); 2,62 (m); 2,86-3,86 (c, 4H); 4,76 i 5,0 (m, IH); 5,32 (s, 2H); 6,7 i 6,9 (s, lH);7,46(d, 2H) i 8,2 (d, 2H) 1,3-dioksolanylo-2-metyl 5,64 1,22 (m,3H); 2,17-4,08 (c, 10H); 4,57-5,4 (c, 4H); 6,66, 6,9 (s, IH); 7,5 (m, 2H) i 8,2 (m, 2H) 2-pirolidon-2-ylo-1-etyl 5,64i 1,24 (m,3H); 1,82-3,68 6,02 (c, 14H); 4,8, 5,05 (m, IH); 5,35 (s, 2H); 6,7, 6,94 (s, lH);7,55(m,2H)i 8,24 (m, 2H) 2-/2-furanoiloamino/-etyl 5,65 i 1,2 (m,3H); 2,24-3,78 6,03 (c, 8H); 4,58-5,02 (c, IH); (CH2CI2) 5,24 (s, 2H); 6,36 (m, IH); 6,57, 6,8 (s, IH) i 6,98 (d, IH) 2,2-dwuetoksyetyl 5,65 1,22 (m,9H); 2,4-4,34 (c, 10H); 4,5-5,4 (c, 4H); 6,66, 6,9 (m, IH); 7,5 (m, 2H) i 8,23 (m, 2H)36 145176 1 2-/p-nitrobenzylo- ketokarbonyloaminoAetyl 2-pirydylo-2-etyl 2 5,66 i 5,8 5,66 3 1,22 (c,3H); 2,38-3,74 (c, 8H); 4,67-5,4 (c, 5H); 6,67, 6,92 (s, 1H);7,53 (c, 5H) i 8,28 (m, 4H) 1,2 (m,3H); 2,74 (m,2H); 2,9-3,94 (c, 6H); 4,66, 4,94 (m, lH);5,2(s, 2H); 6,6, 6,83 (s, lH);7,06(m,2H); 7,44 (c,3H); 8,14 (m,2H) i 8,45 (m, 1H) Przyklad XXXV. Etylohemiacetal glioksalanu p-nitrobenzylowego. Do ochlodzonego do temperatury 0-5°C roztworu 32,0 g estru dwu/p-nitrobenzylowego/ kwasu winowego w 850 ml tetrahydrofuranu dodaje sie, mieszajac, w 1 porcji 26,0 g kwasu nadjodowego i miesza sie dalej w tej samej temperaturze w ciagu 2 godzin, po czym przesacza. Do przesaczu dodaje sie 100 ml etanolu, odparowuje roztwór pod zmniejszonym cisnieniem, pozostalosc rozpuszcza w 700 ml chloroformu i plucze kolejno 5 razy stezonym roztworem wodnym tiosiarczanu sodowego i 2 razy woda, a nastepnie suszy nad Na2SC4 i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 25,5 g zwiazku podanego w tytule, o konsystencji lepkiej cieczy.Przyklad XXXVI.2-etoksyetylotrójtioweglahpotasowy.Do ochlodzonego do temperatury 0°C roztworu 6,79 g IH-rzed. butanolanu potasowego w 300 ml bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje sie w atmosferze azotu 6,42 g eteru 2-merkaptoetyloetylowego i otrzymana zawiesine miesza w temperaturze 25°C w ciagu 1 godziny. Nastepnie mieszanine chlodzi sie do temperatury 0°C, wkrapla 4,4 ml dwusiarczku wegla, miesza w temperaturze 25°C w ciagu 30 minut i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 300 ml eteru dwuetylowego, odsacza osad i przemywa go eterem. Po wysuszeniu w atmosferze azotu otrzymuje sie 12,6 g zwiazku podanego w tytule, o barwie zóltej.W podobny sposób, stosujac odpowiednie merkaptany, wytwarza sie nastepujace trójtioweg- lany potasowe: l,3-dioksolanylo-2-metylowy, 2-/p-nitrobenzyloksykarbonyloamino/-etylowy, 2- /4-metylotiazolilo-5/-etylowy, 2-acetyloaminoetylowy, 2-pirydylo-2-etylowy, 2-/2-furanoilo- aminoAetylowy i 2-pirolidon-2-ylo-l-etylowy.Przyklad XXXVII. Trójweglan 2-metoksyetylo-sodowy. Do roztworu l,62g metanolanu sodowego w 75 ml bezwodnego etanolu, ochlodzonego do temperatury 0°C, wkrapla sie w atmosfe¬ rze azotu roztwór 4,02 g 2-metoksyetylotiooctanu w 25 ml bezwodnego etanolu i miesza w tempera¬ turze 0°C w ciagu 1 godziny, po czym wkrapla sie 2,36 g dwusiarczku wegla i otrzymany roztwór o barwie zóltej miesza sie w temperaturze 25°C, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem. Pozostalosc rozciera sie heksanem, dekantuje, rozciera z eterem i odsacza osad, otrzymujac 3,7 g zwiazku podanego w tytule. Produkt jest cialem stalym o barwie zóltej.W podobny sposób, stosujac odpowiednie tiooctany, wytwarza sie nastepujace trójtioweglany sodowe: l,3-dwuoksolanylo-2-metylowy, 2-/p-nitrobenzyloksykarbonyloamino/-etylowy, 2-/4- metylotiazolilo-5/-etylowy, 2-acetyloaminoetylowy, 2-pirydylo-2-etylowy, 2,2-dwuetoksyetylowy, 2-/2-furanoiloamino/-etylowy i 2-pirolidon-2-ylo-l -etylowy.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych kwasu penemo-2-karboksylowego-3 o ogólnym wzorze 1, w którym R oznacza atom wodoru, rodnik 1-hydroksyalkilowy o 1 lub 2 atomach wegla, ewentualnie zawierajacy grupe zabezpieczajaca grupe hydroksylowa, taka jak grupa benzyloksy- karbonylowa, p-nitrobenzyloksykarbonylowa, alliloksykarbonylowa, 2,2,2-trójchloroetoksykar- bonylowa lub trójalkilosililowa, w której kazdy z rodników alkilowych ma 1-6 atomów wegla, Ri oznacza grupe o wzorze /alk/-G, /alkAGi lub CH/G2/2, w których to wzorach (alk) oznacza rodnik alkilowy o 1-4 atomach wegla, G w pierwszym z tych wzorów oznacza atom wodoru, grupe (Ci-Cs)-alkoksylowa, grupe 2-/alkoksy/-etoksylowa o 3-7 atomach wegla, grupe fenoksylowa,145 176 37 tiofenoksylowa, azydowa, N-alkoksyalkanoiloaminowa o 3-10 atomach wegla, grupe 2-/N- alkanoiloaminoAetoksylowa o 4-8 atomach wegla, grupe aminokarbonylowa, aminokarbonylo- ksylowa lub fenylowa, d w drugim z tych wzorów oznacza piecio- albo szescioczlonowy pierscien karbocykliczny lub heterocykliczny, zawierajacy 1 lub 2 atomy tlenu, 1 lub 2 atomy azotu, atom siarki, atom azotu i atom tlenu, albo atom azotu i atom siarki, przy czym ten pierscien piecioczlo- nowy moze byc podstawiony rodnikiem (C1-C4) alkilowym, grupa formylowa, grupa alkanoiloa- minowa o 2-5 atomach wegla, grupa (C1-C4) alkoksylowa, grupa tiazolilotio lub grupa azydowa, a G2 w trzecim z tych wzorów oznacza grupe (Ci-C4)-alkoksylowa, R2 we wzorze 1 oznacza atom wodoru, grupe estrowa, która latwo ulega hydrolizie in vivo, albo grupe zabezpieczajaca grupe karboksylowa, taka jak grupa benzylowa, p-nitrobenzylowa, allilowa lub 2,2,2-trójchloroetoksy- lowa, a X oznacza atom tlenu, znamienny tym, ze w pierwszym etapie procesu odsiarcza sie pierwszy /J-laktam o wzorze 6, w którym R, R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, R4 oznacza rodnik alkilowy o 1-7 atomach wegla lub rodnik alkilowy podstawiony grupa alkoksylowa o 1-4 atomach wegla, grupa fenylowa, grupa pirydylowa lub grupa benzotiazolilowa, zas i oznacza liczbe zero albo 1, po czym otrzymany drugi/Maktam o wzorze 7, w którym R, R1, R2, R4, X oraz i maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie chlorowcowaniu, a nastepnie wytworzony trzeci /J-laktam o wzorze 3, w którym R, R1, R2 i X maja wyzej podane znaczenie, a R5 oznacza atom chloru, bromu lubjodu, cyklizuje sie, ewentualnie usuwa grupy zabezpieczajace i otrzymany zwiazek o wzorze 1 ewentual¬ nie przeprowadza w farmakologicznie dopuszczalna sól. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w otrzymanym zwiazku o wzorze 1 ewentualnie zawierajacym grupe hydroksylowa zabezpieczona grupa trójalkilosililowa, usuwa sie grupe zabez¬ pieczajaca, dzialajac fluorkiem tetraalkiloamoniowym, w którym kazdy z rodnikówalkilowych ma 1-7 atomów wegla. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze usuwa sie grupe zabezpieczajaca grupe hydro¬ ksylowa, grupe karboksylowa lub grupe aminowa, przez uwodornianie cynkiem lub traktowanie tetrakis-/trójfenylofosfino/-palladem. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w pierwszym etapie procesu stosuje sie zasade lub zasade i zwiazek trójwartosciowego fosforu. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze w etapie cyklizacji stosuje sie zasade.145176 R \ s. o R / SVXR' o / Wzór! <** r+sl Wzór 2 ¦N S ^ C-XR, R Sv/XRi O CO,R C02Rz Wzór 3 z^z Wzór / Schemat A Ry/S(0,R4 Wzór 5 I C02R2 R w-S(0).R4 0 \-S-C-XR, C02R2 WzórG I Schemat Bcd145 IW R O" Wtór 7 I Schemat B cd N S(0)|R4 CO^Rg ZMiazek ortzorze 3 Schemat B M+R,-0-(C=S)-S Wasrf C02R2 ÓH-OH CHOH C02R2 Wzór 9 I M*R,-S-(p-S)-5" Wzór8k O O-C-CH, R O XH Wiór n H0X /OC?Hs TpH 2 5 rizórlO R S(OjjR4 cr% Wzór f2 Schemat C cd.145 1K Schemat C cd R f S(0)iR< N\ .OH 0" Iftair 13 C02R2 l Zyytazek o wzorze 5 Schemat C Br rf ,NX HO J—^ U COaCH3 O C02CH3 Wzór 14 Wzór 15 O II Ntir 17 I «fc ^cór 16 OO2CH3 l Schemat Dcd145 176 Schemat D cd. 9 i JOAc fa , OT R9 CT C02CH3 ftcór18 Wzór19 CO£H Zwiazek ontorze 12 R -OAc N Schemat D L R9 Rg-Si-G) R9 Wzór 21 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.
PL1984248115A 1983-06-10 1984-06-08 Process for preparing derivatives of penemo-2-carboxylic-3-acid PL145176B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/502,895 US4619783A (en) 1983-06-10 1983-06-10 Process and intermediates for the preparation of penem derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL248115A1 PL248115A1 (en) 1985-04-09
PL145176B1 true PL145176B1 (en) 1988-08-31

Family

ID=23999848

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1984248115A PL145176B1 (en) 1983-06-10 1984-06-08 Process for preparing derivatives of penemo-2-carboxylic-3-acid

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4619783A (pl)
EP (1) EP0131374B1 (pl)
KR (1) KR870000325B1 (pl)
AT (1) ATE38838T1 (pl)
DE (1) DE3475306D1 (pl)
ES (1) ES8603492A1 (pl)
HU (1) HU194886B (pl)
IE (1) IE58464B1 (pl)
PH (1) PH23000A (pl)
PL (1) PL145176B1 (pl)
PT (1) PT78705A (pl)
YU (1) YU43574B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH075463B2 (ja) * 1985-03-09 1995-01-25 サントリー株式会社 抗菌剤
US5075439A (en) * 1990-08-17 1991-12-24 Pfizer Inc. Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor
US5506225A (en) * 1990-08-20 1996-04-09 Suntory Limited Antibacterial penem compounds
CN1643105A (zh) 2002-03-15 2005-07-20 出光兴产株式会社 有机电致发光装置用材料以及使用这种材料制备的有机电致发光装置
US9287512B2 (en) 2011-03-08 2016-03-15 Rohm And Haas Electronic Materials Korea Ltd. Organic electroluminescent compounds, layers and organic electroluminescent device using the same
CN104892569A (zh) * 2015-06-23 2015-09-09 佛山市赛维斯医药科技有限公司 末端取代的硝苯六甲苯黄原酸酯类的化合物、制备方法及用途
CN108569989B (zh) 2018-05-25 2020-06-02 中南大学 一种制备硫氨酯并联产2-巯基乙醇或o-烷硫基乙基黄原酸盐的方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0003960B1 (de) * 1978-02-02 1983-06-29 Ciba-Geigy Ag 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
IL59081A0 (en) * 1979-01-10 1980-05-30 Schering Corp 2-penem compounds and a method for preparing them
JPS56142282A (en) * 1980-03-10 1981-11-06 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
EP0051813B1 (en) * 1980-11-06 1986-07-30 Hoechst Uk Limited 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)heptane and 7-oxo-4-thia-1-aza(3,2,0)hept-2-ene derivatives
US4347183A (en) * 1981-02-02 1982-08-31 Schering Corporation Process for the synthesis of penems and carbapenems
JPS57176988A (en) * 1981-04-09 1982-10-30 Sankyo Co Ltd Penam-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS57197280A (en) * 1981-05-30 1982-12-03 Sankyo Co Ltd Preparation of 2-thioxopenam derivative
JPS57200392A (en) * 1981-06-03 1982-12-08 Sankyo Co Ltd Penem-3-carboxylic acid derivative and its preparation
JPS57200394A (en) * 1981-06-04 1982-12-08 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel 2-penem compound
ES513672A0 (es) * 1981-07-08 1983-04-01 Hoechst Uk Ltd "procedimiento para la preparacion de derivados de penem".
DE3277696D1 (en) * 1981-07-15 1987-12-23 Sumitomo Pharma Carboxylic beta-lactam compounds and the preparation thereof
ATE28648T1 (de) * 1982-03-26 1987-08-15 Hoechst Uk Ltd 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptan-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
ES533184A0 (es) 1985-12-16
YU43574B (en) 1989-08-31
KR850000449A (ko) 1985-02-27
IE841428L (en) 1984-12-10
PH23000A (en) 1989-02-24
ATE38838T1 (de) 1988-12-15
EP0131374B1 (en) 1988-11-23
EP0131374A1 (en) 1985-01-16
DE3475306D1 (en) 1988-12-29
US4619783A (en) 1986-10-28
HU194886B (en) 1988-03-28
HUT36479A (en) 1985-09-30
PL248115A1 (en) 1985-04-09
IE58464B1 (en) 1993-09-22
KR870000325B1 (ko) 1987-02-27
ES8603492A1 (es) 1985-12-16
PT78705A (en) 1984-07-01
YU100784A (en) 1986-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0635488B1 (en) Novel process for preparing azetidinone compound and novel starting compound therefor
US4631150A (en) Process for the preparation of penems
US4778883A (en) 3-(CHFCH3)-azetidinone intermediates
KR100231223B1 (ko) 아제티디논 화합물 및 이의 제조방법
EP0294934B1 (en) Diastereomeric 5R,6S-6-(1R-hydroxyethyl)-2-(cis-1-oxo-3-thiolanylthio)-2-penem-3-carboxylic acids
PL145176B1 (en) Process for preparing derivatives of penemo-2-carboxylic-3-acid
DE3382761T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Penem-Verbindungen.
CA1322756C (en) Imidazole derivatives and a process for their production
NO890521L (no) Substituerte pyrimidiner.
US6858727B2 (en) Intermediate of carbapenem antibiotics and process for the preparation thereof
HU196809B (en) Process for producing 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo/3.2.0/-hept-2-ene derivatives
CA2294342C (en) Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
US4595539A (en) Preparation of penem derivatives and azetidinone intermediates
US6063931A (en) Process for synthesizing carbapenem side chain intermediates
NO167573B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive (5r, 6s,)-6-((r)-1-hydroksyetyl)-2-azacykloalkyltio-2-penem-3-karboksyl-syrederivater.
JPS6019764A (ja) アゼチジノン誘導体の製造法
US4751297A (en) Method for preparation of azetidinone-1-oxoacetate by oxidation of the corresponding 2-hydroxyacetate
US5576435A (en) Process and intermediates for the preparation of excitatory amino acid receptor antagonists
US6080854A (en) Process for synthesizing carbapenem intermediates
JPH0247996B2 (pl)
JP3118143B2 (ja) アゼチジノン化合物の新規な製法およびその新規原料化合物
FI82470B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 2 -substituerade 2-penem-3-karboxylsyrafoereningar och mellanprodukter.
EP0230248A1 (en) Beta-lactam compound and process for preparing the same
KR100283608B1 (ko) 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법
US4725678A (en) Azetidinone intermediates for the preparation of penem derivatives